Interactions médicamenteuses Dr Interactions médicamenteuses Dr. Vincent LAUNAY-VACHER, PharmD Service ICAR - Service de Néphrologie Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière Paris jeudi 04 avril 2013

Interactions Médicamenteuses Quand deux médicaments administrés ensemble se comportent différemment que lorsqu’ils sont administrés seuls.

Interactions Médicamenteuses 2 « familles » et 3 « types » d’interactions médicamenteuses Famille Type Pharmacodynamiques « action du médicament sur l’organisme » Conséquences directes : efficacité + toxicité Pharmacocinétiques Métaboliques de Transport « action de l’organisme sur le médicament » Conséquences directes : sur les concentrations de médicament

Interactions Pharmacodynamiques

Interactions Pharmacodynamiques Les plus simples à prévoir et à gérer Simples car « logiques »  liées au mécanisme d’action des médicaments (reposent sur la pharmacologie) Synergie : action concomitante de deux médicaments se traduisant par des effets additifs [A+B = (A+B)] ou renforcés [A+B < (A+B)] (potentialisation) Amoxicilline + acide clavulanique : b-lactamases Digitaliques + furosémide : troubles du rythme ++

Interactions Pharmacodynamiques Antagonisme : association de deux médicaments dont les effets sont opposés Vitamine K et AVK Morphine et naloxone Au final : pas (trop) de surprise Interactions pharmacodynamiques « constantes » d’un patient à l’autre  mécanisme d’action

Vémurafénib Allongement de l’intervalle QT Un allongement de l’intervalle QT exposition-dépendante a été observé lors d’une étude de phase II. La prise en charge d’un allongement de l’intervalle QT peut nécessiter des mesures de surveillance spécifiques. Le traitement par le vemurafenib doit être évité chez les patients présentant [...] un syndrome du QT long ou qui prennent un médicament connu comme prolongeant l’intervalle QT.

Vémurafénib en pratique Autres médicaments allongeant le QT Atazanavir, Saquinavir => chez le patient VIH ? Tacrolimus => chez le patient transplanté ? Antidépresseurs => ? Anti-asthmatiques => ? Antipaludéens (chloroquine, méfloquine) => annulation du voyage ou attente du retour ? Autres anti-infectieux (Azolés, Aminosides, Quinolones) => attendre la fin du ttt anti-infectieux

Interactions pharmacocinétiques

Interactions Pharmacocinétiques Les plus complexes et les plus insidieuses Non « visibles » Variabilités interindividuelles Concernent toutes les phases A.D.M.E. Absorption (résorption) Distribution Métabolisme  CYP450 entre autres Elimination

Phases pharmacocinétiques ADME « Effet de l’organisme sur le médicament » M A bsorption istribution étabolisme limination (excrétion) D M E E Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001

ADME : Absorption (résorption) Interactions entre médicaments : physico-chimie Ralentissement de la résorption : Tmax retardé Ex : fer oral et topique gastrique Parfois diminution de Cmax : chélation des produits Ex : calcium et phosphore Interactions avec l’alimentation : diminution du taux de résorption Ex : capécitabine à prendre en dehors des repas

ADME : Distribution Liaison aux protéines plasmatiques Rapport forme libre / liée = active / non active Forme libre se lie au récepteur  effet du médicament Compartiments périphériques

ADME : Distribution Liaison aux protéines plasmatiques Rapport forme libre / liée = active / non active Forme libre se lie au récepteur Principalement albumine : liaison ± forte (affinité) Compétition  impact sur concentrations plasmatiques Ex : AVK / AINS  risque hémorragique par déplacement de l’AVK ? Attention à l’hypoalbuminémie : toxicité ? Ex : docétaxel  risque accru NS / NF ?

Absorption et Distribution On en parle peu car : Absorption : Elles sont logiques / attendues et facilement contournables en espaçant les prises des deux médicaments qui interagissent (encore faut-il en être informé : médecin/pharmacien et PATIENT…) Distribution : Elles sont très peu étudiées/connues

Interactions PK Métaboliques

ADME : Métabolisme Objectif / Rôle du métabolisme Xénobiotique (médicament) plutôt hydrophobe Métabolite plutôt hydrophile XOH ou XOR Excrétion urinaire ou biliaire

ADME : Métabolisme - CYP Cytochrome P450 (CYP) Une cinquantaine d’isoenzymes Une douzaine impliquée dans le métabolisme des médicaments Répartition et activité hétérogènes des isoenzymes 3A4 # 30 %  50 % du métabolisme 2D6 # 1 à 2 %  30 % du métabolisme 2C9  10 % du métabolisme (AINS) 1A2, 2B6, 2C19, 2E1  non négligeables Un médicament peut être métabolisé par plusieurs isoenzymes 90% du métabolisme par moins de 50% du pool d’enzymes

Diazépam Trois niveaux de complexité : 1 médicament peut être substrat de plusieurs CYP Trois niveaux de complexité : Existence de métabolites intermédiaires multiples Eux-mêmes substrats de différents CYP pour donner naissance au même métabolite principal : Oxazepam

Tamoxifène

ADME : Métabolisme - CYP Interactions médicamenteuses CYP peuvent se produire : Par compétition entre 2 substrats du même CYP Par inhibition enzymatique Par induction enzymatique

ADME : Métabolisme - Substrat CYP 3A4 Le médicament doit se fixer sur le CYP pour être métabolisé Médicament

ADME : Métabolisme - Substrat Métabolite Médicament Cytochrome P450

ADME : Métabolisme - Substrat CYP 3A4 Si 2 médicaments se fixent sur le même CYP Compétition sur le site de fixation Médicament

ADME : Métabolisme - Inhibition Inhibition enzymatique : ralentissement du métabolisme Certains médicaments peuvent directement inhiber l’activité d’une ou plusieurs isoenzymes du CYP Ils peuvent être substrat du CYP qu’ils inhibent => auto-inhibition

ADME : Métabolisme - Inhibition Inhibition enzymatique : ralentissement du métabolisme IC50 : Concentration d’inhibiteur produisant 50% d’inhibition de l’activité enzymatique

ADME : Métabolisme - Inhibition Inhibition enzymatique : ralentissement du métabolisme Tests d’inhibition du CYP3A4 (substrat = midazolam) Potentiel inhibiteur 

ADME : Métabolisme - Induction Induction enzymatique : accélération du métabolisme Certains médicaments peuvent directement induire l’activité d’une ou plusieurs isoenzymes du CYP Ils peuvent être substrat du CYP qu’ils induisent => auto-induction Tests d’induction du CYP3A4 par la rifampicine Expression  Activité 

Vémurafénib Substrat du CYP3A4 Inhibiteur des CYP1A2, 2C8, et 2C9 Inducteur des CYP3A4 et 2B6

Vémurafénib : substrat du CYP3A4 MAIS part du métabolisme est faible dans l’élimination globale du vémurafénib Potentiel d’interaction existe mais est faible : Avec les autres substrats du CYP3A4 Avec les inhibiteurs du CYP3A4 Avec les inducteurs du CYP 3A4 Le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de vemurafenib in vitro. Cependant, le composé parent était le composé prédominant (95 %) dans le plasma.

Vémurafénib Substrat du CYP3A4 Inhibiteur des CYP1A2, 2C8, et 2C9 Inducteur des CYP3A4 et 2B6

Vémurafénib : inhibiteur CYP1A2, 2C8, 2C9 Le vémurafénib peut inhiber le métabolisme des médicaments substrats de ces CYP => augmentation de l’exposition à la molécule-mère des médicaments co-administrés => risque de surdosage des médicaments co-administrés OU risque de sous-dosage

Vémurafénib : inhibiteur CYP1A2, 2C8, 2C9 XOH ou XOR Xénobiotique (médicament) plutôt hydrophobe Métabolite plutôt hydrophile Si le médicament X est la forme ACTIVE Métabolisme inactivant Inhibition =>  de X et risque de SURDOSAGE Si le métabolite XOH ou XOR est la forme ACTIVE Métabolisme activateur Inhibition =>  de XOH ou XOR et risque de SOUS-DOSAGE

Vémurafénib : inhibiteur CYP1A2, 2C8, 2C9 Potentiel d’interaction existe :  de 2,5 à 10 fois de l’exposition à la caféine (1A2)  de 20% environ de l’exposition à la warfarine (2C9)

Vémurafénib Substrat du CYP3A4 Inhibiteur des CYP1A2, 2C8, et 2C9 Inducteur des CYP3A4 et 2B6

Vémurafénib : inducteur CYP3A4 et 2B6 Le vémurafénib peut induire le métabolisme des médicaments substrats de ces CYP => diminution de l’exposition à la molécule-mère des médicaments co-administrés => risque de sous-dosage des médicaments co-administrés OU risque de sur-dosage

Vémurafénib : inducteur CYP3A4 et 2B6 XOH ou XOR Xénobiotique (médicament) plutôt hydrophobe Métabolite plutôt hydrophile Si le médicament X est la forme ACTIVE Métabolisme inactivant Induction =>  de X et risque de SOUS-DOSAGE Si le métabolite XOH ou XOR est la forme ACTIVE Métabolisme activateur Induction =>  de XOH ou XOR et risque de SURDOSAGE

Vémurafénib : inducteur CYP3A4 et 2B6 Potentiel d’interaction existe :  de 32 à 80% de l’exposition au midazolam (3A4) Effet ? mais risque existe sur les pilules contraceptives (3A4) Effet ? mais risque existe sur le buproprion (2B6)

Vémurafénib en pratique Lorsque deux médicaments présentant une interaction métabolique sont co-administrés : Des adaptations posologiques devraient être réalisées pour compenser le risque de surdosage (réduction de la dose du médicament co-administré) ou le risque de sous-dosage (augmentation de la dose du médicament co-administré) En pratique : ON NE SAIT PAS !

Interactions PK de Transport

ADME : Transport Transporteurs membranaires « Canaux protéiques », réactifs (consomment de l’énergie), qui transportent les médicaments Présents aux pôles apical et/ou basal des cellules Des centaines connus, appartenant à plusieurs familles : Superfamille des transporteurs ABC (ATP Binding Cassette) glycoprotéine P (pGP) également connue sous le nom de MRP1 (Multidrug Resistance Protein) ou ABCB1 Ce sont dans la plupart des cas, des transporteurs d’EFFLUX

ADME : Transport Transporteurs pGP présents : Cellules tumorales Entérocytes Hépatocytes Canalicules biliaires Barrière Hémato-Encéphalique Cellules tubulaires rénales …/…

ADME : Transport

ADME : Transport Transporteurs membranaires Xénobiotique Métabolite (médicament) plutôt hydrophobe Métabolite plutôt hydrophile XOH ou XOR Excrétion urinaire ou biliaire

ADME : Transport

ADME : Interaction de Transport

Vémurafénib : interactions de transport Substrat : pGP : Superfamille ABC, sous-famille B, membre 1 BCRP : Superfamille ABC, sous-famille G, membre 2 Breast Cancer Resistance Protein Inhibiteur de la pGP Effet sur BCRP ?

Vémurafénib : interactions de transport Co-administration avec des médicaments substrats de pGP Risque d’interaction par compétition : Risque de surdosage du médicament associé Risque de surdosage en vémurafénib Risque de surdosage du médicament associé par inhibition de son transport par le vémurafénib

Vémurafénib en pratique En pratique : ON NE SAIT PAS !

Réglementairement 4 niveaux d’interactions médicamenteuses Contre-indication : revêt un caractère absolu et ne doit pas être transgressé (en théorie …) Déconseillée : doit être le plus souvent évitée (repose sur balance bénéfice / risque) Précaution d’emploi : cas le plus fréquent et des recommandations simple permettent d’en éviter les effets À prendre en compte : le plus souvent, addition d’effets indésirables Logiciels de prescription : analyse parcellaire car « pas intelligente » (ne repose que sur les DCI)

Problématique en cancérologie Prescriptions nombreuses en cancérologie Risque +++ d’interactions médicamenteuses (n > 3) Risque d’évènements iatrogènes +++ 130 000 hospitalisations / an (3 %) 18 000 décès / an (1 %)

18 lignes de prescription … Certains traitements corrigent les effets indésirables des autres …

Les questions à se poser … Y’a-t-il un risque d’interaction avec le vémurafénib ? Pharmacodynamique ? Métabolique ? Le médicament associé est-il substrat du ou des même(s) isoenzyme(s) du CYP ? Le médicament associé est-il inhibiteur/inducteur de cet(ces) isoenzyme(s) ? de Transport ? Le médicament associé est-il substrat de la pGP ? De BCRP ? Quel est le niveau de risque de l’interaction ? Marge thérapeutique du médicament associé Conséquences cliniques potentielles En cas de surdosage En cas de sous-dosage Que faire en pratique ? Pas ou peu de données donc EVITER les associations autant que possible + surveillance si association obligatoire

Conclusions - Recommandations Connaître les médicaments que l’on « manipule » ! Prodrogues inactives : métabolisme  produit actif Inhibition du métabolisme  accumulation, oui, mais d’un produit inactif … Ex : Tamoxifène  CYP450-2D6  4-OH-tamoxifène (actif) Sauge (bouffées de chaleur) : inhibiteur de 2D6 Tamoxifène + sauge = réduction de la formation du produit actif  inefficacité ! Idem avec les ISRS et ISRSNA

Conclusions - Recommandations Interactions extrêmement nombreuses Toutes n’ont pas une conséquence clinique Impossible de tout retenir…

Conclusions - Recommandations Interactions extrêmement nombreuses Toutes n’ont pas une conséquence clinique Impossible de tout retenir… A la prescription Faire le « ménage » dans les prescriptions futiles Evaluation du risque  tableaux Conciliation +++ : co-prescriptions, automédication NE PAS OUBLIER ALIMENTATION ET PLANTES (jus de pamplemousse)

Conclusions - Recommandations Jus de pamplemousse (furanocoumarines) Inhibiteur puissant du CYP3A4 Augmentation importante de la biodisponibilité des médicaments Rapamycine  350 % 1 Statines  300 à 1 600 % (2 semaines de traitement en 1 prise …  rhabdomyolyse parfois mortelle 2) 200 ml (un seul verre) suffisent  inhibition pendant 72 h ! Jus de fruit frais, congelé ou dilué à partir d’un extrait concentré 1 Ne concerne pas que les médicaments per os Le jus d’orange inhibe la pGP… 1 Kerr D. ESMO 2012 ; 2 Mouly S et al. STV 2004 ; 16 249-52

Conclusions - Recommandations Plantes : millepertuis (inducteur enzymatique), sauge (inhibiteur enzymatique) Ethanol : induction enzymatique Tabac (goudrons), THC : induction enzymatique Cannabinoïdes inhibent la BCRP Interrogatoire du mode de vie indispensable !

iMED Vémurafénib

iMED Vémurafénib Livret présentant les risques d’interactions médicamenteuses avec le vémurafénib Pharmacodynamiques Métaboliques Transport

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iMED Vémurafénib Livret présentant les risques d’interactions médicamenteuses avec le vémurafénib Pharmacodynamiques Métaboliques Transport Disponible au téléchargement sur SiteGPR

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