Cette série de diapositives est fondée sur une revue des présentations faites à un symposium satellite au 56e Congrès scientifique annuel de l’American College of Cardiology 2007, du 24 au 27 mars 2007 à Nouvelle-Orléans, Louisiane. Présentée initialement par Christie M. Ballantyne, M.D.; Sidney C. Smith, Jr, M.D.; Deepak L. Bhatt, M.D., FACC, FSCAI, FESC, FACP; Darren K. McGuire, M.D., MHSc.; et Jorge Plutzky, M.D., la revue est commentée par Par Gordon W. Moe, M.D., dans un numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques. L’épidémie d’obésité et de diabète est accompagnée d’une augmentation de la prévalence des maladies cardiovasculaires (MCV). Malgré les recherches considérables et l’élaboration de nouvelles approches visant à prendre en charge le risque cardiométabolique, les patients traités présentent encore un risque associé à un taux élevé d’événements cardiovasculaires. Le numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques, examinait les nouvelles données sur les facteurs à la base du risque global de MCV, les possibilités offertes par les nouvelles cibles thérapeutiques ainsi que le traitement qui peut influer sur de nombreux facteurs de risque en ciblant les causes en amont, telles que celles associées à l’obésité abdominale.

Le type de facteurs de risque de MCV chez les adultes a progressivement changé au cours des 40 dernières années. Bien que la prévalence des facteurs de risque traditionnels tels que l’hypertension, le tabagisme et la dyslipidémie ait diminué, la prévalence du surpoids et de l’obésité a en fait augmenté, comme indiqué dans cette diapositive. Il est maintenant reconnu que le surpoids et l’obésité augmentent le risque de mortalité due à une MCV. En fait, le risque de mortalité de toutes causes ou due à une MCV, au cancer ou à d’autres maladies augmente dans toute la gamme de surpoids modéré à sévère pour les hommes et les femmes de tous les groupes d’âge. Le syndrome métabolique est le terme utilisé pour décrire un groupe de facteurs de risque métaboliques qui sont présents plus fréquemment que par hasard seulement, et l’obésité est une composante importante.

Les 5 critères et les valeurs limites proposés par le National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) et appuyés par la Fédération internationale du diabète (FID) pour établir la présence probable du syndrome métabolique sont indiqués dans cette diapositive. Étant donné que de nombreuses composantes du syndrome métabolique sont également reconnues comme des facteurs de risque de MCV, il n’est pas surprenant que les sujets atteints du syndrome métabolique présentent un risque deux fois plus élevé de MCV et quatre fois plus élevé de diabète, ce qui explique le terme de risque cardiométabolique. Par conséquent, l’ATP III recommande que l’obésité soit la première cible d’intervention et que le traitement de premier recours consiste à réduire le poids corporel et à augmenter l’activité physique. En fait, lorsque le traitement cible l’obésité et la distribution du tissu adipeux, on obtient les bienfaits suivants : • réduction du taux de cholestérol et de triglycérides • augmentation du taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) • baisse de la tension artérielle (TA) et de la glycémie • diminution de l’insulinorésistance • réduction du taux sérique de protéine C réactive (PCR) et de l’inhibiteur 1 de l’activateur du plasminogène (PAI-1)

La pathophysiologie du syndrome métabolique semble être largement attribuable à l’insulinorésistance associée à un flux excessif d’acides gras. De plus, un état pro-inflammatoire contribue probablement au syndrome. Les effets cardiométaboliques indésirables des adipocytes viscéraux sont résumés dans cette diapositive. Le tissu adipeux est un organe endocrinien dynamique capable de sécréter un certain nombre de facteurs qui sont de plus en plus reconnus comme des éléments contribuant à l’inflammation systémique et vasculaire. Il a été démontré que plusieurs de ces facteurs, appelés collectivement adipokines, régulent directement ou indirectement un certain nombre de processus qui contribuent au développement de l’athérosclérose, incluant l’hypertension, la dysfonction endothéliale, l’insulino-résistance et le remodelage vasculaire. L’adipokinome ainsi que les fractions lipidiques libérées (p. ex. acides gras et prostaglandines) constituent le sécrétome des cellules adipeuses et incluent les protéines participant au métabolisme lipidique, la sensibilité à l’insuline, la voie alterne d’activation du complément, l’hémostase vasculaire, la régulation de la TA, l’angiogenèse et la régulation de l’équilibre énergétique. De plus, il existe un nombre croissant d’adipokines impliquées dans l’inflammation incluant le facteur alpha de nécrose des tumeurs (TNF-α), l’interleukine (IL)-1β, l’IL-6, l’IL-8, l’IL-10, le facteur de croissance de transformation bêta, le facteur de croissance neuronal et les facteurs impliqués dans la réponse de phase aiguë, tels que le PAI-1, l’haptoglobine et l’amyloïde sérique A. La production de ces protéines par le tissu adipeux augmente l’obésité.

L’intégration possible du syndrome métabolique et les multiples facteurs de risque de MCV sont illustrés dans cette diapositive. Cela implique que l’intervention thérapeutique qui cible une adiposité excessive/anormale peut moduler le risque cardiométabolique en réduisant l’évolution du diabète et le risque de MCV associé, en interrompant la cascade pathologique avant les manifestations cliniques des facteurs de risque conventionnels et/ou en réduisant le risque résiduel associé aux modalités thérapeutiques actuelles.

Le système endocannabinoïde (SEC) représente un nouveau système régulateur métabolique qui intègre l’apport, le transport, le métabolisme et le stockage des nutri-ments dans le cerveau, l’intestin, le foie, le tissu adipeux et le muscle. Les endocanna-binoïdes se lient à deux récepteurs cannabinoïdes (CB), CB1 et CB2. Le récepteur CB1 est largement distribué dans le système nerveux central (SNC) incluant les noyaux hypothalamiques, qui sont impliqués dans le contrôle de l’équilibre énergétique et du poids corporel, et dans les neurones du système mésolimbique qui, semble t-il, confèrent aux aliments leur valeur incitative. Par conséquent, le blocage du récepteur CB1 offre une nouvelle approche dans la prise en charge des multiples facteurs de risque cardiométa-boliques en ciblant l’obésité abdominale et en améliorant directement le métabolisme lipidique et glucosique et l’insulinorésistance. Le programme RIO (Rimonabant in Obesity) a recruté plus de 6600 sujets pour examiner l’impact du rimonabant sur les facteurs de risque cardiométaboliques dans une population en surpoids/obèse. RIO-North America et RIO-Europe étaient des études de deux ans ayant recruté des patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m2 ou > 27 kg/m2 avec des facteurs comorbides tels que l’hypertension et la dyslipidémie. RIO-Lipids a évalué le rimonabant chez des patients atteints de dyslipidémie non traitée. De plus, l’étude incluait la mesure d’autres paramètres liés au risque athéroscléreux, i.e. le taux d’adiponectine, la taille et la densité des particules de lipoprotéines de basse densité (LDL) et le taux de PCR. RIO-Diabetes était une étude d’un an menée auprès de patients atteints de diabète de type 2 recevant un traitement avec la metformine ou une sulfonylurée. Les principaux résultats sont indiqués dans cette diapositive. Chez les sujets obèses, le blocage du récepteur CB1 avec le rimonabant a entraîné : • une réduction importante du tour de taille et du poids corporel • des améliorations importantes du profil métabolique incluant un taux accru de C-HDL et un taux réduit de triglycérides, une amélioration de la sensibilité à l’insuline,et une amélioration du taux d’hémoglobine glycosylée (HbA1c) dans le diabète de type 2 (DT2). • une réduction importante du pourcentage de sujets atteints du syndrome métabolique • une amélioration des autres facteurs de risque métaboliques et cardiovasculaires incluant un taux accru d’adiponectine, un taux réduit de PCR, et une amélioration du profil des petites particules denses de LDL.

L’athérothrombose est actuellement la cause principale de morbidité et de mortalité CV dans le monde. Jusqu’à récemment, aucune base internationale de données n’a caractérisé le profil des facteurs de risque d’athérosclérose ou l’intensité du traitement des sujets atteints d’athéro-sclérose dans le monde. Le Registre REACH (Reduction of Atherothrom-bosis for Continued Health) récemment publié a recueilli des données sur les facteurs de risque et le traitement de l’athérosclérose chez 67 888 patients âgés ≥ 45 ans provenant de 5473 cabinets médicaux dans 44 pays. Ces patients souffraient d’une maladie artérielle établie (maladie coronarienne, n = 40 258; maladie cérébro-vasculaire, n = 18 843; maladie artérielle périphérique, n = 8273) ou présentaient ≥ 3 facteurs de risque d’athérothrombose (n = 12 389) entre 2003 et 2004. La prévalence régionale du surpoids et de l’obésité est indiquée dans cette diapositive. La prévalence du surpoids (39,8 %), de l’obésité (26,6 %) et de l’obésité morbide (3,6 %) était similaire dans la plupart des régions géographiques, mais elle était la plus élevée en Amérique du Nord (surpoids : 37,1 %, obésité : 36,5 % et l’obésité morbide : 5,8 %; P < 0,001 par rapport à d’autres régions).

En fait, les facteurs de risque conventionnels dans le monde sont sous-traités comme le montre cette diapositive. En général, les patients recevant des statines étaient sous-traités (69,4 % globalement; gamme : 56,4 % pour les maladies cérébro-vasculaires à 76,2 % pour la coronaropathie), de même que ceux recevant des agents plaquettaires (78,6 % globalement; gamme 53,9 % pour ≥ 3 facteurs de risque à 85,6 % pour la coronaropathie) ainsi que d’autres traitements visant à réduire le risque fondés sur des preuves scientifiques. Le taux de tabagisme actuel chez les patients atteints de maladie vasculaire établie était élevé (14,4 %). L’hypertension sous-traitée (50,0 % ayant une TA élevée initialement), l’hypergly-cémie non diagnostiquée (4,9 %) et une glycémie à jeun anormale (36,5 % chez ceux ne souffrant pas de diabète) étaient particulièrement fréquentes. Parmi ceux atteints d’athérothrombose symptomatique, 15,9 % présentaient une atteinte symptomatique dans de nombreux territoires vasculaires. Ces données contemporaines démontrent la présence de facteurs de risque conventionnels de MCV dans le monde qui ne sont pourtant pas traités. Les traitements établis ou les traitements à l’étude qui ciblent les facteurs de risque cardiométaboliques spécifiques incluent la réduction intensive du taux de LDL, les stratégies visant à augmenter le taux de HDL, le traitement antiplaquettaire au-delà de l’AAS seul et les nouvelles approches antiglycémiques. Le fait de cibler l’obésité abdominale sera probablement une stratégie importante, modifiant le mode de vie avec ou sans blocage du récepteur CB1. À cet égard, CRESCENDO (Comprehensive Rimonabant Evaluation Study of Cardiovascular Endpoints and Outcomes) est une étude multinationale, randomisée, multicentrique, à double insu et contrôlée avec placebo actuellement en cours avec le rimonabant (20 mg par jour) visant à réduire le risque d’événements CV majeurs chez les patients souffrant d’obésité abdominale et présentant une combinaison de facteurs de risque.