Acné et dermatoses faciales Conférence-débat présidée par le Pr Marie Beylot-Barry (Bordeaux) Orateurs Dermatite atopique Dr Audrey Nosbaum (Lyon) Psoriasis Dr Édouard Begon (Pontoise) Acné et dermatoses faciales Dr Sandra Ly (Gradignan) Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson - Rédacteur en chef : Pr Vincent Descamps (Paris) Attention, ceci est un compte-rendu de congrès et/ou un recueil de résumés de communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de son objectivité.

Déclaration de liens d’intérêts Édouard Begon déclare avoir des liens d’intérêts, en tant qu’orateur, avec AbbVie, Celgene, Janssen-Cilag, Leo Pharma. Marie Beylot-Barry déclare avoir des liens d’intérêts, en tant qu’advisory board et/ou consultant et/ou investigateur, avec AbbVie, Amgen, Celgene, Janssen-Cilag, Leo Pharma, Lilly, MSD, Nordic, Novartis, Pfizer. Sandra Ly déclare avoir des liens d’intérêts, en tant qu’investigateur et/ou consultant et/ou orateur et/ou pour des subventions de recherche, avec Léo Pharma, Lilly, Meda, Bioderma, SVR. Audrey Nosbaum déclare avoir des liens d’intérêts, en tant qu’investigateur et/ou consultant et/ou orateur et/ou pour des subventions de recherche, avec Sanofi Genzyme, Novartis, Janssen-Cilag, GSK, Pierre Fabre, Bioderma.

Dermatite atopique Dr Audrey Nosbaum (Lyon) Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson - Rédacteur en chef : Pr Vincent Descamps (Paris) Attention, ceci est un compte-rendu de congrès et/ou un recueil de résumés de communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de son objectivité.

Déclaration de liens d’intérêts Audrey Nosbaum déclare avoir des liens d’intérêts, en tant qu’investigateur et/ou consultant et/ou orateur et/ou pour des subventions de recherche, avec Sanofi Genzyme, Novartis, Janssen-Cilag, GSK, Pierre Fabre, Bioderma.

Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Coup de cœur 1 Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Goujon C, Viguier M, Staumont-Sallé D et al. Methotrexate versus cyclosporine in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: a phase III randomized noninferiority trial. J Allergy Clin Immunol Pract 2017 Sep 26 [Epub ahead of print].

Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Coup de cœur 1 Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine 1re étude randomisée de non-infériorité comparant l’efficacité et la tolérance du méthotrexate et de la ciclosporine dans le traitement de la DA modérée à sévère chez l’adulte Objectif principal : SCORAD 50 à S8 (sinon augmentation des doses) Objectif secondaire : EASI 50 pendant 24 semaines Sélection Augmentation des doses si amélioration < SCORAD 50 Ciclosporine 2,5 mg/kg/j 2,5 ou 5 mg/kg/j Méthotrexate 15 mg/sem. 15 ou 25 mg/sem. S-1 S0 S1 S4 S6 S8 S16 S20 Critère principal S12 S24 111 patients sélectionnés 97 patients randomisés Ciclosporine A (n = 47) Méthotrexate (n = 50) D’après Goujon C et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2017 (Epub ahead of print), actualisé

Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Résultats Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine SCORAD 50 EASI 50 Méthotrexate 15 mg/sem. 25 mg/sem. Méthotrexate 15 mg/sem. 25 mg/sem. À 8 semaines de traitement  Pas de démonstration de la non infériorité du méthotrexate 15 mg/sem. versus ciclosporine 2,5 mg/kg/j Augmentation des doses 56 % des patients traités par méthotrexate 49 % des patients traités par ciclosporine À partir de 20 semaines  Non-infériorité du méthotrexate atteinte pour EASI 50 D’après Goujon C et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2017 (Epub ahead of print), actualisé

Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Résultats Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Ciclosporine Méthotrexate Total Patients (n) 47 50 97 Événements indésirables (n) 123 117 240 Événements indésirables liés au traitement, n (%) 68 (55) 35 (30) 103 Événements indésirables sévères (n) 1 Effets indésirables non liés au traitement ayant mené à une interruption de traitement 4 Effets indésirables liés au traitement ayant mené à une interruption de traitement 2 3 Patients avec au moins 1 effet indésirable, n (%) 37 (79) 41 (82) 78 (80) Patients avec effets indésirables liés au traitement, n (%) 25 (53) 20 (40) 45 (46) Patients avec un effet indésirable menant à une interruption de traitement Événements indésirables notables Infections Infections extracutanées Infections cutanées 10 5 6 16 11 Troubles digestifs 9 20 Troubles neurologiques Céphalées Fatigue Crampes Paresthésies Troubles dermatologiques Hypertrichoses Hyperplasie gingivale Autres (acné, HPV) Hypertension p < 0,0001 Effets indésirables liés aux traitements Significativement moins de cas avec le méthotrexate Pas de myélosuppression D’après Goujon C et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2017(Epub ahead of print), actualisé

Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Conclusion Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Méthotrexate 25 mg/sem. améliore les DA modérées à sévères Efficacité identique à la ciclosporine 5 mg/kg/j Meilleur profil de tolérance Prescription en ville comme à l’hôpital Le méthotrexate pourrait donc être proposé en première ligne en cas de résistance aux traitements locaux bien conduits D’après Goujon C et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2017 (Epub ahead of print), actualisé

Étude de phase III – Dupilumab Coup de cœur 2 Étude de phase III – Dupilumab Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;389(10086):2287-303.

Adultes avec DA modérée à sévère Coup de cœur 2 Étude de phase III – Dupilumab 1er anticorps monoclonal anti-IL4Rα approuvé par la FDA dans la DA CHRONOS : 1re étude avec schéma de vie réelle, sur 52 sem., associant dupilumab et anti-inflammatoires locaux ALD Objectif principal : EASI 75 à S16 Objectifs secondaires : efficacité et tolérance à S52 Dupilumab 300 mg/sem. (n = 270) Placebo (n = 264) R (3:1:3) double aveugle Adultes avec DA modérée à sévère 300 mg/2 sem. (n = 106) D’après Blauvelt A et al. Lancet 2017;389(10086):2287-303, actualisé

Étude de phase III – Dupilumab Résultats Étude de phase III – Dupilumab Dupilumab 300 mg/sem. Dupilumab 300 mg/2 sem. Placebo 69 % 65 % 64 % 64 % 23 % 22 % Patients (n) 15 5 6 56 19 22 106 34 45 136 51 61 158 49 68 171 58 65 176 63 62 177 61 63 188 64 69 184 60 64 174 64 64 182 61 66 177 61 67 176 58 62 177 60 62 173 58 57 Amélioration similaire du PGA, SCORAD, DLQI et score de prurit (NRS). Placebo + dermocorticoïdes (n = 264) Dupilumab 300 mg/2 sem. + dermocorticoïdes (n = 89) Dupilumab 300 mg/sem. + dermocorticoïdes (n = 270) % de patients ayant eu des poussées de DA 41 % (130) 14 % (15) ; p < 0,0001 13 % (40) ; p < 0,0001 D’après Blauvelt A et al. Lancet 2017;389(10086):2287-303, actualisé

Étude de phase III – Dupilumab Résultats Étude de phase III – Dupilumab Placebo + TCS (n = 315) Dupilumab 300 mg/2 sem. + TCS (n = 110) Dupilumab 300 mg/sem. + TCS (n = 315) Nombre total d’effets indésirables Nombre total d’effets indésirables sérieux 1 493 22 478 5 1 482 10 Patients avec événements indésirables ≥ 1 d’événements indésirables Décès ≥ 1 d’événements indésirables sérieux Événements indésirables liés au traitement ayant mené à une interruption de traitement 84 % (266) 5 % (16) 8 % (24) 88 % (97) 4 % (4) 2 % (2) 83 % (261) < 1 % (1) 3 % (9) Événements indésirables (SOC-PT) Infections Rhinopharyngites infections respiratoires hautes Sinusites Rhume 58 % (182) 19 % (61) 10 % (32) 5 % (17) 57 % (63) 23 % (25) 10 % (11) 53 % (166) 19 % (60) 14 % (43) 6 % (18) Troubles oculaires Conjonctivites 15 % (46) 8 % (25) 31 % (34) 14 % (15) 32 % (102) Troubles cutanés et sous-cutanés Dermatite atopique 53 % (167) 46 % (144) 28 % (31) 18 % (20) 33 % (103) 17 % (52) Symptômes généraux et réactions au point d'injection Réaction sur le site d’injection 16 % (50) 26 % (29) 15 % (16) 26 % (81) Troubles respiratoires Asthme 17 % (53) 6 % (19) 12 % (13) 5 % (5) 14 % (45) 1 % (2) Troubles neurologiques Céphalées 12 % (38) 9 % (10) Infections cutanées non herpétiques Infections herpétiques 18 % (56) 11 % (12) 7 % (8) 8 % (26) 7 % (22) Pas d’anomalie biologique Pas de sur-risque d’infection systémique ≈ 15 % de conjonctivites non infectieuses ≈ 15 % de réactions aux sites d’injection Diminution du risque d’infection cutanée non herpétique TCS : dermocorticoïdes. D’après Blauvelt A et al. Lancet 2017;389(10086):2287-303, actualisé

Étude de phase III – Dupilumab Synthèse Étude de phase III – Dupilumab Dupilumab dans la DA modérée à sévère Efficace avec réponse maintenue au cours du temps (52 sem.) Réduction significative des poussées Excellent profil de tolérance Étude CHRONOS  Données pertinentes pour la pratique du fait de l’association dupilumab + anti-inflammatoires locaux Effet placebo : l’étude clinique favorise l’adhérence et l’efficacité des traitements locaux  Incite à poursuivre les interventions favorisant l’observance (éducation thérapeutique) D’après Blauvelt A et al. Lancet 2017;389(10086):2287-303, actualisé

Prévention primaire de la dermatite atopique Coup de cœur 3 Prévention primaire de la dermatite atopique Simpson EL, Chalmers JR, Hanifin JM et al. Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitis prevention. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):818-23.

Phase d’initiation de la DA Coup de cœur 3 Prévention primaire de la dermatite atopique Phase d’initiation de la DA Une barrière cutanée altérée Principale anomalie conduisant à la DA et aux sensibilisations alimentaires chez l’enfant Cible des émollients 1. Altération de la barrière (mutation de la filaggrine ou sécheresse induite par les lavages ou l’environnement) 2. Pénétration d’allergènes et d’irritants Allergènes Cellules présentatrices d’antigènes 3. Inflammation due aux lymphocytes T, initiée par les kératinocytes et les cellules dendritiques Émollient Kératinocytes D’après Simpson EL et al. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):818-23, actualisé

Phase d’initiation de la DA Contexte Prévention primaire de la dermatite atopique Phase d’initiation de la DA Prévention de la DA Une barrière cutanée altérée Principale anomalie conduisant à la DA et aux sensibilisations alimentaires chez l’enfant Cible des émollients 1. Altération de la barrière (mutation de la filaggrine ou sécheresse induite par les lavages ou l’environnement) Les émollients améliorent la barrière cutanée et bloquent la cascade inflammatoire 2. Pénétration d’allergènes et d’irritants Allergènes Un traitement par émollient dès la naissance prévient-il la survenue de DA chez des nourrissons à risque ? Cellules présentatrices d’antigènes 3. Inflammation due aux lymphocytes T, initiée par les kératinocytes et les cellules dendritiques Émollient Kératinocytes D’après Simpson EL et al. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):818-23, actualisé

Nouveau-né à risque de DA Méthodologie Prévention primaire de la dermatite atopique Étude multicentrique contrôlée randomisée en 2 bras parallèles 124 nouveau-nés à risque de DA Atopie avérée au premier degré Intervention : application quotidienne d’émollient Huile, crème ou pommade Sur l’ensemble du corps, sauf scalp Débutée dans les 3 premières semaines de vie et pendant 6 mois Émollient quotidien (n = 64) Contrôles (n = 60) R (1:1) Nouveau-né à risque de DA Incidence de la DA après 6 mois ? Observance au traitement ? D’après Simpson EL et al. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):818-23, actualisé

Prévention primaire de la dermatite atopique Résultats Prévention primaire de la dermatite atopique Au cours des 6 mois de l’intervention 85 % des enfants ont été traités par émollients ≥ 5 jours/semaine Galénique préférée par les parents Crème ou gel : 67 % Huile : 23 % Pommade : 10 % D’après Simpson EL et al. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):818-23, actualisé

Prévention primaire de la dermatite atopique Résultats Prévention primaire de la dermatite atopique Au cours des 6 mois de l’intervention 85 % des enfants ont été traités par émollients ≥ 5 jours/semaine Galénique préférée par les parents Crème ou gel : 67 % Huile : 23 % Pommade : 10 % 50 % de réduction de l’incidence de la DA grâce au traitement émollient dès les premiers jours de vie chez les nouveau-nés à risque (IC95 : 0,28-0,90 ; p = 0,017) Pour mémoire : 15 à 20 % de la population adulte européenne est atopique Quid de la prévention des sensibilisations et allergies alimentaires ? 23/43 12/55 50 % de réduction du risque relatif de DA D’après Simpson EL et al. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):818-23, actualisé

En résumé, pour la pratique Prévention primaire de la DA Efficacité de la prévention primaire de la DA par des applications quotidiennes d’émollients chez les nouveau-nés à risque, dès les premiers jours de vie Simpson EL et al. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):818-23. Méthotrexate Le méthotrexate à 25 mg/sem. est aussi efficace que la ciclosporine à 5 mg/kg/j, mais il est mieux toléré pour le traitement des DA modérées à sévères Sa prescription est possible en ville comme à l’hôpital Goujon C et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2017 (Epub ahead of print). Dupilumab Le dupilumab est la première biothérapie disponible pour les DA modérées à sévères Associé aux anti-inflammatoires locaux, il améliore de façon prolongée la DA avec un excellent profil de tolérance Blauvelt A et al. Lancet 2017;389(10086):2287-303.

Psoriasis Dr Édouard Begon (Pontoise) Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson - Rédacteur en chef : Pr Vincent Descamps (Paris) Attention, ceci est un compte-rendu de congrès et/ou un recueil de résumés de communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de son objectivité.

Déclaration de liens d’intérêts Édouard Begon déclare avoir des liens d’intérêts, en tant qu’orateur, avec AbbVie, Celgene, Janssen-Cilag, Leo Pharma.

Anti-IL-23 : risankizumab et guselkumab Coup de cœur 1 Anti-IL-23 : risankizumab et guselkumab D’après Papp KA et al. Risankizumab versus Ustekinumab for moderate-to-severe plaque psoriasis. N Engl J Med 2017; 376(16):1551-60. Reich K, Armstrong AW, Foley P et al. Efficacy and safety of guselkumab, an anti-interleukin-23 monoclonal antibody, compared with adalimumab for the treatment of patients with moderate to severe psoriasis with randomized withdrawal and retreatment: Results from the phase III, double-blind, placebo- and active comparator-controlled VOYAGE 2 trial. J Am Acad Dermatol 2017; 76(3):418-31.

Anti-IL-12/23 Ustékinumab Contexte Anti-IL-23 : risankizumab et guselkumab Th1 Anti-IL-12/23 Ustékinumab IL-12 p40 p35 TNFα INFγ DC Inhibiteurs KC Cellule T naïve Inhibiteurs IL-12/23p40 IL-17A IL17A/F IL-17F IL-22 Th17 p40 Inhibiteurs IL-17A Anti-IL-23 Guselkumab Risankizumab Tildrakizumab p19 Inhibiteurs IL-23p19 IL-23 D’après Papp KA et al. N Engl J Med 2017;376(16):1551-60, actualisé

Étude versus comparateur Période d’observation Schéma Anti-IL-23 − Risankizumab Étude de phase II : 3 injections de 180 mg ; dernière injection à S16 Bras 1 (n = 126) Anti-IL-23 risankizumab 18 mg, 90 mg, 180 mg Anti-IL-12/23 ustékinumab Injection Semaines S0 S4 S16 Bras 2 (n = 40) Étude versus comparateur S48 Période d’observation D’après Papp KA et al. N Engl J Med 2017;376(16):1551-60, actualisé

Maintien d’efficacité 32 semaines après la dernière injection Résultats Maintien d’efficacité 32 semaines après la dernière injection Anti-IL-23 − Risankizumab Étude de phase II  PASI 75 PASI 90 Injection Injection Injection Injection Injection Injection Risankizumab 180 mg (n = 42) Ustékinumab (n = 40) D’après Papp KA et al. N Engl J Med 2017;376(16):1551-60, actualisé

Étude versus comparateur Schéma Anti-IL-23 − Guselkumab Étude de phase III VOYAGE 2 : 4 injections de 100 mg ; dernière injection à S20 Étude versus comparateur Re-randomisation Bras 2 (n = 284) Injection Semaines S0 S4 S16 Bras 3 (n = 248) S48 Bras 1 (n = 496) S20 Adalimumab S0 80 mg, S1 40 mg puis /2 semaines Anti-IL-23 guselkumab 100 mg/sem. S0, S4 puis /2 mois Placebo (n = 182) Poursuite guselkumab (n = 193) Poursuite guselkumab (n = 95) Poursuite guselkumab 100 mg/2 mois S12 S24 S28 R NR Guselkumab 100 mg Placebo Initiation guselkumab 100 mg à S0, S4 puis /2 mois R : répondeurs ; NR : non-répondeurs D’après Reich K et al. J Am Acad Dermatol 2017;76(3):418-31, actualisé

Maintien d’efficacité 28 semaines après dernière injection Résultats Maintien d’efficacité 28 semaines après dernière injection Anti-IL-23 − Guselkumab Étude de phase III VOYAGE 2  * PASI 75 PASI 90 * * PASI 100 Poursuite guselkumab (n = 189) Arrêt du traitement à S20 (n = 178) * Significativité. D’après Reich K et al. J Am Acad Dermatol 2017;76(3):418-31, actualisé

Anti-IL-23 : ‟reset” immunologique Conclusion Anti-IL-23 : ‟reset” immunologique Maintien d’efficacité des biothérapies anti-IL-23 (PASI 90) Chez près de 40 % des patients 28 semaines après dernière injection (guselkumab, arrêt S20) Chez 47 % des patients 32 semaines après dernière injection (risankizumab, arrêt S16) Chez 95 % des patients 20 semaines après dernière injection (tildrakizumab, arrêt S52) Phénomène de ‟reset” immunologique Pourquoi ? Déplétion de la population lymphocytaire ciblée TH 17 ? Modification phénotypique de la population lymphocytaire ciblée TH 17 ? Modulation du profil d’expression génique lymphocytaire ? Augmentation de la population des lymphocytes T régulateurs Treg ? D’après Papp KA et al. Br J Dermatol 2015 ; Papp KA et al., N Engl J Med 2017;376(16):1551-60 ; Reich K et al. J Am Acad Dermatol 2017;76(3):418-31, actualisés

Anti-IL-23 : ‟reset” immunologique Conclusion Anti-IL-23 : ‟reset” immunologique 4 2 3 1 Phénomène de ‟reset” immunologique déjà observé avec le rituximab dans le pemphigus Rituximab J1, J15, M12, M18 + sevrage corticothérapie générale en 3 à 6 mois 85 % de rémission prolongée à 3 ans sans aucun traitement Modifications immunologiques profondes Apparition d’une population lymphocytaire B naïve aux dépens de la population mémoire Augmentation de la population de lymphocytes T régulateurs (T reg) D’après Papp KA et al. Br J Dermatol 2015 ; Papp KA et al., N Engl J Med 2017;376(16):1551-60 ; Reich K et al. J Am Acad Dermatol 2017;76(3):418-31, actualisés

Comorbidités dans le psoriasis Coup de cœur 2 Comorbidités dans le psoriasis D’après Saleem MD, Feldman SR. Comorbidities in patients with psoriasis: the role of the dermatologist. J Am Acad Dermatol 2017;77(1):191-2.

Comorbidités dans le psoriasis Contexte Comorbidités dans le psoriasis La liste des comorbidités associées au psoriasis s’allonge sans cesse Infarctus du myocarde Mortalité cardiovasculaire globale Rhumatisme psoriasique Diabète Dépression Obésité Migraine BPCO Cancers cutanés hors mélanome Mélanome Lymphome Thrombose veineuse Insuffisance rénale chronique Syndrome d’apnée du sommeil… Toutes ces données sont exprimées en risque relatif (RR, IC95) Le risque relatif mesure la force d’une association entre une comorbidité et une exposition au risque (le psoriasis) Le risque attribuable mesure le nombre de cas supplémentaires de la comorbidité directement attribuable au risque (le psoriasis) Réflexions de M.D. Saleem au sujet d’une nouvelle comorbidité décrite : le sur-risque d’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA) chez les patients psoriasiques Risque relatif : 1,20 (IC95 : 1,03-1,39) Risque attribuable : cas supplémentaires d’AAA causés par le psoriasis : 7 cas/100 000 Incidence mortalité routière aux États-Unis : 11/100 000 • Khalid U et al. Nationwide study on the risk of abdominal aortic aneurysms in patients with psoriasis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016;36(5):1043-8. • Saleem MD, Feldman SR. Comorbidities in patients with psoriasis: The role of the dermatologist. J Am Acad Dermatol 2017;77(1):191-2. • Saleem MD et al. Relative versus absolute risk of comorbidities in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol 2017;76(3):531-7. D’après Saleem MD et al. J Am Acad Dermatol 2017;77(1):191-2, actualisé

Comorbidités dans le psoriasis Résultats Comorbidités dans le psoriasis En conséquence, quel doit être le rôle du dermatologue ? Dépister un anévrisme de l’aorte abdominale chez le patient psoriasique qui le consulte ? Ou l’avertir des dangers potentiels de la route le menant au cabinet ? Le risque relatif est une donnée difficile à interpréter pour la pratique quotidienne et ne tient pas compte de l’incidence de la maladie dans la population générale Compte tenu de l’incidence du mélanome, du risque relatif dans le psoriasis (RR = 6,12), il faut voir 20,135 patients psoriasiques modérés pour détecter 1 cas de plus de mélanome attribuable au psoriasis • Khalid U et al. Nationwide study on the risk of abdominal aortic aneurysms in patients with psoriasis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016;36(5):1043-8. • Saleem MD, Feldman SR. Comorbidities in patients with psoriasis: The role of the dermatologist. J Am Acad Dermatol 2017;77(1):191-2. • Saleem MD et al. Relative versus absolute risk of comorbidities in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol 2017;76(3):531-7. D’après Saleem MD et al. J Am Acad Dermatol 2017;77(1):191-2, actualisé

‟Screening is not justified by relative risk alone” Conclusion Comorbidités dans le psoriasis Éléments d’un dépistage raisonné d’une comorbidité Possibilité de détecter précocement Éviter les faux positifs/les diagnostics en excès Existence d’une thérapeutique correctrice Amélioration prouvée du pronostic par l’intervention thérapeutique ‟Screening is not justified by relative risk alone” Saleem M. • Saleem MD, Feldman SR. Comorbidities in patients with psoriasis: The role of the dermatologist. J Am Acad Dermatol 2017;77(1):191-2. • Saleem MD et al. Relative versus absolute risk of comorbidities in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol 2017;76(3):531-7. D’après Saleem MD et al. J Am Acad Dermatol 2017;77(1):191-2, actualisé

Maintien d’efficacité dans les biothérapies Coup de cœur 3 Maintien d’efficacité dans les biothérapies D’après Menter A, Papp KA, Gooderham M. Drug survival of biologic therapy in a large, disease‐based registry of patients with psoriasis: results from the Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR). J Eur Acad Dermatol Venereol 2016; 30(7):1148-58.

Maintien d’efficacité des biothérapies Contexte Maintien d’efficacité des biothérapies Les données de maintien thérapeutique issues des essais randomisés sont de valeur limitée Temps court d’exposition Patients sélectionnés Pas de comparaison entre les traitements Données communiquées de façon statistique indulgente (LOCF…) surestimant l’efficacité de la molécule Maintien thérapeutique ou efficacité au long cours ou ‟drug survival” ou taux de rétention “Drug survival” = durée de prescription d’une biothérapie avant arrêt ou relais Suite à une inefficacité primaire Suite à un échappement secondaire (immunisation anti-médicament…) Suite à un effet indésirable Suite à une raison personnelle du patient Données présentées en termes de survie en courbe de Kaplan-Meier à la manière des courbes de survie • Menter A et al. Drug survival of biologic therapy in a large, disease‐based registry of patients with psoriasis: results from the Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR). J Eur Acad Dermatol Venereol 2016;30(7):1148-58. D’après Menter A et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016;30(7):1148-58, actualisé

Maintien d’efficacité des biothérapies Méthode Maintien d’efficacité des biothérapies Cohorte PSOLAR Cohorte internationale (États-Unis : 80 % des inclusions ; Europe : 20 %) Données observationnelles de ‟vraie vie” Inclusion de juin 2007 à août 2013 Ustékinumab : 46 % des inclusions (5 533 patients) Adalimumab : 33 % des inclusions (4 008 patients) Étanercept : 13 % des inclusions (1 576 patients) Infliximab : 8 % des inclusions (909 patients) • Menter A et al. Drug survival of biologic therapy in a large, disease‐based registry of patients with psoriasis: results from the Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR). J Eur Acad Dermatol Venereol 2016;30(7):1148-58. D’après Menter A et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016;30(7):1148-58, actualisé

Maintien d’efficacité des biothérapies Résultats Maintien d’efficacité des biothérapies Ustékinumab Infliximab Adalimumab Étanercept • Menter A et al. Drug survival of biologic therapy in a large, disease‐based registry of patients with psoriasis: results from the Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR). J Eur Acad Dermatol Venereol 2016;30(7):1148-58. D’après Menter A et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016;30(7):1148-58, actualisé

Maintien d’efficacité des biothérapies Résultats Maintien d’efficacité des biothérapies L’anti-IL-12/23 ustékinumab présente un meilleur maintien thérapeutique que les agents anti-TNF Quelle que soit la ligne de traitement En présence ou non d’un rhumatisme psoriasique Données concordantes avec les registres observationnels de maintien thérapeutique en Grande-Bretagne et au Danemark Les principales raisons d’arrêt ou de relais sont Le manque ou la perte d’efficacité (38-56 % en première ligne) Les effets indésirables (3-31 % en première ligne) • Egeberg A, Ottosen MB, Gniadecki R et al. Safety, efficacy, and drug survival of biologics and biosimilars for moderate-to-severe plaque psoriasis. Br J Dermatol 2017 Nov 1 [Epub ahead of print]. • Gniadecki R et al. Comparison of long-term drug survival and safety of biologic agents in patients with psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 2015;172(1):244-52. D’après Menter A et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016;30(7):1148-58, actualisé

En résumé, pour la pratique Données de maintien d’efficacité au long cours en vie réelle Supériorité de l’ustékinumab versus anti-TNF Menter A et al. J Eur Acad Dermatol Venereal 2016;30(7):1148-58. Efficacité pérenne des biothérapies anti-IL-23 Révolution dans la thérapie immunologique du psoriasis ? Papp KA et al. N Engl J Med 2017;376(16):1551-60. Reich K et al. J Am Acad Dermatol 2017;76(3):418-31. Comorbidités et psoriasis Gardons l’esprit critique ! Saleem MD et al. J Am Acad Dermatol 2017;77(1):191-2. • Saleem MD, Feldman SR. Comorbidities in patients with psoriasis: The role of the dermatologist. J Am Acad Dermatol 2017;77(1):191-2. • Saleem MD et al. Relative versus absolute risk of comorbidities in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol 2017;76(3):531-7.

Acné et dermatoses faciales Dr Sandra Ly (Gradignan) Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson - Rédacteur en chef : Pr Vincent Descamps (Paris) Attention, ceci est un compte-rendu de congrès et/ou un recueil de résumés de communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de son objectivité.

Liens d’intérêt Sandra Ly déclare avoir des liens d’intérêts, en tant qu’investigateur et/ou consultant et/ou orateur et/ou pour des subventions de recherche, avec les laboratoires Léo Pharma, Lilly, Méda, Bioderma, SVR.

Panel de 12 experts américains Contexte Acné fulminans : inflammatoire, sévère, d’évolution explosive Des signes généraux sont possibles : fièvre, arthralgies, lésions ostéolytiques Corticothérapie générale et gestion de l’isotrétinoïne Pas de recommandations claires concernant la classification et le traitement de l’AF Meilleure définition du spectre de l’AF Optimisation de l’approche thérapeutique de l’AF Identification de domaines de recherche futurs Panel de 12 experts américains Iso : apoptose des sébocytes Sébum : Human sebum is composed of diglycerides/triglycerides/free fatty acids (57%),wax esters (26%), squalene (12%), and cholesterol (2%) (Thiboutot, 2004). Bacterial degradation of sebum triglycerides may elevate free fatty acid levels, thereby promoting inflammatory lesions through local immune cell activation (Smith and Thiboutot, 2008). Recent studies have highlighted the direct contribution of specific monounsaturated fatty acids in acne inflammation (Camera et al., 2016; Melnik, 2015; Zouboulis et al., 2014). Although suppression of sebum production is a principal treatment objective, reducing levels of proinflammatory fatty acids specifically may offer a critical contribution to acne improvement. D’après Greywal T et al. : J Am Acad Dermatol 2017;77:109-17

Algorithme DIAGNOSTIC DIAGNOSTIC TRAITEMENT Sous isotrétinoïne Acné inflammatoire explosive Lésions érosives, croûteuses, ulcérées, hémorragiques AF sous isotrétinoïne Avec signes systémiques Sans signes systémiques DIAGNOSTIC AF avec signes systémiques AF sans signes systémiques Sous isotrétinoïne Signes systémiques Fièvre, malaise, douleur osseuse Arthralgies, EN, leucocytose Pas de signe systémique DIAGNOSTIC Sous isotrétinoïne CorticoTTT orale 0,5-1 mg/kg/j 4 semaines minimum & jusqu’à disparition des lésions 2 semaines minimum STOP isotrétinoïne TRAITEMENT Disparition des croûtes hémorragiques et érosions Isotrétinoïne 0,1mg/kg Poursuite corticoTTT 4 semaines Pas de croûtes / érosions CorticoTTT 1 mg/kg/j STOP iso Poussée Pas de croûtes / érosions Poussée Maintien corticoTTT STOP iso Poursuite isotrétinoïne 0,1mg/kg 4 semaines Dégression corticoTTT Pas de croûtes / érosions Dapsone Ciclo, bioTTT Poussée persistante Pas de croûtes / érosions Augmentation progressive isotrétinoïne Monitoring croûtes / érosions D’après Greywal T et al. : J Am Acad Dermatol 2017;77:109-17

Acné Fulminans : stratégie thérapeutique chez 26 patients Etude Corticothérapie orale : 3 à 4 mois Seule : 2 à 4 semaines STOP isotrétinoïne : systématique??? Acné Fulminans : stratégie thérapeutique chez 26 patients Série prospective monocentrique sur 15 ans Isotrétinoïne : 0,5 mg/kg/j en 2 prises (0,25-0-0,25) Prednisolone : 30mg/j (10-10-10) Evaluation de M1 à M6 D’après Massa et al. : Dermatology 2017;233:136-40

Résultats 26 patients M1 : 100% résolution des signes généraux 77% H ; âge moyen 19 ans ; acné : 3,2 ans d’évolution Fièvre 45% ; arthralgies 39% Hyperleucocytose 89% ; VS élevée 100% 26 patients M1 : 100% résolution des signes généraux 65% amélioration lésions > 50% M6 : 100% des patients sont améliorés % patients mois Un schéma rassurant! Isotrétinoïne 0,25-0-0,25 Prednisone 10-10-10 D’après Massa et al. : Dermatology 2017;233:136-40

Olumacostat Glasaretil (OG) Contexte Corrélation directe entre amélioration de l’acné et réduction de l’hyperséborrhée Acné : anomalie quantitative + qualitative du sébum : AG libres mono-insaturés Pas de traitement topique ayant une action directe sur la sécrétion sébacée Sébocyte Acide gras libres (10 %) Alcools longue chaîne ACC Sébum Esters de cire (25 %) Trigycérides, diglycérides Squalène cholestérol HMG CoA réductase Tofyl-CoA TOFA Estérase Alcool glycoamide OG Olumacostat Glasaretil (OG) pro-drogue, inhibiteur de l’acétyl-coA carboxylase Tofyl-CoA Inhibe la synthèse de novo des lipides par les sébocytes Diminue les chaînes saturées et mono- insaturées des acides gras libres constituant le sébum Intérêt dans l’acné+++ Iso : apoptose des sébocytes Sébum : Human sebum is composed of diglycerides/triglycerides/free fatty acids (57%),wax esters (26%), squalene (12%), and cholesterol (2%) (Thiboutot, 2004). Bacterial degradation of sebum triglycerides may elevate free fatty acid levels, thereby promoting inflammatory lesions through local immune cell activation (Smith and Thiboutot, 2008). Recent studies have highlighted the direct contribution of specific monounsaturated fatty acids in acne inflammation (Camera et al., 2016; Melnik, 2015; Zouboulis et al., 2014). Although suppression of sebum production is a principal treatment objective, reducing levels of proinflammatory fatty acids specifically may offer a critical contribution to acne improvement. D’après Melnik BC : Journal of Investigative Dermatology 2017;137 : 1405-1408 D’après Bissonnette R et al. J Am Acad Dermatol 2017;76:33-39

Étude de phase IIa, multicentrique, randomisée, double aveugle Schéma Étude de phase IIa, multicentrique, randomisée, double aveugle 12 centres canadiens ; Août 2013 à Juin 2014 108 patients adultes ; wash-out selon traitement préalable Acné modérée à sévère Randomisation : OG gel 7,5% 2/jour (53 patients) versus placebo (55 patients) Evaluation S0, S4, S12, S16 20 lésions inflammatoires ou + 20 lésions non inflammatoires ou + IGA score ≥ 3 Objectifs principaux : Différence nombre de lésions inflammatoires/non inflammatoires à S12 % amélioration score IGA à S12 : - 2 points ou + D’après Bissonnette R et al. J Am Acad Dermatol 2017;76:33-39

Olumacostat glasarétil versus placebo à S12 Résultats Olumacostat glasarétil versus placebo à S12 Sujets avec amélioration grade 2 ou + (%) Lésions inflammatoires Lésions non inflammatoires -19 % -18 % p = 0,0006 p = 0,0025 Amélioration significative de l’acné dans le groupe OG Avec impact clinique et très bonne tolérance D’après Bissonnette R et al. J Am Acad Dermatol 2017;76(1):33-9, actualisés

Contexte Rosacée : doxycycline à petite dose, métronidazole topique ou acide azélaïque Rosacée « difficile à traiter » : résistante à la doxycycline ou récidivante Alternatives thérapeutiques : ivermectine topique, brimonidine, tétracycline ou minocycline, isotrétinoïne, laser et lumière intense pulsée Cochrane : Une seule étude de qualité pour l’isotrétinoïne Etude randomisée contrôlée comparant isotrétinoïne à faible dose versus placebo sur un large effectif de rosacées « difficiles à traiter » Iso : apoptose des sébocytes Sébum : Human sebum is composed of diglycerides/triglycerides/free fatty acids (57%),wax esters (26%), squalene (12%), and cholesterol (2%) (Thiboutot, 2004). Bacterial degradation of sebum triglycerides may elevate free fatty acid levels, thereby promoting inflammatory lesions through local immune cell activation (Smith and Thiboutot, 2008). Recent studies have highlighted the direct contribution of specific monounsaturated fatty acids in acne inflammation (Camera et al., 2016; Melnik, 2015; Zouboulis et al., 2014). Although suppression of sebum production is a principal treatment objective, reducing levels of proinflammatory fatty acids specifically may offer a critical contribution to acne improvement. D’après Sbidian E et al. : Journal of Investigative Dermatology 2016;136:1124-1129

Étude randomisée (2/1), contrôlée, double-aveugle Schéma Étude randomisée (2/1), contrôlée, double-aveugle 47 centres ville/hôpital ; Février 2007 à Août 2009 156 patients adultes (108/46) ; wash-out de 15 jours Rosacée « difficile à traiter » Randomisation : isotrétinoïne 0,25 mg/kg/j (87 patients) versus placebo (34 patients) Evaluation à M4 Résistante à 3 mois de cyclines +/- topique Récidivante après 3 mois de cyclines 8 lésions au moins (sous-type 2) Objectif principal : Nombre de répondeurs à M4 (-90% de lésions) Objectifs secondaires : Nombre absolu de lésions à M4/ Modifications télangiectasies et érythème Satisfaction globale du patient / Evaluation de la QDV (Skindex) Quantité d’émollients utilisée en 4 mois D’après Sbidian E et al. : Journal of Investigative Dermatology 2016;136:1124-1129

Résultats % patients répondeurs 64% F ; âge moyen 47 ans ; 5 ans d’évolution > 3 échecs thérapeutiques ; 16 lésions (8-110) 42% « résistantes » et 58% « récidivantes » Rosacées « difficiles » % patients répondeurs Isotrétinoïne placebo p<0.0001 Amélioration significative Nombre absolu de lésions Skindex Satisfaction globale du patient Sévérité globale (dermatologue) Pas de différence Télangiectasies et érythème Quantité d’émollients Groupe isotrétinoïne : Pas de différence entre formes résistantes et récidivantes Rechute à l’arrêt Effets secondaires : 69,4% versus 43,8% placebo Myalgies, décollement de rétine D’après Sbidian E et al. : Journal of Investigative Dermatology 2016;136:1124-1129

En résumé, pour la pratique L’isotrétinoïne à faible dose est efficace dans les rosacées difficiles! Sbidian E et al. : JID 2016;136:1124-1129 L’olumacostat glasaretil : un inhibiteur du sébum topique prometteur! Bissonnette R et al. J Am Acad Dermatol 2017;76:33-39 Acné fulminans : stratégie thérapeutique chez 26 patients Massa et al. : Dermatology 2017;233:136-40 Iso faible dose : attention aux effets secondaires chez une population plus âgée que celle que l’on a l’habitude de traiter OG : attendons les études de phase III sur un plus large effectif Reco AF : ont le mérite d’exister! L’expérience européenne dans ce domaine serait intéressante! Recommandations américaines dans l’acné fulminans Greywal T et al. : J Am Acad Dermatol 2017;77:109-17