Dépendance à l’alcool : prescrire du baclofène, à qui?, comment? Lien d’intérêt : Ethypharm/Polpharma/Novartis/Sanofi Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Pourquoi et comment est consommé le φαρμακον ? = Évaluer les fonctions d’usage du φαρμακον : Fonction relationnelle d’appartenance (à un groupe) ou au contraire d’opposition et de transgression (à un groupe, à la famille) . Fonction de plaisir (détente, convivialité). (ces 2 premières fonctions déterminent l’usage festif ou récréatif). Fonction d’adaptation : régulation d’un état perturbé (insomnie, anxiété, agressivité) ou déficitaire (timidité). Fonction de « défonce » : fuir le réel et la conscience. (ces 2 dernières fonctions suggèrent un usage thérapeutique). Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

3 nouveaux paradigmes sont proposés avec le baclofène: 1) l’abstinence n’est plus nécessaire pour traiter les problèmes d’alcoolisme. « L’abstinence, n’est plus un objectif mais peut être une conséquence du traitement ». 2) On peut soigner efficacement les patients non dépendants ayant un problème d’alcool. 3) On cherche à obtenir « l’indifférence à l’alcool ». Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Le baclofène : pharmacocinétique Des variations interindividuelles importantes. Concentration plasmatique maximale entre 30 minutes et 1 h 30. Demi vie d’élimination plasmatique entre 3 et 4 h. 80% d’élimination rénale sans métabolite actif: Doser la créatinine. Utile dans les insuffisances hépatiques. Dans le liquide céphalorachidien, les concentrations sont environ 8,5 fois plus faibles que dans le plasma. Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Le baclofène est un agoniste des récepteurs GABA-b Les agonistes des récepteurs GABA–B diminue la libération de dopamine dans le noyau accumbens et l’aire tegmentale ventrale (circuit de la récompense). Bechtholt AJ, Cunningham CL.Ethanol-induced conditioned place preference is expressed through a ventral tegmental area dependent mechanism. Behav Neurosci. 2005 Feb;119(1):213-23. Koob GF1, Volkow ND. Neurocircuitry of addiction Neuropsychopharmacology. 2010 Jan;35(1):217-38. Les agonistes diminuent voire suppriment les réponses conditionnées aux substances ( (alcool, cocaïne, met amphétamine, morphine, héroïne, nicotine and « binge eating »…). l’action du baclofène repose probablement sur: action anticraving, suppression des effets de l’alcool et des « cues », effet anxiolytique. Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017 Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes

LE BACLOFENE (4) À la dose de 5mg/kg, le baclofène supprime l’auto-administration de cocaïne chez le rat. Roberts et al. Psych Pharm, 1997 25/02/2017 Childress, A.R., Franklin, T., Listerud, J., Acton, P., and O’Brien, C.P. : Neuroimaging of cocaine craving states: Cessation, stimulant administration, and drug cue paradigms. 2002. Neuropsychopharmacology: Fifth Generation of Progress 1575-1590.

BACLOFENE et alcool • Baclofen1mg/kg ○ Placebo ▲ Baclofen 3 mg/kg Colombo G et al. Role of GABA b Receptor in Alcohol dependance: Reducing Effect of Baclofen on Alcohol Motivational Properties in Rats… Neurotoxicity Research, 2004, 6(5).403-14.

Les études (1): jusqu’à 60mg/j Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Les études (2): suivi de cohortes jusqu’à 630mg/j Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Les études (3) randomisées versus placebo à haut dosage de baclofène Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Le baclofène en pratique Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

À qui (1) Selon la RTU (https://www.rtubaclofene.org) Chez les patients alcoolo-dépendants après échec des autres thérapeutiques disponibles : 2 indications: Aide au maintien de l’abstinence après sevrage chez des patients dépendants à l’alcool. Réduction majeure de la consommation d’alcool jusqu’au niveau faible de consommation tel que définie par l’OMS chez des patients alcoolodépendants à haut risque. Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

À qui? (2) Gache P, de Beaurepaire R, Jaury P, Jousseaume B, Rapp A, de la selle P. Prescribing Guide for Baclofen in the Treatment of Alcoholism for use by Physicians. British Journal of Medicine & Medical Research. 2013 4(5): 1164-74. Aux patients alcoolodépendants qui boivent dès le matin. Aux patients qui ne boivent qu’à partir de 18h et ont une consommation dite nocive: supérieure aux recommandations de l’OMS, entrainant des dommages physiques/et ou psychiques/et ou sociaux. Et aux patients qui ne boivent pas tous les jours mais lorsqu’ils boivent , ne peuvent pas gérer. Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

La RTU: Contre Indications (1) Aucun autre médicament d’aide au maintien de l’abstinence ou à la réduction de la consommation d’alcool ne devra être consommé simultanément à la prise de baclofène. comorbidités psychiatriques.. Insuffisance cardiaque sévère = stade IV NYHA ou classe III ISACHC . Insuffisance respiratoire sévère = dyspnée grade 5. Insuffisance rénale sévère = clairance ≤ 30ml/mn. Insuffisance hépatique sévère… Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Baclofène et cirrhose (Dr Camille BARRAULT Equipe de Liaison et de Soins en Addictologie Service d’Hépato-gastroentérologie au Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil , aux Journées Francophones d’Hépato-gastroentérologie 2015) Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

La RTU: Contre Indications (2) Épilepsie. Parkinson. Intolérance au lactose . Femmes enceintes. (contraception « obligatoire » le cas échéant). Addiction à d’autres substances (sauf tabac). En phase de titration, conducteur de véhicules ou utilisateurs de machines. Situation sociale rendant le suivi aléatoire. Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

La RTU en pratique (jusqu’à 120mg/j) Demander au patient ses objectifs (indifférence? boire comme tout le monde? abstinence?). Prescription à la carte. Augmentation très progressive (cf diapo suivante). Prise en charge bio-médico-psycho-sociale-culturelle-juridique-éthique voire spirituelle comme pour tout patient en médecine générale!. mais un certain nombre de patient n’ont pas besoin de cette prise en charge… Prévenir le patient que parfois il faut 3-4 mois pour trouver la bonne dose de baclofène… Dire au patient que souvent les premiers signes « que ça va marcher » sont = boire la même quantité mais plus lentement… se surprendre (ou être surpris par l’entourage) de ne pas finir un verre… Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Titration pour les patients buvant la journée Les comprimés sont à prendre le matin au réveil, le midi si possible ½ h voire 1 h avant le déjeuner et le soir vers 18-19h. ½ cp de baclofène 10mg 3 fois par jour pendant 2-3 jours. Puis ½ cp //½ cp//1 cp pendant 2-3 jours. Puis ½ cp//1 cp//1 cp pendant 2-3 jours. Puis 1 cp 3 fois par jour pendant 2-3 jours. Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Titration pour les patients ne buvant que le soir à partir de 18h Demander à partir de quand l’alcool est « dans la tête ». Si c’est 18 h prévoir en moyenne 3 prises -13h / 15h/17h Avec au début ½ cp à chaque prise et augmentation progressive tous les 3j de ½ cp. Si c’est à une autre heure même schéma mais décalé. Possibilité de différence le week-end. Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Exemple ciblage craving à 18h 3 prises : 30mg-13h / 40mg-15h / 50mg-17h Dernière prise 1h (moyenne pic sérique) avant le craving. Prises précédentes espacées de 2h environ (1h30 à 3h / fonction des EI). De préférence prendre le baclofène avant le début du craving sinon moins d'efficacité. Efficacité et Effets Indésirables

La RTU au-dessus de 120mg/j? ≥ 120 mg/jour : deuxième avis (d’un médecin expérimenté) . ≥ 180 mg/jour : avis d’un CSAPA ou service hospitalier spécialisé en addictologie . Posologie maximale de 300 mg/jour . Ordonnance d’ un mois maximum. Inefficacité : arrêt de manière progressive afin d’éviter des effets indésirables. Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

LE BACLOFENE et les effets indésirables (1) Smith C.R.et al.,«High-dose oral baclofen: experience in patients with multiple sclerosis ».Neurology, 1991 Nov;41(11):1829-31. 270 mg/jour pendant 3 ans sans effet secondaire majeur. Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

LE BACLOFENE et les effets indésirables (2) Rigal L, Legay Huang L, Alexandre-Dubroeucq C, Pinot J, Le Jeunne C, Jaury P “Tolerability of high-dose baclofen in the treatment of patients with alcohol disorders : a retrospective study. Alcohol and Alcoholism, 2015, Jul-Aug ; 50(5) :551-57. La somnolence+++ et endormissements brutaux. Fatigue, insomnies, vertiges. Céphalées en casque. Troubles de la mémoire et de la concentration. Acouphènes. Troubles de l’humeur. Douleurs et perturbations sensorielles. Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Rapport du comité technique de pharmacovigilance (1) Les nouveaux signaux : -troubles sensitifs et sensoriels. -rétrécissement du champ visuel. -décompensation maniaque. -abus-dépendance. Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Rapport du comité technique de pharmacovigilance (2) - Syndrome de sevrage sur le mode confusionnel et hallucinatoire (= DT alcoolique). - Troubles anxieux paradoxaux. - Xérostomie. - Sudation excessive. - Allongement du QT ???. Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Rapport du comité technique de pharmacovigilance (3) - Prise de poids / perte de poids. - SAS. - Syndrome œdémateux. - AVP. Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Gestion des effets indésirables Faire un palier plus long. Répartir les prises différemment. Diminuer les doses. Faire participer ++ le patient. Prescrire un Tt. Faire un AT. Arrêter le baclofène. Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Interactions médicamenteuses Aucune avec les psychotropes dits de « substitution ». Aucune avec les nouveaux antiviraux de l’hépatite virale C. Surveillance nécessaire avec: - Les antihypertenseurs ( hypotension orthostatique et en plus action hypertensive de l’alcool supprimée). Les diurétiques ( insuffisance rénale et surdosage). Les antidépresseurs tricycliques ( hypotonie musculaire). Dépresseurs du système nerveux central ( sédation). Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017

Merci de votre écoute, Mes remerciements aux membres des réseaux AUBES, BACLOFENE, et RESAB. avec une pensée émue pour le Pr Olivier Ameisen † Pr Philippe Jaury Université Paris Descartes 25/02/2017