CAT devant une découverte fortuite Ag HBs La découverte d’une sérologie virale B positive est une situation fréquente pour le praticiens généralistes et spécialistes , sa prise en charge repose sur une démarche hiérarchisé qu’on peut résumer en cinq questions Dr A.NANI

CAT se résume en cinq questions 1- Distinguer : Aigue / Chronique / Hépatopathie? 2- Quel est le profil du portage chronique ? 3- savoir reconnaître virus : sauvage / mutant ? 4- Quand faut il faire une PBF ? 5- QuI et comment traiter ? la première s’agit il d’une infection aigue, en cas de portage chronique quel est son profil, il faut typer le virus en effet le virus B existe sous deux formes sauvage et une mutante de diagnostic et pronostic différent. L’avant dernière question à quelle moment indiquer un ponction biopsie du foie et en fin quand et comment traitement . Le généraliste et le spécialiste de ville peuvent intervenir dans les quatre premières étapes

Marqueurs sérologiques et virologiques du VHB Marqueur Signification 1 1- Ag HBs Infection 1’-AC anti-HBs Guérison (immunité définitive) 2- Ag HBc Hépatocyte 2’-AC HBc Stigmate d’infection (ancienne / récente) 3-AgHBe Réplication 3’-AC anti-HBe Non réplication 4- DNA viral Réplication > 100000 copie/ml 4 2 3 Il faut connaître la structure du VHB les différents marqueurs qu’on peut mettre en évidence et leur signification : L’Antigène HBs est l’antigène de surface de la capsule signifie l’infection son anticorps anti-HBs lorsqu’il est présent témoigne d’une guérison définitive L’antigène HBc de la capside n’est jamais retrouvé dans le sang L’antigène HBe est un marqueur de réplication viral, L’ADN du virus peut être détecter dans le sang le seuil de 105 copie/ml à été retenu comme seuil de réplication virale 1- Capsule 2- Capside 3- DNA viral 4- DNA polymérase

Interprétation d’un profil sérologique HVB ? exercice1: Hépatite virale B aigue (< 6mois) Sujet sain HVB aigue début HVB aigue Récente guérie Fenêtre sérologique HVB ancienne guérie + - AgHBs - - - Anti-HBs - - - + + Anti-HBc IgM - + + - + Anti-HBc IgG + - + + + Ag HBe + - - - - Anti-HBe - - + - - DNA VHB - ++ - - -

Evolution des marqueurs HVB aigue Fenêtre sérologique Semaines après exposition Symptômes Ag HBe anti-HBe anti-HBc totaux anti-HBc IgM anti-HBs AgHBs 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Titre [SLIDE 34] Acute Hepatitis B Virus Infection with Recovery: Typical Serologic Course Serologic markers of HBV infection vary depending on whether the infection is acute or chronic. The first serologic marker to appear following acute infection is HBsAg, which can be detected as early as 1 or 2 weeks and as late as 11 or 12 weeks (mode, 30‑60 days) after exposure to HBV. In persons who recover, HBsAg is no longer detectable in serum after an average period of about 3 months. HBeAg is generally detectable in patients with acute infection; the presence of HBeAg in serum correlates with higher titers of HBV and greater infectivity. A diagnosis of acute HBV infection can be made on the basis of the detection of IgM class antibody to hepatitis B core antigen (IgM anti‑HBc) in serum; IgM anti‑HBc is generally detectable at the time of clinical onset and declines to subdetectable levels within 6 months. IgG anti‑HBc persists indefinitely as a marker of past infection. Anti‑HBs becomes detectable during convalescence after the disappearance of HBsAg in patients who do not progress to chronic infection. The presence of anti‑HBs following acute infection generally indicates recovery and immunity from reinfection.

Interprétation d’un profil sérologique HVB ? exercice1: Hépatite virale B aigue (< 6mois) Sujet sain HVB aigue début HVB aigue Récente guérie Fenêtre sérologique HVB ancienne guérie + - AgHBs - - - Anti-HBs - - - + + Anti-HBc IgM - + + - + Anti-HBc IgG + - + + + Ag HBe + - - - - Anti-HBe - - + - - DNA VHB - ++ - - -

Histoire naturelle du VHB Hépatite aigue 90% 10% Asymptomatique F. fulminante Symptomatique <1% >90% ≈5% Guérison Persistance Ag HBs Ce schéma que vous connaissez bien illustre l’histoire naturelle de l’infection par le VHB chez l’adulte,trois points importants méritent d’être signalé: 1-L’infection aigue est le plus souvent asymptomatique et il est donc difficile voir impossible sur une seule sérologie de faire la distinction entre une infection aigue et chronique. 2- l’infection aigue évoluent souvent favorablement sans traitement dans 90%, et donc elle ne nécessite aucun traitement antiviral . 3- une forme chronique peut revêtir plusieurs tableaux:allant du portage sain sans lésion hépatique jusqu’à la maladie hépatique avancée (représentée par la cirrhose) et passant par le différents degrés de l’ atteinte inflammatoire. Sans lésion hépatique Lésions sévères Lésions nécrotico- inflammatoires Porteur sain Hépatite chronique Cirrhose

1ére Question S’agit-il : 1- Infection aigue ? 2- Hépatopathie = tableau cirrhose ? 3- portage Chronique ?

Evaluation initiale Clinique: Anamnèse et examen clinique Bilan hépatique complet:  ALAT/ASAT, TP, BT/C, PA Sérologie virale B complète: AgHBe, ACHBe, AC HBc, AC HBs Echographie abdominale  Pas d’échodoppler Le bilan initial fait systématiquement devant un portage chronique de l’antigène HBs, il comprendra des examens non invasifs, dont certains on été déjà effectués lors de la première consultation tel que l’examen clinique, le bilan hépatique complet, une sérologie virale B complète et une bonne échographie suffisante à ce stade, l’échodoppler hépatique sera réservé pour certaines situations. cette exploration sera complétée par un monitoring régulier les transaminases au moins 4 sur 6mois à fin de ne pas méconnaître une cytolyse fluctuante . On demandera une charge virale pour qui quantifier l’ADN du VHB et donc le seuil de réplication virale, il s’agit d’ examen très onéreux et spécialisé limitée à certains centres elle, il n’est pas nécéssaire de le répéter un seul examen est suffisant au début. La FOGD n’a pas de place dans ce bilan initial

S’agit-il d’une infection aigue? Une hépatite virale B aigue sera reconnue par Signes cliniques et/ou biochimiques Notion de contage Evolution < 6mois + + Une hépatite virale B aigue ne nécessite pas Donc avant de retenir le poser le diagnostic d’une forme chronique il faudra d’abords éliminer une forme aigue sur les éléments suivants: la notion de contage (exp……….), l’existence de signes cliniques(tq ictère, asthénie) des perturbations biochimiques à savoir une cytolyse importante et sérologique( ac anti-HBc) et surtout sont évolution de moins de 6mois . Une persistance de l’antigène HBs au delà de 6 mois défini le portage chronique qui représente le sujet de notre présentation. Je tiens à vous rappeler qu’une hépatite virale B aigue ne nécessite ni la réalisation d’examen invasif tel que la ponction biopsie de foie ou d’examen spécialisé tel que la quantification de l’ADN du VHB (charge virale) et surtout elle ne constitue en aucun cas une indication à un traitement antiviral étant donné l’évolution spontanément favorable Ponction Biopsie hépatique Quantification ADN viral Traitement antiviral ni ni Surveillance clinique et biologique (F fulminante, chronicité)

S’agit-il d’une hépatpathie chronique ? Résultat du bilan initial Signes d’une maladie hépatique avancée IHCaire(+) HTP (+) Parfois le bilan initial révélera l’existence d’une maladie hépatique avancée par la mise en évidence de signes insuffisance hépatocellulaire et d’hypertension portale à la fois clinique , biologique et morphologique , ce tableau correspond à celui d’une cirrhose la biopsie hépatique n’est pas obligatoire pour la confirmer, sa prise en charge est particulière débordant le sujet de notre présentation , elle sera traitée dans d’autres journées Cirrhose probable PBH n’est pas nécessaire Prise en charge particulière

Quels conseils donner au malade ? 1 Informer le malade sur le mode de Transmission Parentérale Sexuelle Intra-familiale 2 Mesures à prendre Objets: brosse à dents, rasoir, coupe-ongles. Sérologie virale pour toute la famille. Vaccination des sujets séronégatifs. Prendre en charge les séropositifs. Préservatifs pour le conjoint. Le malade devra être informer du risque et du mode de transmission du virus qui est surtout parentérale et sexuelle, un dépistage pour tous les membres de la famille les sujets séronégatifs seront systématiquement vacciner.

2éme et 3éme Questions il s’agit d‘un portage chronique VBH : - Quel est son profil ? - s’agit il d’un virus sauvage ou mutant ?

Quel est le profil du portage ? Il s’agit d’un portage chronique > 6 mois ? Quel est le profil de ce portage? ? PBH Foie normal il s’agit donc d’un portage chronique défini par la persistance de l’antigène HBs au-delà de 6mois ,la question qui se pose à ce stade quel est le profil de ce portage , le foie est il malade ? Oui ou non s’il est atteint quel est le degré des lésions? minime, modéré ou sévère. Pour répondre à cette question il est simple de réaliser une ponction biopsie hépatique cependant ce geste est trop invasif pour être effectué en première intension il cédera la place en premier lieu à un bilan initial non invasif Foie malade Minime Modérée Sévère

Évolution naturelle du portage chronique Évolution cyclique en 3 phases successives Immunotolérance Immunoélimination Porteur inactif AgHBe AC anti-HBe AgHBe(+) AC anti-HBe(-) AgHBe(+) AC anti-HBe(+) AgHBe(-) AC anti-HBe(+) ADN VHB Dans ce groupe de malade en phase d’immunoélimination c’est l’indication de la PBH ou on a plus de chance de tomber sur des lésions hépatiques susceptible d’influencer sur la décision thérapeutique contrairement au deux autres groupes ou les lésions hépatiques son minimes .ce groupe de malade immunocompétant constitue la phase idéale pour initier un traitement antiviral avec de meilleur chance de réponse au traitement ALAT ASAT

Quel est le profil du portage ? Bilan initial  Systématique Clinique: Anamnèse et examen clinique Bilan hépatique complet: - 1ére consultation  ALAT/ASAT, TP, BT/C, PA (M1) - Ensuite  ALAT/ASAT 5 x ( M2 M3 M6 M9 M12 ) Sérologie virale B complète: AgHBe, ACHBe, AC HBc, AC HBs (M1, M6) Charge virale  Quantification ADN viral Le bilan initial fait systématiquement devant un portage chronique de l’antigène HBs, il comprendra des examens non invasifs, dont certains on été déjà effectués lors de la première consultation tel que l’examen clinique, le bilan hépatique complet, une sérologie virale B complète et une bonne échographie suffisante à ce stade, l’échodoppler hépatique sera réservé pour certaines situations. cette exploration sera complétée par un monitoring régulier les transaminases au moins 4 sur 6mois à fin de ne pas méconnaître une cytolyse fluctuante . On demandera une charge virale pour qui quantifier l’ADN du VHB et donc le seuil de réplication virale, il s’agit d’ examen très onéreux et spécialisé limitée à certains centres elle, il n’est pas nécéssaire de le répéter un seul examen est suffisant au début. La FOGD n’a pas de place dans ce bilan initial

Interprétation d’un profil chronique HVB ? exercice 2 : Hépatite virale B chronique (>6mois) Mutant actif Immuno- Tolérance Portage actif Portage Inactif + + AgHBs + + - - - - Anti-HBs - + Ag HBe + - Anti-HBe - - - + ↑ ALAT/ASAT ↑ N N DNA VHB >105 cp/ml >105 cp/ml >105 cp/ml <105 cp/ml

S’agit il d’un virus sauvage ou mutant ? VHB mutant 1- N’exprime pas l’antigène HBe (mutation précore) [ Diagnostic différentiel avec virus sauvage inactif ] 2- Activité à bas bruit: - Cytolyse modérée et fluctuante - Virémie faible (104-106 copie/ml) 3- Très agressif : Fibrose progressive et insidieuse 4- Résistant aux antiviraux Le virus B mutant est un virus incapable de synthétisé l’antigène HBe en raison d’une mutation en raison d’une mutation au niveau de la région préC du génome. Il se réplique donc sans exprimé l’antigène HBe qui ne doit pas être utilisé comme seul marquer de réplication , la quantification de l’ADN viral devra systématiquement demandé lors d’un premier bilan. Il est souvent actif à bas bruit avec une cytolyse très fluctuante et modérée atteignant à peine deux fois la normale la virémie est faible autour du seuil de réplication entre 104 et 106 copie/ml. C’est un virus particulièrement agressif avec une progression insidieuse vers la cirrhose Le virus mutant est connue pour sa résistance aux traitements antiviraux

Profil du portage chronique ? Bilan biologique sue 6 mois au moins ALAT + sérologie + type du virus + virémie PORTAGE INACTIF PORTAGE ACTIF 1-ALAT normale 2-Ag HBe(-) AC HBe(+) 3- ADN <105 copie/ml Virus mutant Virus sauvage 1- ALAT peu élevée 2- Ag HBe(-) AC HBe(±) 3- ADN = 104-106 copie/ml 1-ALAT très élevée 2-Ag HBe(+) AC HBe(-) 3- ADN >106 copie/ml

4éme Question Quand faut-il faire une PBH ?

Lésions histologiques au cours de l’évolution VHB chronique Immunotolérance Immunoélimination Porteur inactif AgHBe AC anti-HBe AgHBe(+) AC anti-HBe(-) AgHBe(+) AC anti-HBe(+) AgHBe(-) AC anti-HBe(+) ADN VHB Dans ce groupe de malade en phase d’immunoélimination c’est l’indication de la PBH ou on a plus de chance de tomber sur des lésions hépatiques susceptible d’influencer sur la décision thérapeutique contrairement au deux autres groupes ou les lésions hépatiques son minimes .ce groupe de malade immunocompétant constitue la phase idéale pour initier un traitement antiviral avec de meilleur chance de réponse au traitement ALAT ASAT Lésions histologiques (-) (+) (-) PBH portage actif

Quand faut il faire une PBF ? Profil du portage chronique ALAT + sérologie + type du virus + virémie PORTAGE INACTIF PORTAGE ACTIF 1-ALAT normale 2-Ag HBe(-) AC HBe(+) 3- ADN <105 copie/ml Virus mutant Virus sauvage 1- ALAT peu élevée 2- Ag HBe(-) AC HBe(±) 3- ADN =104-106 copie/ml 1-ALAT très élevée 2-Ag HBe(+) AC HBe(-) 3- ADN >106 copie/ml PBH indiquée Pas de PBH Il y a toujours des lésions Lésions absentes ou minimes

Résultat de la PBH Score de METAVIR Fibrose : Modérée Minimes Sévères

5éme Question Qui doit-on traiter et comment ?

Qui doit-on traiter ? Qui dois-je traiter il faut me traiter ? En pratique il est difficile de résister aux pressions qu’exercent les malades en but d’être traiter pour le malade il est infecté donc il doit être traiter mais pour le médecin traitement n’est pas nécessaire pour tous les malades

Quelle est la bonne indication du traitement Décision thérapeutique antiviral ? Bénéfice Risque Réplication Fibrose Guérison? Effets IIaires Échec Résistance Décision thérapeutique La décision de traiter ou de ne pas traiter repose sur une base logique celle de l’évaluation du bénéfice–risque du choix à prendre. Le bénéfice qu’on peut en tirer est de d’arréter la réplication virale, de freiner la progression de la fibrose et pourquoi pas guérir le malade . Ce pendant avec un tel choix on cour beaucoup de risque : D’abords celui de la tolérance du traitement en effet certain antiviraux on beaucoup d’effets secondaires invalidants et graves, le traitement est décevant avec une réponse malheureusement très faible avec émergence de résistances secondaires. Il parait donc claire que la décision thérapeutique doit prendre en compte toutes ces considérations Facteurs prédictifs d’une bonne réponse Charge virale faible 105-107 copies/ml ALAT élevées > 2N Lésions nécroticoinflammatoires modérées à sévères

Qui doit-on traiter ? Le traitement indiqué chez les malades ayant 1 - lésions histologiques modérées à sévères. 2- ALAT élevées 3- charge virale modérément élevée 105-107 copies / ml

Quels sont les antiviraux utilisés ? Deux antiviraux Interféron Court = 6-12 mois Injections s/c Action double: 1-Antiviral 2-Immunomodulateur Effets IIaire. + + + ± pégylé Réplication (ADN) Activité ( ALAT) Analogues nucléos(t)ides Long = années per os Actions : Antiviral Bien toléré Risque résistance lamivudine, adefovir Réplication (ADN) Activité ( ALAT)

Choix du traitement antiviral ? PBH Minime: F0-F1 Modérée: F2- F3 Sévère: F4 Pas de trt Surveillance Interféron pégylé lamivudine ou défovir Si échec lamivudine ou défovir PBH à 5 ans (L’interféron est CI)

Démarche générale PBH Inactif Actif Portage chronique AgHBs(+) 1ére E T A P Infection aigue Portage chronique Clinique / Paraclinique AgHBs(+) Bilan initial cirrhose 22ME E T A P Profil de l’infection Inactif Actif Au total on procédera en trois étape: Dans la première on éliminera une infection aigue par une surveillance jusqu’à 6mois ou tableau de cirrhose grâce à un bilan initial clinique et paraclinique non invasif. une fois le portage chronique est confirmé la deuxième étape consiste à préciser le profil de ce portage et de sélectionner les malades candidates à une PBF , en effet lorsque le portage est inactif pas de pBH , la PBF sera réservée au portage actif, Ces la troisième étape du geste invasif et des décisions thérapeutiques, le traitement antiviral n’est indiqué d’atteinte hépatique modérée à sévère. Sérologie/ ALAT/ virémie 32ME E T A P Fibrose modérée sévère PBH Traitement Pas de traitement surveillance Fibrose minime