ACTUALItés thérapeutiques Leucémie lymphoïde chronique ACTUALItés thérapeutiques Dr Béatrice Mahé SFPO 2017

Leucémie lymphoïde chronique Résulte de la prolifération clonale et accumulation de lymphocytes B matures dans les organes lymphoïdes, la moelle osseuse, le sang. Age médian: 71 ans (H) 74 ans (F) Incidence: H = 8,7/100000/an - F = 5,4/100000/an Circonstances de découverte Le plus souvent (2/3) asymptomatique (découverte fortuite = NFS systématique) Parfois symptomatique (1/3): Organomégalie (ganglions, rate, foie) - Sd anémique ou hémorragique Diagnostic NFS: excès de lymphocytes (> 5000/mm3) d’aspect mature. Immuno-phénotypage des l  score de Matutes > 4 = LLC

Leucémie lymphoïde chronique Bilan d’extension: clinique + hémogramme (classification de Binet) Traitement uniquement si maladie symptomatique ~ stades B ou C A la date du diagnostic (2/3 en stade A) Stades Critères Fréquence au diagnostic A Hyperlymphocytose isolée 70% B > 3 aires ganglionnaires 20% C Hémoglobine < 10 g/dl et/ou Plaquettes < 100 000/mm3 10 %

Facteurs pronostiques Les plus puissants: del 17p et/ou TP53 mutée vs non IGVH non muté vs muté Qualité de la réponse au traitement (quelque soit le traitement) RC - MRD neg (indétectable en CMF) vs RC vs RP Conditionnent la survie sans progression et la survie Pronostic très hétérogène: survie de moins de 5 ans à équivalente à la population générale

I - Traitement standard

GCLLSG - CLL8 - FCR vs FC 1ère ligne 1 - FCR (depuis ~2005: introduction du Rituximab) Fludarabine + Cyclophosphamide + Rituximab GCLLSG - CLL8 - FCR vs FC 1ère ligne 408 pts FCR vs 409 pts FC 63% IGVH non mutés 22% del 11q 10% del 17p ORR: 90% RC: 44% PFS FCR:56,8 mois (~5 ans) FC: 32,9 mois (p<0.001) OS FCR: non atteinte FC: 86 mois (p= 0.001) Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. M Hallek. Lancet 2010

2 - BR (depuis ~2010 pour les + fragiles) Bendamustine + Rituximab GCLLSG - FCR vs BR - 1ère ligne unfit ou insuffisance rénale PFS BR:41.7 mois vs FCR: 55.2 mois (p = 0.0003) OS à 3 ans BR: 91% vs FCR:92% (NS) Tox: BR < FCR First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fl udarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial . Barbara Eichhorst, Lancet Oncol 2016

FCR – long terme Phase 2: 300 FCR 1ère ligne Suivi 12,8 ans (PFS médiane: 6,4 ans) Si IGVH muté: 53,9% sans rechute 0 rechute après 10,4 ans (plateau) Si IGVH muté et MRD neg: 79,8 % sans rechute 0 rechute après 7,2 ans (plateau)  FCR permet la guérison de certains patients Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Philip A. Thompson, Blood. 2016

Les limites du FCR Hauts risques et rechutes précoces 1–2.9 y Median OS = 27 mo MDACC data Time (months) 3–5.9 y Median OS = 54 mo p < 0.001 ≥ 6 y 5 y OS = 71% < 1 y Median OS = 13 mo 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 36 72 108 148 Del 17p PFS à 5 ans: 15,3% Médiane <1 an Rechute < 3 ans Survie après rechute < 2 ans Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Kirsten Fischer Blood. 2016. Et Fornecker LM, et al. Am J Hematol, 2015

II - Nouveaux traitements (enjeux: les hauts risques) Nouveaux anticorps monoclonaux Thérapie ciblée

II – 1 - Anticorps monoclonaux

OFATUMUMAB- Réfractaires 138 pts réfractaires à Campath et Fludara ou Fludara PFS: 6 mois OS: 14 mois AMM: LLC réfractaires au Campath ou à la Fludarabine Ofatumumab As Single-Agent CD20 Immunotherapy in Fludarabine-Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia William G. Wierda, J Clin Oncol 2010

OFATUMUMAB + chimio (FC) - Rechute O-FC vs FC (OMB 110913) 365 patients en rechute (1à 2 lignes) ORR: 84 % vs 68% PFS: 28.9 mois vs 18.8 mois (p= 0,0032) (~FCR en rechute  (PFS: 28 mois)) AMM: LLC en rechute (en association avec FC) (William Wierda.Blood 2005) Ofatumumab plus fludarabine and cyclophosphamide in relapsed chronic lymphocytic leukemia: results from the COMPLEMENT 2 trial. Robak T. Leuk lymph 2017

OBINUTUZUMAB – 1ère ligne CLL 11: Clb vs RClb vs OClb 781 pts. 1ère ligne, unfit, CIRS = 8 PFS: 26,7 vs 15,2 mois (p<0,0001) OS (p = 0,08)  AMM: LLC 1ère ligne en association avec Clb (inéligible à la Fluda) (< BR - 42 mois ) Obinutuzumab plus Chlorambucil in Patients with CLL and Coexisting Conditions .Valentin Goede N Engl J Med 2014

II - 2 - Thérapie « ciblée » Signal de prolifération via BCR BTK Pi3K Inhibition de la mort programmée Via Bcl2 Bcl2

Inhibiteur de BTK – IBRUTINIB phase 3 - R/R Ibrutinib vs Ofatumumab ! (RESONATE = PCYC-1112-CA) 391 patients R/R haut risque (32% del 17p, > 40% TP53 mutés) ORR: 63% vs 4.1% - 0 RC PFS: non atteinte vs 8.1 mois (p < 0.001) OS à 12 mois: 90% vs 81% Suivi median 9 mois  AMM: LLC en rechute ou réfractaire Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia J.C. Byrd, NEJM 2014

Inhibiteur de BTK – IBRUTINIB phase 3 - R/R - actualisation Ibrutinib vs Ofatumumab (RESONATE = PCYC-1112-CA ) - actualisation Ibrutinib Ibrutinib Réponses augmentent et s’améliorent  à 42 mois ORR: 91% - RC:9% PFS à 24 mois: 74% (Suivi médian: 19 mois) réactualisation – EHA 2017 – suivi: 44 mois PFS à 36 mois: 59% (> CIT) Absence de différence de PFS del 17p vs non del 17p Extended follow-up and impact of high-risk prognostic factors from the phase 3 RESONATE study in patients with previously treated CLL/SLL. JR Brown, Leukemia 2017

Inhibiteur de BTK – IBRUTINIB phase 3 - 1ère ligne Ibrutinib vs Chloraminophène (RESONATE-2 = PCYC-1115 - CA) 269 pts > 65 ans 1ère ligne (non del 17p) ORR: 86% (4% RC) vs 35% (2% RC) (p< 0,001) actualisation suivi 28.6 mois – ASH 2016 RC: 18% à 28.6 mois PFS (Suivi médian 18.4 mois) non atteinte vs 18,9 mois (p< 0,001) actualisation suivi 28.6 mois – ASH 2016 PFS à 24 mois: 89% (> BR: 42 mois – O Clb: 28 mois) Survie à 24 mois 98% vs 85% (p = 0,001)  AMM: 1ère ligne Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia J.A. Burger. NEJM 2015

Inhibiteur de BTK – IBRUTINIB long terme 5 ans 132 pts (31 N, 101 R/R) – Suivi médian 46 mois (60 mois N, 39 mois R/R) ORR: 86%, CR: 14% PFS: N:non atteinte 92% à 5 ans R/R: 52 mois (4 ans) (>> CIT) Del 11q: 55 mois Del 17p: 26 mois Non muté: 43 mois Muté: 63 mois 38% sous traitement Five-Year Experience with Single-Agent Ibrutinib in Patients with Previously Untreated and Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic S.O'Brien ASH 2016

Inhibiteur de BTK + chimio BR + Ibrutinib vs BR – phase 3 R/R BR-I vs BR (HELIOS = CLL3001) 578 patients R/R OR: 82.7% (10% RC) vs 67.8% (3% RC) PFS à 18 mois: 79% vs 28% (Suivi 17 mois) ~ RESONATE – Ibru seul (74% à 24 mois) Bénéfice > si rechute précoce: (PFS:25 mois vs 12 mois)  AMM R/R en association avec BR 5 10 15 20 25 Months 40 60 80 100 PFS (%) < 36 months, ibrutinib + BR < 36 months, placebo + BR Ibrutinib vs placebo: ≥ 36 mo: HR, 0.19 (95% CI, 0.09-0.38) < 36 mo: HR, 0.21 (95% CI, 0.15-0.30) ≥ 36 months, ibrutinib + BR ≥ 36 months, placebo + BR Ibrutinib combined with bendamustine and rituximabcompared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised,double-blind, phase 3 study Asher Chanan-Khan Lancet Oncol 2016

Limites de l’Ibrutinib La toxicité et les interactions médicamenteuses 621 Real World Patients suivis 14,5 mois – 42% arrêts à 7 mois 50% pour EI: arthralgies, AC/FA, rash, infection, diarrhée, saignement L’apparition de mutations recherche mutation BTK et PLCg2 chez 46 progressifs sous Ibrutinib  39/46 (85%) mutations BTK et/ou PLCg2 15 analysés avant rechute  clone résistant détecté 9 mois avant la rechute (à monitorer?) 112 patients recherche mutation en prospectif: 16 mutations  16 progressions L’évolution grave après l’arrêt 90 patients interruption Ibrutinib - médiane avant l’arrêt: 15 mois (1.2-54) Tox: 33 mois Divers: 11 mois Progression: 16 mois Richter: 2 mois Survie médiane après l’arrêt: 20.6 mois Survie selon la cause de l’arrêt Toxicities and Outcomes of Ibrutinib-Treated Patients in the United States: Large Retrospective Analysis of 621 Real World Patients Anthony R. Mato.  Blood 2016  The Development and Expansion of Resistant Subclones Precedes Relapse during Ibrutinib Therapy in Patients with CLL Jennifer A. Woyach. ASH 2016  Long-term outcomes for patients with chronic lymphocytic leukemia who discontinue ibrutinib. Jain P. Cancer 2017

Inhibiteur de Pi3K – R-IDELALISIB phase 2 - 1ère ligne 64 patients 1ère ligne ORR: 97% (RC: 19%) Suivi médian 22 mois PFS à 36 mois: 83% 60 % si del 17p/TP53 mut  AMM R - Ide en 1ére ligne si del 17p ou TP 53 mut et inéligible à un autre traitement A phase 2 study of idelalisib plus rituximab in treatment-naÏıve older patients with chronic lymphocytic leukemia Susan M. O’Brien, Blood. 2015.

Inhibiteur de Pi3K -IDELALISIB phase 3 - R/R R-Idélalisib vs R (312-0116) 220 patients R/R (CI à la chimio) Haut risque (> 40% del 17p/TP53 mut, 83 % IGHV non mut) OR: 81% vs 13% PFS: non atteinte vs 5,5 mois (p < 0,001) OS à 12 mois: 92% vs 80 % (p = 0,02) Actualisation- suivi 21.4 mois –ASH 2016 PFS: 19.4 mois (< Ibru, ~ CIT) Absence de différence d’OR et de PFS en fonction du risque pronostique  AMM R-Ide en rechute ou réfractaire Ofa-Ide vs Ofa (312-0119) 261 patients R/R Haut risque OR:75.3% vs 18.4% PFS: 16.3 mois vs 8 mois (p<0,0001) (< Ibru) Infections sévères 23(13%) pneumonies 11 (6%) sepsis 8 (5%) pneumocystoses  AMM O-Ide en rechute ou réfractaire Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia Richard R. Furman, NEJM 2014 Efficacy and safety of idelalisib in combination with ofatumumab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia: an open-label, randomised phase 3 trial. JA Jones Lancet Haematol 2017 Puis 3 essais interrompus pour excès de mortalité (infection) et modification du RCP

Inhibiteur de BCR – Etude rétrospective « Ibr vs Ide » 683 patients traités par Ibrutinib (Ibr) ou Idélalisib (Ide) Ibr > Ide en terme de PFS 1ère ligne: Non atteinte vs 16 mois (p=.01) R/R: 36 vs 11 mois (p<.001) del17p (p=.008); caryo complexe (p=.02) 316 arrêts BCR-inh - 167 reçoivent un nouveau traitement Réponse au traitement suivant CIT: 49,9% BCR- inh alternatif: 58,5% ABT: 73,6% Optimal Sequencing of Ibrutinib, Idelalisib, and Venetoclax in Chronic Lymphocytic Leukemia: Results from a Multi-Center Study of 683 Patients. Mato AR. Ann Oncol 2017

Inhibiteur de BCL2 - Vénétoclax del 17p Del 17p (M13-982) actualisation 158 pts (extension de cohorte 51) Tous del 17p (78% IGVH non mutés) ORR: 77% RC: 20% (30% MRD neg) PFS: 27.2 mois (> CIT, ~ Ibru) OS à 24 mois:73% AMM LLC del 17p/Tp53 mut et en échec ou inéligibles à un traitement par inhibiteur de BCR Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study Stephan Stilgenbauer, Lancet Oncol 2016 Actualisation .Stilgenbauer S et al., abstr. S771 EHA 2017

Inhibiteur de BCL2 - Vénétoclax après échec BCR-inh Après BCR-inh (M14-032) 64 patients haut risque R/R après Ibr (n= 43) ou Ide (n= 21) ORR: 70 et 62% (45% MRD –) PFS à 12 mois: 80%  AMM sans del 17p /TP53 mut après un traitement de référence et en échec ou inéligibles à BCR inh Prior Ibrutinib Arm* (n=43) Prior Idelalisib Arm* (n=21) Venetoclax (VEN) Monotherapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Who Relapsed after or Were Refractory to Ibrutinib or Idelalisib. Jeffrey Jones. ASH 2016

Inhibiteur de BCL2 - Vénétoclax + moAb phase 1b - R/R Rituximab + Vénétoclax (M13-365) 49 pts R/R ORR: 86% RC: 51% (dont 80% MRD-) PFS à 2 ans: 82% 16 MRD neg ont interrompu le traitement 12 évaluables 10/12 sans progression 20 mois (6- 40) après l’arrêt Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study. John F Seymour, Lancet Oncol 2017

Précoce ou réfractaire Conclusion - 1- Nouveaux médicaments modifient le standard et améliorent le pronostic des hauts risques LLC active 1ère ligne Fit Del 17p/ Tp53 mutée Ibrutinib R-idélalisib Vénétoclax Allogreffe Non del 17p TP 53 mutée FCR Unfit Del 17p / TP 53 mutée R-Idélalisib Non del17p TP53 mutée BR O-Clb LLC rechute Précoce ou réfractaire et/ou del 17p/TP53 mut Ibrutinib BR-Ibrutinib R- ou O-idélalisib Vénétoclax Allogreffe Tardive Reprise CIT Ou CIT alternative eUpdate – Chronic Lymphocytic Leukaemia Treatment Recommendations  - 2017 - ESMO Guidelines Committee

Conclusion - 2 - Nouveaux médicaments: à optimiser Optimalisation de l’utilisation des nouveaux agents Prévention et gestions des EI (éviter les arrêts de traitement) Association (obtenir plus de RC et éviter la survenue de mutations) Durée optimale du traitement (jusqu’ à MRD -? réduction des EI et du coût) Nouveaux inhibiteurs de BCR (Acalubrutinib …) Nouvelles cibles (SYK…) Inhibiteur BCL2 en 1ère ligne (CLL14: O-CLB vs O- vénétoclax 92% MRD – dans la run in phase ) A suivre Traitement d’entretien Inhibiteurs de PD1 CAR T cells