I • Cancers du sein – Jean-Yves Pierga : diapositives 1 à 33 II • Cancers digestifs – David Malka : diapositives 34 à 73 III • Cancers bronchiques – Denis Moro-Sibilot : diapositives 74 à 99 IV • Cancers gynécologiques – Thibault de La Motte Rouge : diapositives 100 à 121 V • Cancers urologiques – Philippe Beuzeboc : diapositives 122 à 145 VI • Cancers dermatologiques – Laurent Mortier : diapositives 146 à 164 VII • Soins oncologiques de support – Florian Scotté : diapositives 165 à 185 VIII • Nouvelles thérapies – Olivier Mir : diapositives 186 à 206

1 CHAPITRE I CANCERS DU SEIN Jean-Yves Pierga

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 2 Étude ALTTO (1) Étude de phase III comparant 1 an de traitement anti-HER2 par lapatinib seul (L), trastuzumab seul (T), leur séquence (LT) ou leur combinaison (T + L) dans le cancer du sein précoce HER2+ Schéma 1 : traitement anti-HER2 séquentiel après la chimiothérapie (n = 4 613) Schéma 2A : traitement anti-HER2 concomitant après CT à base d’anthracycline (n = 3 337) Schéma 2B : traitement anti-HER2 concomitant à une chimiothérapie sans anthracycline (n = 431) Trastuzumab/3 sem. Lapatinib Trastuzumab hebdomadaire wash out Lapatinib 12 sem. 6 sem. 34 sem. Le concept de double blocage a été évalué soit par l’association du trastuzumab avec un inhibiteur de tyrosine kinase (lapatinib), soit avec un autre anticorps monoclonal (pertuzumab). Ce concept a été validé par des essais cliniques réalisés soit en situation métastatique (EGF 104900, avec le lapatinib [1], et CLEOPATRA, avec le pertuzumab [2]), soit en situation néo-adjuvante (NeoALTTO [3] et NEOSPHERE [4]). Dans cette dernière situation, un double blocage du récepteur était associé à une augmentation de la réponse complète pathologique. Le protocole ALTTO évaluait l’apport du lapatinib en situation adjuvante. Les patientes présentant un cancer du sein HER2+ étaient randomisées en 4 bras : contrôle, chimiothérapie + 1 an de trastuzumab ; chimiothérapie + 1 an de lapatinib ; chimiothérapie + association trastuzumab-lapatinib pendant 1 an ; chimiothérapie trastuzumab 6 mois suivie de lapatinib 6 mois. Trois schémas d’administration de la chimiothérapie étaient autorisés : schéma 1 séquentiel : réalisation de la chimiothérapie complète avant de débuter le traitement (n = 4 613), soit concomitant partiel schéma 2A (réalisation de la séquence avec anthracyclines seules suivies d’une combinaison taxanes (paclitaxel ou docétaxel) et traitement anti-HER2 (n = 3 337), soit concomitant complet avec un schéma docétaxel-carboplatine (n = 431). 1. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM et al. J Clin Oncol 2012;30(21):2585-92. 2. Baselga J, Cortès J, Kim SB et al. N Engl J Med 2012;366(2):109-19. 3. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H et al. Lancet 2012;379(9816):633-40. 4. Gianni L, Pienkowski T, Im YH et al. Lancet Oncol 2012;13(1):25-32. Lapatinib + trastuzumab/3 sem. 52 sem. Toutes les patientes : radiothérapie si indiquée (concomitante avec les thérapies ciblées) Patientes RH+ : hormonothérapie pour au moins 5 ans Schéma 2A : w-P : paclitaxel hebdomadaire ; 3-w D : docétaxel toutes les 3 sem. Schéma 2B : 3-w D : docétaxel/3 sem. ; carbo : carboplatine Congrès américain d’oncologie 2014 – D’après Piccart-Gebhart MJ, LBA 4, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 3 Étude ALTTO (2) Caractéristiques de la population L + T (n = 2 093) T → L (n = 2 091) T (n = 2 097) Récepteurs hormonaux Positifs 1 203 (57 %) 1 205 (58 %) 1 200 (57 %) Statut ganglionnaire Post néo-adjuvant 168 (8 %) 170 (8 %) 181 (9 %) Ganglions négatifs 845 (40 %) 842 (40 %) 844 (40 %) 1-3 ganglions positifs 617 (29 %) 617 (30 %) 603 (29 %) > 4 ganglions positifs 463 (22 %) 462 (22 %) 469 (22 %) Taille tumorale histologique (plus grand diamètre de l’invasif) Manquants 27 41 38 ≤ 2 cm 937 (45 %) 938 (46 %) 942 (46 %) > 2 cm à ≤ 5 cm 1 002 (49 %) 980 (48 %) 990 (48 %) > 5 cm 127 (6 %) 132 (6 %) Schéma de traitement Séquentiel (schéma 1) 1 155 (55 %) 1 143 (55 %) 1 147 (55 %) À noter qu’il s’agit d’une population de bon pronostic (40 % de tumeurs N−, 46 % de tumeurs de moins de  2 cm, 56 % de RH+). Congrès américain d’oncologie 2014 – D’après Piccart-Gebhart MJ, LBA 4, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 4 Étude ALTTO (3) Survie sans rechute L + T T  L T Suivi médian = 4,5 ans Bras Patients (n) Évts (n) SSR à 4 ans : HR p taux c.f. T * L + T 2 093 254 88 % 0,84 (0,70-1,02) 0,048 ** T  L 2 091 284 87 % 0,96 (0,80-1,15) 0,610 T 2 097 301 86 % Le critère principal était la survie sans récidive (SSR). En août 2011, l’Independent Data Monitoring Committee (IDMC) a recommandé d’interrompre le bras lapatinib en monothérapie, du fait d’une analyse de futilité, avec une forte probabilité que le lapatinib ne soit pas non inférieur au trastuzumab. Les résultats du bras lapatinib seul seront présentés en fin d’année. L’étude finale ALTTO était planifiée soit après un certain nombre d’événements, soit après un suivi médian de 4,5 ans. Les événements ont été beaucoup moins fréquents que ce qui était escompté, et les résultats ont été présentés avec un suivi médian de 4,5 ans. Les résultats de l’étude ALTTO montrent qu’il n’y a aucune différence significative entre les 3 bras (trastuzumab, association ou séquentiel) tant en termes de survie sans récidive que de survie globale. 2 093 1 938 1 832 1 672 1 256 474 2 091 1 957 1 822 1 684 1 261 476 2 097 1 959 1 838 1 658 1 246 448 * IC97,5 ** p < 0,025 requis pour significativité Congrès américain d’oncologie 2014 – D’après Piccart-Gebhart MJ, LBA 4, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 5 Étude ALTTO (4) Survie globale L + T T  L T Bras Patients (n) Évts (n) SG à 4 ans : HR p taux c.f. T * L + T 2 093 106 95 % 0,80 (0,62-1,03) 0,078 T  L 2 091 119 95 % 0,91 (0,71-1,16) 0,433 T 2 097 135 94 % Les résultats de survie globale sont excellents, avec un taux de survie de 95 % à 5 ans. 2 093 1 979 1 930 1 795 1 362 533 2 091 2 005 1 933 1 805 1 368 521 2 097 2 023 1 949 1 804 1 373 508 * IC95 Congrès américain d’oncologie 2014 – D’après Piccart-Gebhart MJ, LBA 4, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 6 Étude ALTTO (5) Survie sans récidive selon le groupe de traitement Séquentiel (schéma 1) Concomitant (schémas 2A et B) 100 100 80 80 L + T L + T 60 T  L 60 T  L Probabilité de survie sans récidive (%) Probabilité de survie sans récidive (%) T T 40 Suivi médian = 4,9 années 40 Suivi médian = 3,9 années SSR à 4 ans HR c.f T SSR à 4 ans HR c.f T Bras n Évts p Bras n Évts p 20 On observe une tendance à un bénéfice de la combinaison dans le groupe des patientes traitées selon le schéma séquentiel. Cependant, un traitement séquentiel n’est pas considéré comme optimal. 20 L + T T  L T 1 155 1 143 1 147 168 184 207 86 % 85 % 83 % 0,80 (0,65-0,98 0,90 (0,74-1,10) 0,034 0,317 L + T T  L T 938 948 950 86 100 94 90 % 89 % 0,94 (0,70-1,26) 1,08 (0,81-1,43) 0,680 0,593 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Années depuis la randomisation Années depuis la randomisation L + T T  L T 1 155 1 143 1 147 1 057 1 060 995 985 990 935 941 913 875 891 846 399 409 382 938 948 950 881 897 899 837 848 737 743 745 381 370 400 75 67 66 Test interaction p = 0,41 L + T ; p = 0,31 T  L Congrès américain d’oncologie 2014 – D’après Piccart-Gebhart MJ, LBA 4, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 7 Étude ALTTO (6) Effets indésirables : principales différences entre les bras L + T EI selon les bras (%) EI T  L T p < 0,001 pour tous les bras comparés à T Diarrhée Troubles hépatobiliaires Rash ou érythème EI ≥ G3 (15) (1) (5) (3) (4) Dans les bras lapatinib, que ce soit en combinaison ou en séquentiel, il y a eu de très nombreuses réductions de dose du lapatinib du fait des diarrhées et des réactions cutanées. Cette étude négative ne doit pas remettre en question le concept de double blocage, mais plutôt amener à poursuivre de façon très incitative l’étude des biomarqueurs prédictifs de la sensibilité et/ou de la résistance, pour une meilleure sélection des patientes. Les résultats de la deuxième étude adjuvante de double blocage avec le pertuzumab, APHINITY, sont attendus d’ici 2 à 3 ans. Il faut souligner que, dans cette étude, la population N− a été limitée à 20 %. Ces résultats auront-ils une répercussion sur le fait de considérer la réponse complète pathologique comme un surrogate marker pour le développement des nouvelles molécules ? Il ne faudrait pas répondre de façon trop hâtive. En effet, les populations des études NEOALTTO et ALTTO sont différentes, de même que les schémas d’administration des molécules de chimiothérapie. En tout état de cause, ces résultats doivent nous faire reconsidérer nos stratégies de développement ainsi que le schéma de nos études adjuvantes. Congrès américain d’oncologie 2014 – D’après Piccart-Gebhart MJ, LBA 4, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 8 Études TEXT et SOFT combinées (1) Essai randomisé comparant l’inhibiteur d’aromatase exémestane avec suppression ovarienne au tamoxifène avec suppression ovarienne chez des patientes pré-ménopausées ayant un cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux Étude TEXT : Tamoxifen and EXemestane Trial (n = 2 672) Inclusion : novembre 2003-avril 2011 Non ménopausées < 12 sem. après chirurgie Suppression ovarienne planifiée + chimiothérapie Étude SOFT : Suppression of Ovarian Function Trial (n = 3066) Pas de chimiothérapie OU Non ménopausées < 8 mois après chimiothérapie Tamoxifène + SO* x 5 ans Exémestane + SO* x 5 ans R Analyse conjointe (n = 4 690) Tamoxifène + SO* x 5 ans Exémestane + SO* x 5 ans O. Pagani a présenté l’analyse conjointe des 2 études SOFT et TEXT, qui posaient la question du bénéfice des inhibiteurs de l’aromatase par rapport au tamoxifène chez des patientes non ménopausées traitées par blocage ovarien. L’étude TEXT (n = 2 672) comportait 2 bras : agonistes de la LH-RH (triptoréline mensuelle) avec soit tamoxifène, soit exémestane (inhibiteur de l’aromatase). L’étude SOFT (n = 3 066) comportait 3 bras : soit tamoxifène seul (traitement de référence), soit triptoréline + tamoxifène, soit triptoréline + exémestane. L’analyse conjointe a uniquement porté sur les 2 bras comparables, c’est-à-dire blocage ovarien avec soit tamoxifène, soit exémestane (n = 4 690). La comparaison, dans l’étude SOFT, avec le bras tamoxifène seul mais sans blocage ovarien n’a pas été présentée et devrait l’être seulement au congrès de San Antonio (San Antonio Breast Cancer Symposium), en décembre prochain. Tamoxifène x 5 ans Suivi médian : 5,7 ans R Tamoxifène + SO* x 5 ans Exémestane + SO* x 5 ans SO = suppression ovarienne Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Pagani O, LBA 1, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 9 Études TEXT et SOFT combinées (2) Critères d’évaluation Critère principal Survie sans rechute Critères secondaires Survie sans récidive locale, sans récidive à distance Survie globale Caractéristiques des patientes Pas de CT TEXT (n = 1 053) Pas de CT SOFT (n = 943) CT TEXT (n = 1 607) CT antérieure SOFT (n = 1 087) Tous (n = 4 690) Âge < 40 ans 16 % 9 % 30 % 49 % 27 % N+ 21 % 8 % 66 % 57 % 42 % T > 2 cm 19 % 15 % 53 % 47 % 36 % HER2+ 5 % 3 % 17 % 12 % Temps entre la chirurgie et l’inclusion (médiane) 1,5 mois 1,8 mois 1,2 mois 8,0 mois 1,6 mois Les critères d’inclusion étaient un cancer du sein localisé opéré RH+ ayant été traité ou non par chimiothérapie adjuvante. L’hormonothérapie commençait dans les 12 semaines après la chirurgie dans l’étude TEXT et en l’absence de chimiothérapie dans l’étude SOFT. Dans SOFT, les patientes recevant une chimiothérapie devaient avoir une récupération ovarienne dans les 8 mois suivant la fin de la chimiothérapie. Elles pouvaient recevoir du tamoxifène avant la randomisation. Un traitement par trastuzumab pouvait être instauré en cas de tumeur HER2+ (12 % des cas). Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Pagani O, LBA 1, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 10 Études TEXT et SOFT combinées (3) Exémestane + suppression ovarienne : amélioration de la SSR Différence 3,8 % à 5 ans Patientes (n) HR (IC95) Survie à 5 ans (%) 6 5 4 3 2 1 20 40 60 80 100 Survie sans maladie Exémestane + SO (n = 2 346) Tamoxifène + SO (n = 2 344) Années après randomisation Évts HR IC95 p 216 0,72 0,60-0,85 0,0002 E + SO T + SO 298 87,3 5 ans SSR 91,1 % E + SO T + SO E + SO T + SO Toutes les patientes 2 346 2 344 91,1 87,3 Cohorte Sans CT : TEXT 526 527 96,1 93,0 Sans CT : SOFT 470 473 95,8 93,1 CT : TEXT 806 801 89,8 84,6 CT ant. : SOFT 544 543 84,3 80,6 Statut ganglionnaire L’étude est considérée comme positive, car la survie sans récidive à 5 ans, critère de jugement principal, passait de 87,3 % avec le tamoxifène à 91,1 % avec l’exémestane (HR = 0,72 [IC95 : 0,60-0,85] ; p = 0,0002). L’analyse de sous-groupes en fonction de la chimiothérapie adjuvante ou de l’atteinte ganglionnaire ne montrait aucune différence. Négatif 1392 1350 95,1 91,6 Positif 984 994 85,6 81,4 0,25 0,50 0,72 1,0 2,5 4,0 En faveur E + SO En faveur T + SO 5,7 ans de suivi médian SO = suppression ovarienne Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Pagani O, LBA 1, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 11 Études TEXT et SOFT combinées (4) Exémestane + suppression ovarienne : diminution de la récidive Survie sans récidive locale Survie sans récidive à distance Exémestane + SO (n = 2 346) Tamoxifène + SO (n = 2 344) 88,8 % 5 ans 92,8 % 92,0 % 93,8 % 6 5 4 3 2 1 20 40 60 80 100 Années après randomisation Évts HR IC95 p 175 0,66 0,55-0,80 < 0,0001 E + SO T + SO 262 142 0,78 0,62-0,97 0,02 183 (%) La survie sans récidive à distance est également en faveur de l’exémestane (soit 93,8 contre 92 % ; HR = 0,78 [0,62-0,97] ; p = 0,02). En revanche, avec un recul médian de 5,7 ans, on n’observe aucune différence de survie globale, celle-ci étant d’environ 96 %. Dans le groupe des patientes n’ayant pas reçu de chimiothérapie adjuvante (n = 1 996), la survie sans récidive à 5 ans est de plus de 97 %, ce qui montre l’excellent pronostic chez certaines patientes jeunes recevant uniquement une hormonothérapie. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Pagani O, LBA 1, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 12 Études TEXT et SOFT combinées (5) Tolérance CTCAE v3.0 grade 3-4 Exémestane + SO Tamoxifène + SO Effets musculosquelettiques 11 % 5,2 % Fracture 1,3 % 0,8 % Événement cardiaque 0,3 % 0,1 % Thrombose/embolie 1,9 % Dyspareunie 2,3 % 1,4 % Arrêt de traitement prématuré 16 % La tolérance est globalement comparable dans les 2 bras pour les grades 3 et 4 (31 contre 29 %), avec des profils différents (plus de douleurs articulaires et de dyspareunies avec l’exémestane, plus de thromboses avec le tamoxifène). En revanche, les arrêts prématurés de traitement sont plus fréquents avec l’exémestane (16 contre 11 %). Cependant, l’analyse de la qualité de vie, qui a fait l’objet d’un poster (abstract 577), ne montre pas de différence entre les 2 bras de traitement. La discussion par Nancy Davidson a porté sur l’utilisation de ces résultats. Il n’est pas démontré que le blocage ovarien + tamoxifène soit supérieur au tamoxifène seul. En outre, il n’y a pas de différence de survie globale. Comment positionner ce schéma dans le contexte d’une éventuelle prolongation du tamoxifène seul à 5 ans, conformément aux dernières recommandations de l’American Society of Clinical Oncology (Burstein HJ et al. J Clin Oncol 2014) ? Quoi qu’il en soit, l’association exémestane + agoniste constitue une possibilité chez les patientes non ménopausées ayant une contre-indication au tamoxifène, qui doit être discutée chez les patientes les plus à risque (N+, après chimiothérapie adjuvante). Enfin, l’étude a été publiée en ligne le jour même sur le site du New England Journal of Medicine (Pagani O et al. N Engl J Med 2014). Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Pagani O, LBA 1, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 13 Essai ECOG E5103 (1) : résultats finaux Bevacizumab dans le traitement adjuvant des cancers du sein HER2 négatif Schéma de l’étude Bras A : AC > T AC + placebo x 4 Paclitaxel 80 mg/m2/12 x sem. + placebo 15 mg/kg q21d x 4 Bras B : BAC > BT AC + bevacizumab x 4 Paclitaxel 80 mg/m2/12 x sem. + bevacizumab 15 mg/kg q21d x 4 R K. Miller a présenté les résultats de l’essai E5103 qui comparait l’ajout de bevacizumab à une chimiothérapie adjuvante par AC suivie de paclitaxel hebdomadaire au non-ajout de bevacizumab. L’étude comportait 3 bras avec une randomisation 1:2:2 : chimiothérapie seule, chimiothérapie et bevacizumab concomitants et, enfin, chimiothérapie et bevacizumab concomitants et poursuivis durant 1 an au total chez des patientes opérées pour un cancer soit N+, soit N− à risque élevé. Au total, 4 994 patientes ont été incluses. 1:2:2 Bras C : BAC > BT > B AC + bevacizumab x 4 Paclitaxel 80 mg/m2/12 x sem. + bevacizumab 15 mg/kg q21d x 4 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Miller K, abstr. 500, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 14 Essai ECOG E5103 (2) Bevacizumab adjuvant Survie sans maladie invasive (critère principal) 1,0 0,8 Bras A Bras B Bras C 5 ans IDFS 77 % 76 % 80 % 0,6 Probabilité 0,4 0,2 Bras C versus A HR = 0,87 (0,70-1,08) ; *p = 0,17 On n’observe aucune différence de survie sans maladie invasive respectivement (77, 76 et 80 % à 5 ans, HR = 0,87 ; 0,70-1,08 ; p = 0,17) ni de survie globale respectivement (90, 86 et 90 % à 5 ans, HR = 0,89 ; 0,68-1,17 ; p = 0,47). En outre, les effets indésirables étaient plus fréquents dans les bras bevacizumab, en particulier dans le bras prolongé qui comptait plus de cas d’hypertension artérielle et une augmentation faible, mais notable (de 1 à 3 %), des cas d’insuffisance cardiaque. Le taux d’arrêts précoces du traitement était plus important dans les bras avec bevacizumab, s’élevant jusqu’à 55 % dans le bras bevacizumab prolongé. Ces résultats confirment ceux, déjà publiés, de l’étude BEATRICE en adjuvant dans les tumeurs triple négatives (Cameron D, Brown J, Dent R et al. Lancet Oncol 2013;14:933-42) et de l’essai BETH dans les tumeurs HER2 présentés par D. Slamon à San Antonio en décembre 2013. 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Mois Traitement Total Événement Censure A 1 000 157 843 B 1 966 299 1 687 C 2 006 273 1 735 *two-sided Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Miller K, abstr. 500, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 15 Essai ECOG E5103 (3) Bevacizumab adjuvant Survie sans maladie invasive Groupe n HR IC95 Total 3 008 0,87 0,71-1,06 Âge < 40 364 1,09 0,60-1,99 Âge 40-64 2 359 0,77 0,61-0,97 Âge > 65 285 1,04 0,57-1,90 RO négatifs 1 079 0,58-1,03 RO positifs 1 925 0,93 0,71-1,22 Ganglion négatif 822 1,02 0,65-1,59 1-3 GG 1 226 0,71 0,50-1,00 > 4 GG 958 0,94 0,70-1,26 Tumeur 0-2 cm 1 151 0,88 0,59-1,31 Tumeur > 2 cm - < 5 cm 1 545 0,83 0,64-1,08 Tumeur > 5 cm 309 1,00 0,59-1,69 Grade I 248 0,48 0,18-1,27 Grade II 987 0,72 0,50-1,07 Grade III 1,01 0,78-1,30 Aucun sous-groupe ne semble plus bénéficier qu’un autre de l’adjonction du bevacizumab. 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 En faveur du bevacizumab En faveur du placebo Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Miller K, abstr. 500, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 16 Essai ECOG E5103 (4) Bevacizumab adjuvant Survie globale 1,0 0,8 Bras A Bras B Bras C 5 ans SG 90 % 86 % 0,6 Probabilité de survie 0,4 0,2 Bras C versus A HR = 0,89 (0,68-1,17) ; * p = 0,41 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Mois Traitement Total Événement Censure A 1 000 79 921 B 1 966 159 1 827 C 2 006 144 1 864 *two-sided Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Miller K, abstr. 500, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 17 Étude POEMS (1) : prévention de la ménopause précoce Étude de phase III randomisant un agoniste de la LH-RH chez les femmes ayant un cancer du sein à un stade précoce sans récepteurs hormonaux RH-Diagramme consort 257 patientes randomisées 131 chimiothérapies standard 126 chimiothérapies + goséréline 24 inéligibles 120 éligibles 113 éligibles H. Moore a présenté l’étude randomisée POEMS, qui évaluait une castration par agoniste de la LH-RH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone) au cours de la chimiothérapie adjuvante pour préserver la fertilité des patientes jeunes. Cette étude a inclus 257 patientes sur les 416 prévues initialement : âgées de 18 à 49 ans, recevant une chimiothérapie adjuvante contenant du cyclophosphamide, et présentant une tumeur RE et RP négative, les patientes étaient randomisées pour recevoir ou non 3 mg de goséréline (un agoniste de la LH-RH) toutes les 4 semaines. Le traitement était instauré 1 semaine avant le commencement de la chimiothérapie et poursuivi jusqu’à 2 semaines après la fin de celle-ci. Le critère de jugement principal était l’insuffisance ovarienne à 2 ans, définie comme l’absence de règles au cours des 6 mois précédents et un taux d’hormone folliculostimulante (FSH) dans les valeurs de la ménopause. Le critère secondaire était le nombre de grossesses. 9 retraits de consentement ; 6 hystérectomies/ovariectomies 113 évaluables pour la grossesse, SSR et SG 105 évaluables pour la grossesse, SSR et SG 14 décès avant 2 ans de suivi ; 69 avec dosage manquant de FSH 69 évaluables pour l’insuffisance ovarienne 66 évaluables pour l’insuffisance ovarienne Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Moore H, LBA 505, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 18 Étude POEMS (2) : insuffisance ovarienne Chimiothérapie standard Chimiothérapie + goséréline Insuffisance ovarienne à 2 ans 15/69 = 22 % 5/66 = 8 % Résultats de la régression logistique Analyse RO IC95 p Unilatéral Bilatéral Univariée 0,30 0,10-0,87 0,01 0,03 Stratifiée* 0,09-0,97 0,02 0,04 Multivariée* 0,36 0,11-1,14 0,08 (NS) Deux cent dix-huit patientes étaient évaluables pour la survenue d’une grossesse, et seules 135 pour l’insuffisance ovarienne, du fait de dosages de FSH manquants. Dans le bras goséréline, les patientes éprouvaient plus d’effets indésirables liés à la privation hormonale, comme les bouffées de chaleur, la sécheresse vaginale ou les céphalées (24 contre 48 % ; p = 0,0006). En revanche, dans ce bras, le taux d’insuffisance ovarienne à 2 ans était seulement de 8 % (5/66), contre 22 % (15/69) dans le bras chimiothérapie seule (p = 0,04 en analyse stratifiée). *Ajustement selon variables de stratification : l’âge et le type de chimio (“stratifié”) ou covariable (“multivariée”) respectivement Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Moore H, LBA 505, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 19 Étude POEMS (3) : grossesses Chimiothérapie standard Chimiothérapie + goséréline OR ajusté p ajusté Grossesses débutées 18 (16 %) 25 (24 %) 0,12 Grossesses menées à terme 12 (11 %) 22 (21 %) 2,45 0,03 Patientes avec ≥ 1 accouchement 8 (7 %) 16 (15 %) 2,51 0,05 Accouchement ou grossesse en cours 10 (9 %) 19 (18 %) 0,04 Nombre total de bébés 12 18 Grossesses en cours 3 5 Effets secondaires Fausses couches Avortements Complications de l’accouchement 2 4 Le taux de grossesses obtenues était de 11 % (soit 12 des 113 patientes évaluables) dans le bras chimiothérapie seule, contre 21 % (22 sur 105) dans le bras avec goséréline (p = 0,03). Le nombre d’enfants nés était de 12 contre 18. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Moore H, LBA 505, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements adjuvants 20 Étude POEMS (4) : survie globale (%) Goséréline Standard Régression covariables HR (IC95) p Ajustement selon l’âge et la CT 0,45 (0,19-1,04) p = 0,06 Ajustement selon l’âge, la CT et le stade 0,43 (0,18-1,00) p = 0,05 Survie À risque Décès estimée à 4 ans Goséréline 105 8 92 % Standard 113 17 82 % L’analyse de la survie sans récidive et de la survie globale montre que la goséréline n’a aucun effet délétère, voire, de façon surprenante, qu’elle présente un avantage (92 contre 82 % de survie à 4 ans ; p = 0,05). Cette étude, malgré son recrutement incomplet et l’absence de stratification en fonction des facteurs de risque, rapporte clairement qu’il y a un avantage, concernant la préservation de la fertilité, à administrer aux patientes un agoniste de la LH-RH pendant la chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante. D’autres études avaient déjà montré cet effet, mais sans évaluation du nombre de grossesses. Cette démonstration claire du bénéfice potentiel qu’il y a à adopter cette stratégie chez les patientes ayant une tumeur RH négative pourrait changer la pratique. En cas de tumeur RH positive, l’éventuelle interaction de la chimiothérapie avec l’hormonothérapie ne conduit pas à recommander cette attitude. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Moore H, LBA 505, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements néo-adjuvants 21 Étude AVATAXHER (1) Étude randomisée, multicentrique, ouverte, évaluant l’addition du bevacizumab à un traitement néo-adjuvant par docétaxel-trastuzumab chez des patientes ayant une tumeur HER2+ en cas de prédiction de mauvaise réponse par les changements du TEP scanner après 1 cycle Traitement néo-adjuvant Traitement adjuvant Suivi Radiothérapie C H I R U R G I E F I N D U T R A I T E M E N T Δ SUV C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C17 C18 Δ SUV ≥ 70 % Docétaxel + trastuzumab (bras standard) Trastuzumab TEP1 TEP2 Bras standard (n = 69) Hormono- thérapie en cas de RH+ Pendant 5 ans après inclusion C1 C2 Docétaxel + trastuzumab C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C17 C18 L’étude AVATAXHER est une étude randomisée, multicentrique, ouverte, évaluant l’addition du bevacizumab à un traitement néo-adjuvant par docétaxel-trastuzumab chez des patientes ayant une tumeur HER2+ et en cas de prédiction de mauvaise réponse par les changements du TEP scanner après 1 cycle. Un total de 152 patientes ont été incluses et 142 ont été évaluées en ITT (intention de traiter). Un TEP scanner était réalisé avant le 1er cycle puis avant le 2e cycle de chimiothérapie. Si la diminution de captation du FDG (delta SUV) était supérieure à 70 % entre les 2 examens, la probabilité de réponse histologique complète était considérée comme élevée et les patientes continuaient la même chimiothérapie jusqu’à un total de 6 cycles jusqu’à la chirurgie. Si le delta SUV était inférieur à 70 %, les patientes étaient randomisées (2:1) : soit poursuite de la même chimiothérapie (bras B : n = 25), soit addition du bevacizumab aux 4 cycles suivant d’association D+T (n = 48). Docétaxel + trastuzumab + bevacizumab (bras A) Trastuzumab Bras A (n = 48) Δ SUV < 70 % R n = 152 inclus ITT = 142 2:1 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C17 C18 Docétaxel + trastuzumab (bras B) Trastuzumab Trastuzumab (11 injections) +/- radiothérapie (4-6 sem.) + hormonothérapie en cas de RH EUDRACT 2009-013410-26 SUV : Standard Update Value Bras B (n = 25) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Coudert BP, abstr. 507, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements néo-adjuvants 22 Étude AVATAXHER (2) : objectif principal (ITT) Taux de réponse complète histologique (RCH), classification Chevallier, revue centralisée RC histologique Bras standard Δ SUV ≥ 70 % Bras A Δ SUV < 70 % avec BEV Bras B sans BEV Le taux de RCH chez les bonnes répondeuses (bras standard) est de 53,6 % et de 24 % chez les mauvaises répondeuses (bras B). Ce taux de RCH passe à 43,8 % avec l’addition du bevacizumab (bras A) montrant l’impact de ce traitement de rattrapage. RC : réponse complète Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Coudert BP, abstr. 507, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements néo-adjuvants 23 Étude AVATAXHER (3) : analyses exploratoires (ITT) Valeur prédictive du TEP scanner Patientes non traitées par bevacizumab (bras standard + bras B) Pas de RC (n = 51) RC (n = 43) ∆ SUV ≥ 70 % (n = 70) 33 37 ∆ SUV < 70 % (n = 24) 18 6 Cependant, la valeur prédictive positive du TEP scanner n’est que de 53 % et la valeur prédictive négative de 75 %. Dans le contexte de l’absence de démonstration du bevacizumab en situation adjuvante, la poursuite du développement de ce produit en néo-adjuvant semble peu probable malgré ces résultats. Le concept de l’évaluation précoce de la réponse par le TEP scanner semble intéressant. VPP de Δ SUV : 52,9 % VPN de Δ SUV : 75,0 % Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Coudert BP, abstr. 507, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements néo-adjuvants 24 Détection de mutations spécifiques de tumeur dans l’ADN tumoral circulant (ADNtc) : prédiction de la récidive après chimiothérapie première Schéma de l’étude C H I R U G E Chimiothérapie néo-adjuvante Post- chirurgie Suivi standard prélèvement de sang tous les 6 mois On trouve dans le sang de l’ADN libre qui provient de la mort cellulaire, soit par apoptose, soit par nécrose. Chez les patients atteints d’un cancer, on peut détecter de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) provenant des cellules cancéreuses mêlé à l’ADN des cellules normales. La détection de l’ADNtc nécessite d’identifier une ou plusieurs mutations particulières dans la tumeur d’origine et de les rechercher dans le plasma. C’est ce qu’ont fait N. Turner et al. chez 30 patientes recevant une chimiothérapie néo-adjuvante. Un séquençage ciblé de la tumeur (Next Generation Sequencing [NGS]) a permis d’identifier une mutation d’intérêt chez 22 d’entre elles (70 %), comme des mutations de P53 ou de PI3KCA. Ces mutations ont été recherchées dans le plasma des patientes prélevé avant la chimiothérapie néo-adjuvante, lors de la chirurgie mammaire, puis tous les 6 mois au cours du suivi. La détection de l’ADNtc a été effectuée par une technique de digital PCR. Patientes avec un cancer du sein localisé débutant une chimiothérapie néo-adjuvante Biopsie diagnostique de la tumeur Chirurgie (pour les patientes avec une maladie résiduelle) Plasma pour extraction de l’ADN libre circulant (EDTA) Inclusion Post-chirurgie Tous les 6 mois pendant le suivi Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Turner NC, abstr. 511, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements néo-adjuvants 25 Anticipation de la récidive clinique Létrozole Chimiothérapie 10 000 1 000 100 10 1 ND Trastuzumab TP53 c.G > T824 Mutant copies/ml 13,5 mois d’anticipation de la récidive clinique Cette étude a montré qu’il était possible de détecter, chez certaines patientes, de l’ADNtc après la chirurgie. Inclusion Chirurgie 6 12 18 24 Temps médian d’anticipation avant toutes les récidives cliniques : 8 mois Mois post-chirurgie Cancer du sein RO +ve HER2 + en réponse complète histologique mammaire et ganglionnaire après chimiothérapie néo-adjuvante et trastuzumab Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Turner NC, abstr. 511, actualisé

CANCERS DU SEIN Traitements néo-adjuvants 26 Prédiction des récidives précoces - Détection des mutations Survie sans maladie Augmentation de l’ADNtc après chirurgie Détection de l’ADNtc +ve -ve ADNtc en augmentation Négative Oui 4 1 Rechute précoce p = 0,007 Non 17 p = 0,0007 La simple détection n’est pas un facteur pronostique mais, chez 4 patientes sur 22, une augmentation du taux d’ADNtc sur au moins 2 points au cours du suivi est significativement associée à une récidive métastatique précoce. Cette étude très préliminaire laisse toutefois entrevoir l’application d’une nouvelle technologie dans le suivi des patientes après traitement d’un cancer du sein localisé. Indépendamment de la question de l’intérêt technologique, celle d’une détection plus précoce de plusieurs mois d’une récidive métastatique, telle que le permettent déjà les marqueurs sériques, reste discutable sur le plan clinique. C H I R U G E Chimiothérapie néo-adjuvante Post- chirurgie Suivi standard 1 prise sang/6 mois La détection dynamique de l’apparition de mutation est hautement prédictive de récidives précoces Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Turner NC, abstr. 511, actualisé

CANCERS DU SEIN Métastatique 27 Étude AROBASE (1) Étude multicentrique, randomisée, de phase III, ouverte du groupe GINECO Exémestane (E) et bevacizumab (Bev) comme traitement d’entretien chez les patientes ayant un cancer du sein métastatique (MBC) traitées en 1re ligne par paclitaxel 1re ligne de chimiothérapie Entretien jusqu’à progression ou toxicité Poursuite taxane + Bev Taxane + Bev Absence de progression R 16-24 semaines Exémestane (25 mg/j) + Bev (15 mg/kg/3 sem.) L’étude de phase III AROBASE, multicentrique, française, coordonnée par le Dr T. Bachelot (promotion ARCAGY-GINECO) et présentée par le Dr O. Trédan en session orale, concernait des patientes ayant un cancer du sein métastatique et traitées en 1re ligne par une association de taxane et de bevacizumab. L’objectif principal de cette étude était de montrer que, en relais d'une chimiothérapie par paclitaxel et bevacizumab, l’association d’une hormonothérapie et du bevacizumab était supérieure à la poursuite de l’association taxane + bevacizumab en termes de survie sans progression. Première ligne de chimiothérapie Taxane Paclitaxel : 80-90 mg/m² pour 3 sem./4 cycles de 28 j Docétaxel : 75 mg/m²/3 sem. Bevacizumab 10 mg/kg 2 sem. ou 15 mg/kg/3 sem. Stratification Site investigateur Exposition antérieure à un inhibiteur de l’aromatase Faible sensibilité à un traitement hormonal antérieur Statut ménopausique Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Trédan O, abstr. 501, actualisé

CANCERS DU SEIN Métastatique 28 Étude AROBASE (2) Exposition au traitement Bev : 6,3 mois* Paclitaxel + Bev 3,5 mois* Paclitaxel : 2,3 mois* R Bev : 5,3 mois* Exémestane : 6,0 mois* * Durée médiane Causes d’arrêt du paclitaxel (T) dans le bras contrôle : Toxicité : 21 patientes (36 %) Décision de la patiente ou de l’investigateur : 13 patientes (22 %) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Trédan O, abstr. 501, actualisé

CANCERS DU SEIN Métastatique 29 Étude AROBASE (3) Survie sans progression (critère principal) Exémestane + Bev (n = 58) Paclitaxel + Bev (n = 59) Événements, n (%) 44 (76) 48 (81) Censurées, n (%) 14 (24) 11 (19) SSP, médiane (mois) [IC95] 7,6 [5,4-10,9] 8,1 [6,5-10,7] HR 1,00 (0,66-1,51) p = 0,998 Dans le protocole de l’étude, une analyse intermédiaire était prévue après 40 % des événements en termes de survie sans progression. Après cette analyse intermédiaire, les inclusions ont été arrêtées (n = 117). En effet, il n’existait pas de différence statistiquement significative entre le bras hormonothérapie de maintenance avec bevacizumab et le bras contrôle (poursuite de l’association taxane + bevacizumab) [HR = 1]. L’analyse de sous-groupes n’a pas permis de mettre en évidence de sous-groupes pouvant particulièrement bénéficier de l’hormonothérapie d’entretien. Exémestane + Bev Paclitaxel + Bev Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Trédan O, abstr. 501, actualisé

CANCERS DU SEIN Métastatique 30 Étude AROBASE (4) Effets indésirables EI sélectionnés selon leur pertinence clinique Incidence Exémestane + Bev (n = 58) Paclitaxel + Bev (n = 59) Grades Tous 3-4 Hypertension, n (%) 53 (91) 25 (43) 54 (92) 21 (36) Fatigue, n (%) 30 (52) 3 (5) 47 (80) 8 (14) Neuropathie périphérique sensitive, n (%) 20 (35) - 39 (66) Anémie, n (%) 22 (38) 34 (57) Hémorragie, n (%) 14 (24) 23 (39) 1 (2) Altérations unguéales, n (%) 9 (16) 26 (44) Arthralgies, n (%) 2 (3) 18 (31) Myalgies, n (%) 7 (12) 16 (27) Accidents thromboemboliques, n (%) Vomissements, n (%) 11 (19) Tout effet indésirable lié au traitement 10 (17 %) 18 (31 %) Comme attendu, un excès de toxicités de grade 3-4 a été rapporté dans le bras poursuite de la chimiothérapie (neuropathies sensitives, fatigue et anémie). La question de la stratégie thérapeutique après une réponse (ou une stabilisation) avec une chimiothérapie initiale par taxane + bevacizumab n’est donc toujours pas tranchée. D’après cette étude, une hormonothérapie d’entretien (surtout chez les patientes n’en ayant jamais reçu) pourrait être une option de traitement en relais de la chimiothérapie, option qui, en outre, permettrait de diminuer les toxicités cumulatives des taxanes à long terme. Note : pas de perforation digestive ; 1 neutropénie fébrile dans le bras T + Bev Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Trédan O, abstr. 501, actualisé

CANCERS DU SEIN Cancers du sein métastatiques 31 Étude de phase Ib : trebananib (AMG 386) avec paclitaxel et trastuzumab dans le cancer du sein HER2+ métastatique ou en récidive locale (1) Étude de phase Ib ouverte Cancer du sein métastatique ou en récidive locale • HER2 surexprimé (IHC 3+ ou FISH+) • ECOG PS < 1 • Fonctions organiques normales Pas de chimiothérapie ou de trastuzumab (T) antérieur pour la maladie métastatique ou en récidive PARTIE 1 (n = 6-9)* Paclitaxel (P) : 80 mg/m2 i.v. hebdo. T : 8 mg/kg i.v. (semaine 1), puis 6 mg/kg i.v./3 sem. Une étude de phase Ib associant le trebananib au paclitaxel et au trastuzumab dans des cancers du sein métastatiques surexprimant HER2 a été présentée par P.A. Kaufman. Le trebananib (AMG 386) est un peptibody (protéine recombinante de fusion peptide-fragment Fc) qui, se combinant avec l’angiopoïétine 1 et 2, empêche la liaison de cette dernière avec son récepteur Tie, prévenant la prolifération, la survie et la mobilité des cellules endothéliales. Il s’agit d’un mécanisme d’action antiangiogénique différent de celui de la voie du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Un essai de phase III (TRINOVA 1) dans les cancers de l’ovaire en récidive en association avec le paclitaxel a déjà montré un avantage en survie sans progression. L’essai de phase Ib présenté dans le cancer du sein HER2+ a comporté une première partie, avec une perfusion hebdomadaire à la dose de 10 mg/kg avec du paclitaxel et du trastuzumab (n = 20), puis une deuxième cohorte (n = 20) avec une dose de 30 mg/kg. Cohorte Al : trebananib 10 mg/kg i.v. hebdo. + P/T Cohorte A3 : trebananib 30 mg/kg i.v. hebdo. + P/T Partie 2 – Extension de cohorte (n = 20) * La cohorte de désescalade de dose de trebananib A2 (3 mg/kg) et celle d’escalade A4 (15 mg/kg), prévues dans le schéma de l’étude ne sont pas inclues Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Kaufman PA, abstr. 502, actualisé

CANCERS DU SEIN Cancers du sein métastatiques 32 Étude de phase Ib : trebananib (AMG 386) avec paclitaxel et trastuzumab dans le cancer du sein HER2+ métastatique ou en récidive locale (2) Meilleure réponse tumorale n = 17a Meilleure réponse évaluée - n RC 3 RP 12 Stable 2 Progression Réponse objective (RC + RP) n (%) 15 (88) Trebananib 30 mg/kg + PT 100 50 b b Pourcentage de changement de la somme des plus grands diamètres -30 Des œdèmes périphériques, quasi constants mais généralement localisés et modérés (seulement 3 cas de grade 3 ou 4 [15 %] dans la cohorte 30 mg/kg), constituent l’effet indésirable le plus remarquable. Le taux de réponse objective est de 80 % (soit 16 sur 20) dans la cohorte 10 mg/kg, et de 88 % (soit 15 des 17 patientes évaluables) dans la cohorte 30 mg/kg ; les médianes de survie sans progression sont, respectivement, de 14,5 et 18,7 mois. Cette étude très encourageante en termes de réponse et de survie sans progression laisse entrevoir de nouvelles options dans le traitement antiangiogénique de cancers du sein dans lesquels les résultats de cette approche étaient jusqu’à présent plutôt décevants. -50 -100 c A Incluses seulement les patientes avec > 1 lésion mesurable selon RECIST modifié 1,0 b Deux patientes ont eu une diminution > 30 % non confirmée c Cette patiente a eu une réduction de 100 % mais non confirmée Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Kaufman PA, abstr. 502, actualisé

CANCER DU SEIN Métastatique 33 Étude PERUSE, internationale à un bras évaluant la tolérance d’une 1re ligne de pertuzumab en association au trastuzumab et à un taxane dont le choix est laissé à l’investigateur chez des patientes avec cancer du sein métastatique HER2-positif en pratique de routine Hommes ou femmes avec cancer du sein avancé HER2+ non préalablement traité par chimiothérapie ou hormonothérapie pour la maladie métastatique (n = 1 500) Effets indésirables de grade 3-4 chez > 1 % des patients Tous les patients (n = 704) 14 Docétaxel (n = 320) Pertuzumab + trastuzumab + taxane 12 10 Paclitaxel (n = 331) Patients (%) 8 Nab-paclitaxel (n = 45) Jusqu’à toxicité inacceptable, retrait du consentement, progression de la maladie ou décès 6 4 2 Suivi : 45 mois après inclusion du dernier patient Résultats Diarrhée Fatigue Anémie Neutropénie Neutropénie fébrile Asthénie Dyspnée Inflammation des muqueuses Neuropathie périphérique Effets indésirables (tout grade) chez > 15 % des patients Tous les patients (n = 704) Effets indésirables antérieurement associés à pertuzumab Docétaxel (n = 320) 80 Les patients recevaient jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable le traitement suivant : pertuzumab 840 mg dose de charge → 420 mg /3 sem. ; trastuzumab 8 mg/kg dose de charge → 6 mg/kg /3 sem. ; taxane (docetaxel, paclitaxel ou nab-paclitaxel). Critère principal : tolérance, incluant les effets indésirables de grade ≥ 3 et FEVG. Critères secondaires : SSP, SG, taux de réponse objective et qualité de vie (FACT-B). Nombre de patients prévus : après inclusion d’environ la moitié de la population prévue, les taxanes sélectionnés par les investigateurs étaient le docétaxel pour 45 % des patients, le paclitaxel pour 47 % et le nab-paclitaxel pour 6 %. Bien que la durée de traitement et de suivi dans cette analyse intermédiaire soient plus courts, le profil de tolérance de P + T en association avec un taxane laissé au choix de l’investigateur est conforme au profil de tolérance de l’association pertuzumab, trastuzumab et docétaxel rapporté dans l’étude de phase III CLEOPATRA1. Paclitaxel (n = 331) Grade 1-2 60 Nab-paclitaxel (n = 45) Grade 3 70 Patients (%) 60 Grade 4 40 50 Patients (%) 40 20 30 20 10 Diarrhée Alopécie Nausée Fatigue Rash Asthénie Neuropathie périphérique Epistaxis Vomissement Inflammation des muqueuses Dysgueusie Diarrhée Nausée Fatigue Alopécie Rash Xérose Vomissement Constipation Asthénie Inflammation des muqueuses Neutropénie Neutropénie fébrile Œdème périphérique Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Bachelot T, abstr. 548, actualisé

34 CHAPITRE II CANCERS DIGESTIFS David Malka

CANCERS DIGESTIFS Cancer du côlon 35 Étude AGEO : impact de la CT adjuvante et statut MSI (1) Étude rétrospective multicentrique (AGEO : association des gastro-entérologues oncologues) 528 patients avec cancer du côlon MSI (microsatellite instable – environ 15 % des CCR) 11 centres français - Période 2000-2011 Objectifs Identification de facteurs prédictifs de récidive (invasion ganglionnaire, embols vasculaires, etc.) Analyse de la chimio-sensibilité des cancers du côlon MSI de stade II ou III (chirurgie seule versus 5-FU versus FOLFOX ; n = 433) Suivi médian de 35 mois Chirurgie seule (n = 263) [61 %] CT adjuvante (n = 170) [39 %] Âge (moyen, DS) 78 ± 16 ans 64 ± 16 ans Sexe Homme Femme 97 (37 %) 166 (63 %) 80 (47 %) 90 (53 %) Syndrome de Lynch Oui (mutation MMR) Suspicion Non Données manquantes 23 (9 %) 34 (14 %) 189 (77 %) 17 26 (17 %) 42 (27 %) 85 (56 %) Stade II III 205 (78 %) 108 (28 %) 41 (24 %) 129 (76 %) Traitement 5-FU FOLFOX – 51 (30 %) 119 (70 %) Les cancers du côlon avec phénotype d’instabilité microsatellitaire (MSI ou deficient mismatch repair : dMMR) ont un pronostic souvent meilleur que lorsque la tumeur est de phénotype stable (MSS ou p [proficient]MMR). En outre, un effet délétère de l’utilisation du 5-FU seul en adjuvant a été évoqué pour ces tumeurs au stade II. La question de l’intérêt du FOLFOX en adjuvant avait été évoquée dans une étude française [Zaanan A et al. Clin Cancer Res 2011;17(23):7470-8.] en montrant un effet sur la SSR (survie sans rechute) à partir d’une série rétrospective. Une nouvelle étude française de l’AGEO a consisté à reprendre les données rétrospectives de patients avec cancer du côlon MSI réséqué (433 patients dans 11 centres). Deux cent soixante-trois patients (61 %) ont eu un geste chirurgical seul et 170 patients ont reçu une chimiothérapie adjuvante (5-FU : 30 % ; FOLFOX : 70 %). Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Tougeron D, abstr. 3508, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer du côlon 36 Étude AGEO : impact de la CT adjuvante et statut MSI (2) SSM et CT adjuvante Survie (%) SSM à 3 ans 75 % 66 % 84 % HR 1,02 (0,60-1,73) 0,46 (0,27-0,79) p 0,94 0,005 Surveillance 5-FU FOLFOX p = 0,02 Les résultats montrent que les patients ayant reçu du FOLFOX en adjuvant ont une SSM (survie sans maladie) supérieure à ceux n’ayant reçu que du 5-FU. 262 109 42 17 9 6 2 51 33 23 17 12 8 3 119 80 40 18 6 1 0 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Tougeron D, abstr. 3508, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer du côlon 37 Étude AGEO : impact de la CT adjuvante et statut MSI (3) CT adjuvante et stade TNM Survie sans maladie Stade III (n = 187) Stade II à haut risque* (n = 149) Ce bénéfice de SSM (survie sans maladie) avec le FOLFOX est observé pour les stades III, les données pour les patients ayant un cancer de stade II à haut risque étant moins formelles compte tenu de la faible taille des effectifs. VELIPI : envahissement VEineux, Lymphatique ou Périnerveux. FOLFOX : HR = 0,32 (0,17-0,62) ; p < 0,001 5-FU : HR = 0,70 (0,37-1,34) ; p = 0,28 FOLFOX : HR = 0,13 (0,02-0,98) ; p = 0,05 5-FU : HR = 0,55 (0,13-2,35) ; p = 0,41 Chirurgie seule 5-FU FOLFOX * Stade II à haut risque : T4, VELIPI +, tumeur peu différenciée, < 8 ganglions enlevés, perforation tumorale ou occlusion intestinale Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Tougeron D, abstr. 3508, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer du côlon 38 Étude AGEO : impact de la CT adjuvante et statut MSI (4) SSM et CT adjuvante – analyse multivariée Variable HR (IC95) p Âge 1,01 (0,99-1,03) 0,36 Occlusion intestinale 2,03 (1,03-4,01) 0,04 Grade 1,20 (0,70-2,08) 0,51 Envahissement périnerveux 1,17 (0,65-2,11) 0,59 Embols vasculaires 2,31 (1,20-4,42) 0,01 Envahissement lymphatique 0,85 (0,46-1,58) 0,61 T4 2,00 (1,17-3,41) N+ 1,40 (0,78-2,51) 0,26 Traitement adjuvant Chirurgie seule 5-FU FOLFOX 1 (ref) 0,84 (0,37-1,92) 0,40 (0,20-0,79) 0,68 0,009 Bénéfice du FOLFOX pour les cancers du côlon MSI de stade III (tendance pour les stades II à haut risque) Pas d’impact du mécanisme de MSI (sporadique versus syndrome de Lynch) Résultats à confirmer Au total, chez les patients MSI, une chimiothérapie par 5-FU seul n’est pas recommandée, alors que le FOLFOX garde son intérêt. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Tougeron D, abstr. 3508, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer du rectum 39 Oxaliplatine pré- ou postopératoire (1) Phase III : CAO/ARO/AIO-04 Schéma de l’étude Meilleur bras de CAO/ARO/AIO-94 RT 50,4 Gy + 5-FU 1 000 mg/m2 J1-5 + 29-33 C H I R U G E 5-FU 500 mg/m2 J1-5/4 sem. 4 cycles (4 mois) ADK rectum < 12 cm marge anale cT3/T4 et/ou N+ cMo (n = 1 236) R Basé sur étude de phase I/II Le rationnel pour la chimiothérapie postopératoire chez les patients opérés de cancer du rectum est essentiellement fondé sur une méta-analyse d’essais anciens et d’une analogie avec le cancer du côlon reposant sur une chimiosensibilité similaire en situation métastatique. L’oxaliplatine en tant que radiosensibilisant lors de la radiochimiothérapie préopératoire a été évaluée dans plusieurs essais de phase III, et n’a pas montré d’avantage significatif sur le contrôle local et la survie. L’étude allemande de phase III CAO/ARA/AIO-04 a randomisé, entre 2006 et 2010, 1 236 patients avec adénocarcinome rectal à moins de 12 cm de la marge anale, de stade pré-thérapeutique T3/T4 et/ou N+ (dans 73 % des cas), cM0, entre 2 stratégies, l’une à base de fluoropyrimidine exclusivement, l’autre comportant une association fluoropyrimidine-oxaliplatine pendant la radiothérapie préopératoire puis comme chimiothérapie postopératoire, selon un schéma FOLFOX6 simplifié. Plus de 95 % ont reçu la radiothérapie complète, 82 % la chimiothérapie associée et 77 % et 78 % selon les bras la chimiothérapie adjuvante postopératoire. RT 50,4 Gy + 5-FU/OX Oxaliplatine : 50 mg/m2 J1, 8, 22, 29 5-FU : 250 mg/m2 J1-14 + 22-35 Note : arrêt du ttt la 3e semaine de RT mFOLFOX6 Oxaliplatine : 100 mg/m2 J1/2 sem. Acide folinique : 400 mg/m2 J1 5-FU : 2 400 mg/m2 J1-2 8 cycles (4 mois) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Rodel C, abstr. 3500, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer du rectum 40 Oxaliplatine pré- ou postopératoire (2) % Survie sans maladie : analyse en ITT (critère principal) 5-FU 5-FU + HR = 0,79 ; IC95 : 0,64-0,98 p = 0,03 Les résultats des 2 stratégies sont strictement équivalents en termes de type de résection chirurgicale, de conservation sphinctérienne, de qualité de la résection et de morbidité de la chirurgie. Un avantage significatif en survie sans maladie à 3 ans est observé dans le bras oxaliplatine, de niveau similaire à celui observé dans les cancers coliques de stade III avec le FOLFOX adjuvant. L’analyse par sous-groupes suggère un avantage au FOLFOX dans les stades II, III et cNo. SSM à 3 ans : 71 versus 76 % SSM à 5 ans : 64 versus 69 % Patients à risque 623 509 441 363 233 114 1 613 522 447 364 230 110 1 pRC : 13 % versus 17 % ; p = 0,038 – SG : NS (recul : 50 mois) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Rodel C, abstr. 3500, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer du rectum 41 Oxaliplatine pré- ou postopératoire (3) PETACC 6 : schéma de l’étude Bras contrôle Capécitabine 825 mg/m2 x 2/j RT 45 Gy, 1,8 Gy J1-33 Option : RT 5,4 Gy J36-38 Bras contrôle Capécitabine 1 000 mg/m2 x 2/j J1-J14/ tous les 21 j 6 cycles Suivi Cancer du rectum localement avancé T3/T4 et/ou N+ < 12 cm marge anale ECOG ≤ 2 (n = 1 094) R Chirurgie L’étude européenne PETACC 6 a randomisé, entre 2008 et 2011, 1 094 patients avec un cancer du rectum à moins de 12 cm de la marge anale, de stade T3/T4, cN+ (72 %) avant traitement. Elle a comparé une séquence comportant la capécitabine seule en combinaison avec la radiothérapie puis en traitement adjuvant postopératoire à une association oxaliplatine-capécitabine pendant la radiothérapie et en traitement postopératoire selon le schéma CAPOX. Quatre-vingt dix-huit pour cent des patients ont reçu la radio-chimiothérapie préopératoire, 97 % ont été opérés. Bras expérimental Idem + oxaliplatine 50 mg/m2 J1-J8-J15-J22-J29 Bras expérimental Capécitabine 1 000 mg/m2 x 2/j Oxaliplatine 130 mg/m2 i.v. J1 6 cycles Suivi Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Schmoll H, abstr. 3501, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer du rectum 42 Oxaliplatine pré- ou postopératoire (4) Survie sans maladie : première analyse (ITT) Suivi 31 mois (2,6-5,6 ans) % HR = 1,04 (0,81-1,33) p = 0,78 Capécitabine + RT Capécitabine + oxaliplatine + RT Cette étude ne trouve aucune différence en SSM (survie sans maladie) à 3 ans (critère de jugement principal de l’étude) entre les bras. Les résultats sont strictement identiques en termes de résection complète (R0 dans 97 % des cas), de réponse histologique (12 % et 14 %) et de conservation sphinctérienne. La compliance au traitement postopératoire est plus faible dans le bras CAPOX : 35 % des patients n’ont pas reçu le CAPOX en adjuvant contre 20 % dans le bras capécitabine. Seulement 57 % des patients ont reçu l’intégralité des cycles prévus dans le bras CAPOX contre 69 % dans le bras capécitabine, et 54 % des patients dans le bras CAPOX (pour l’oxaliplatine ; 38 % pour la capécitabine) versus 20 % de ceux dans le bras capécitabine ont reçu moins de 80 % de la dose théorique. Le taux de récidive locale a été faible : 5 % dans le bras CAPOX et 8 % dans le bras capécitabine (p = 0,094). Le taux de récidive à distance a été similaire dans les 2 bras (19 % versus 18 %, p = NS). Aucune différence n’a été observée entre les stades II ou III. Le recul n’étant que de 31 mois, les auteurs font la supposition que 2 années de recul supplémentaires pourraient modifier ces résultats. SSM à 3 ans Capécitabine : 75 % Capécitabine + oxaliplatine : 74 % Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Schmoll H, abstr. 3501, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer du rectum 43 Oxaliplatine pré- ou postopératoire (5) ADORE : phase II randomisée coréenne RCT préopératoire avec fluoropyrimidines FOLFOX adjuvant Excision totale du mésorectum yp stade II (ypT3-4N0) yp stade III (yp tout T N1-2) (n = 321) Oxaliplatine Leucovorine 5-FU 85 mg/m2 à J1 200 mg/m2 à J1 400 mg/m2 bolus à J1 2 400 mg/m2 i.v. 46 heures Toutes les 2 sem. x 8 cycles R L’étude de phase II randomisée coréenne ADORE a comparé chez 321 patients avec cancer du rectum réséqué de stade ypT3/T4 et/ou N+, la chimiothérapie postopératoire soit par FOLFOX, soit par 5FU/leucovorine (FL), après radio-chimiothérapie par fluoropyrimidine (i.v. dans deux tiers des cas, orale dans le tiers restant). L’objectif principal était la SSM (survie sans maladie) à 3 ans. La randomisation survenant après la résection, les stades I et les patients ypT0N0 n’ont pas été inclus. 1:1 5FU/leucovorine adjuvant Stratifié par - Stade yp (II vs III) - Centre Leucovorine 5-FU 20 mg/m2 de J1 à J5 380 mg/m2/j de J1 à J5 Toutes les 4 sem. x 4 cycles Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hong B, abstr. 3502, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer du rectum 44 Oxaliplatine pré- ou postopératoire (6) Survie sans maladie, population (ITT) % FOLFOX FL FOLFOX (n = 160) FL (n = 161) Événements 39 53 SSM à 3 ans 72 % 63 % HR non stratifié (IC95) 0,66 (0,43-0,99), p = 0,047 HR stratifié (IC95) 0,63 (0,41-0,96), p = 0,032 Bénéfice du FOLFOX si Yp T3-T4 ou Yp N1b ou N2 (YpT0-T2, Yp N0-N1a : NS) Réponse histologique absente ou minime Le taux d’amputation abdomino-périnéale a été de 15 % dans chaque bras. La dose-intensité de la chimiothérapie a été optimale : 95 % pour le 5-FU/LV et, dans le bras FOLFOX, 93 % pour l’oxaliplatine et 88 % pour le 5-FU infusionnel. La survie sans maladie est en faveur du bras FOLFOX, avec des résultats positifs dans les stades III (67 % dans le bras FOLFOX contre 57 % pour le bras 5-FU/LV ; HR : 0,60 ; IC95 : 0,37-0,98 ; p = 0,040) mais pas dans les stades II (82 % versus 71 %). Toutefois, les effectifs étaient réduits. L’analyse en sous-groupes retrouvait un avantage significatif chez les patients n’ayant pas obtenu de réponse histologique après la radio-chimiothérapie. Le FOLFOX était un facteur indépendant de survie en analyse multivariée. FOLFOX versus FL HR IC95 p Yp stade II 0,74 0,33-1,66 0,47 Yp stade III 0,60 0,37-0,98 0,04 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hong B, abstr. 3502, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 45 Étude CALGB/SWOG 80405 (1) : méthodologie et objectifs Étude de phase III du National Cancer Institute comparant bevacizumab et cétuximab (en association à une CT par FOLFIRI ou FOLFOX) CT + cétuximab CCRm 1re ligne KRAS WT (codons 12-13) PS 0-1 Stratification FOLFOX vs FOLFIRI ATCD CT adjuvante ATCD RT FOLFIRI ou FOLFOX6m Au choix de l’investigateur (n = 1 137) CT + bevacizumab Le cancer colorectal touche environ 1 million de personnes chaque année dans le monde, dont environ la moitié sont diagnostiquées d’emblée avec, ou rechutent sous forme de métastases. Au stade métastatique (mais non en traitement adjuvant), les thérapies ciblées ont joué un rôle clé dans la prolongation de la survie, de moins d’un an en médiane il y a 20 ans à plus de 2 ans de nos jours. Le bevacizumab (Bev) est largement utilisé en 1re ligne aux États-Unis, en association principalement au FOLFOX, tandis que les schémas à base de cétuximab (cet) ont tendance à être utilisés plus fréquemment en Europe. Dans l'étude de phase III CALGB/SWOG 80405 présentée, 1 137 patients avec CCRm KRAS sauvage (codons 12 et 13) ont été randomisés entre novembre 2005 et mars 2012 pour recevoir en 1re ligne soit du bevacizumab, soit du cétuximab, en association à une chimiothérapie par FOLFOX ou FOLFIRI. La randomisation a été stratifiée sur la chimiothérapie choisie par le médecin investigateur (FOLFOX dans 73 % des cas, FOLFIRI dans 27 % des cas) et les antécédents de chimiothérapie adjuvante ou radiothérapie. Le critère de jugement principal était la SG (survie globale) en ITT (intention de traiter), avec pour objectif une augmentation de la médiane de survie globale de 5,5 mois (27,5 versus 22 mois, HR : 0,80 ; 1 140 patients requis avec une puissance de 90 % et un risque α bilatéral de 5 %). À noter que l’étude a été amendée après son lancement voici maintenant pratiquement 10 ans pour, d’une part, restreindre l’éligibilité aux patients KRAS sauvages, et, d’autre part, fermer le bras chimiothérapie + bevacizumab et cétuximab, à la suite de l’effet délétère de cette combinaison observé dans les essais PACCE et CAIRO-2. Étude initiale : CCRm tout KRAS, 3 bras : bevacizumab, cétuximab ou bevacizumab + cétuximab (+ FOLFIRI ou FOLFOX6m) Après amendement : CCRm KRAS WT (codons 12 et 13), arrêt bras bevacizumab + cétuximab Critère principal : SG (ITT) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Venook AP, LBA 3, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 46 Étude CALGB/SWOG 80405 (2) : caractéristiques des patients Entre novembre 2005 et mars 2012 3 058 patients non sélectionnés inclus Analyse finale : 1 137 patients (333 éligibles pré-amendement avec test KRAS disponible – 804 post-amendement) Bras A CT + Bev (n = 559) [%] Bras B CT + Cet (n = 578) [%] Total (n = 1 137) [%] Âge médian, ans (extrêmes) 59 (21-85) 59 (20-89) Hommes, n (%) 348 (62) 349 (60) 697 (61) Tumeur primitive en place, n (%) 157 (28) 154 (27) 311 (28) Intention palliative du traitement, n (%) 465 (86) 458 (82) 923 (84) FOLFOX/FOLFIRI (%) 73/27 74/26 Les patients étaient plutôt jeunes (59 ans en médiane), et en bon état général (PS ECOG 0-1). Suivi médian = 24 mois Analyse de la SG prévue à 849 événements Limite de futilité atteinte à la 10e analyse intermédiaire (20 janvier 2014) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Venook AP, LBA 3, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 47 Étude CALGB/SWOG 80405 (3) : résultats Critère principal : survie globale % Suivi médian : 24 mois Bras n (événements) SG (mois) médiane IC95 CT + Cet 578 (375) 29,9 27,0-32,9 CT + Bev 559 (371) 29,0 25,7-31,2 CT + Cet CT + Bev p = 0,34 HR = 0,925 (0,78-1,09) Après un suivi médian de 24 mois, il n'y a pas de différence significative en termes de survie globale ou de survie sans progression entre les 2 groupes de traitement. Dans le groupe bevacizumab plus chimiothérapie, la survie globale et la survie sans progression sont de 29,0 mois et 10,8 mois respectivement, contre 29,9 mois et 10,4 mois respectivement dans le groupe cétuximab + chimiothérapie. Les résultats ne différaient pas significativement non plus selon le type de chimiothérapie reçue, avec peut-être une tendance à une supériorité du FOLFIRI-bevacizumab sur le FOLFIRI-cétuximab et, à l’inverse, du FOLFOX-cétuximab sur le FOLFOX-bevacizumab. Mois FOLFOX + Cet (n = 426) FOLFOX + Bev (n = 409) SG (mois) 30,1 26,9 HR = 0,9 ; p = 0,09 FOLFIRI + Cet (n = 152) FOLFIRI + Bev (n = 150) 28,9 33,4 HR = 1,2 ; p = 0,28 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Venook AP, LBA 3, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 48 Étude CALGB/SWOG 80405 (4) : résultats Critère secondaire : survie sans progression (déterminée par l’investigateur) % Bras n (événements) SSP (mois) médiane IC95 CT + Bev 559 (498) 10,8 9,7-11,4 CT + Cet 578 (499) 10,4 9,6-11,3 CT + Cet CT + Bev p = 0,55 HR = 1,04 (0,91-1,17) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Venook AP, LBA 3, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 49 Étude CALGB/SWOG 80405 (5) : résultats Toxicité CT + Bev (n = 534) [%] CT + Cet (n = 547) [%] Total grade 3 Hématologique Non-hématologique 278 (52) 142 (27) 234 (44) 295 (54) 150 (27) 259 (47) Total grade 4 66 (12) 75 (14) Total grade 5 7 (1) 3 (0,5) Neuropathie Gr ≥ 3 71 (14) 68 (12) Rash Gr 3 40 (7) Diarrhée Gr ≥ 3 45 (8) 59 (11) Hypertension Gr ≥ 3 35 (7) 3 (1) Tox. digestive Gr ≥ 3 10 (2) 2 (0,5) Tolérance conforme au profil attendu 124/1 137 patients (11 %) : résection à visée curative (survie médiane : 66,3 mois) [Bev versus Cet : NS] Traitement > 1re ligne : 88 % des patients À noter, d’une part un pourcentage inhabituellement faible d’arrêt du traitement pour progression de la maladie (environ un tiers des patients) comparé à celui pour effets indésirables ou autre (plus de la moitié des patients) – impact de la neuropathie de l’oxaliplatine ? – et, d’autre part, le pourcentage élevé de patients ayant reçu une 2e ligne (88 %), comparé par exemple à celui dans l’étude FIRE-3 (environ deux tiers des patients seulement). Là encore, l’arrêt de la 1re ligne pour neuropathie limitante plutôt que pour progression pourrait rendre compte de ce pourcentage élevé. Les traitements reçus en 2e ligne et au-delà n’ont pas été détaillés. Environ 1 patient sur 10 (124/1 137 exactement) a pu avoir une résection à visée curative avec des survies prolongées fréquentes (en médiane 66,3 mois). Les taux de réponse objective n’ont pas été communiqués, de même que la dose-intensité. On attendra également les analyses dans la population tout RAS (et BRAF) sauvage. Aucun effet secondaire inattendu n’a été détecté dans cette étude. Arrêts de traitement Bras A CT + Bev (n = 559) [%] Bras B CT + Cet (n = 578) [%] Total (n = 1 137) [%] Progression 152 (27) 184 (32) 336 (30) Autres : EI, retrait, changement de traitement 315 (56) 316 (55) 631 (55) Décès en cours d’étude 15 (3) 12 (2,1) 27 (2) Données en attente 72 (13) 60 (10) 132 (12) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Venook AP, LBA 3, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 50 Étude CALGB/SWOG 80405 (6) : résultats Qualité de vie EORTC global DSQL satisfaction/aspect cutané Si le retentissement de la toxicité cutanée sur la qualité de vie (score dermatologique spécifique) a bien évidemment défavorisé le bras cétuximab, surtout dans les 6 premiers mois de traitement, la qualité de vie globale des patients (score EORTC QLQ-C30) recevant l’un ou l’autre des anticorps a été à peu près similaire (bénéfice à la limite de la significativité statistique pour le bevacizumab), peut-être parce que la survenue d’un rash cutané était espérée comme prédictive d’une bonne réponse au traitement. p = 0,0546 p < 0,0001 Bevacizumab Cétuximab DSQL : Dermatology-Specific Quality of Life Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Venook AP, LBA 3, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 51 Étude CALGB/SWOG 80405 (7) : conclusion En 1re ligne de traitement du CCRm KRAS sauvage (codons 12 + 13), l’association CT + bevacizumab ou CT + cétuximab est non différente en termes d’efficacité SG > 29 mois dans les 2 bras Environ 1 patient sur 10 survivant à long terme Analyses complémentaires (tout RAS, traitements après 1re ligne, études translationnelles, etc.) en cours Les possibilités en 1re ligne de traitement du CCRm KRAS sauvage sont désormais multiples Le choix de la 1re ligne doit tenir compte des préférences du patient notamment en termes d’effets indésirables Environ 10 % des patients vivront plus de 5 ans Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Venook AP, LBA 3, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 52 Bevacizumab + (FOLFOX versus FOLFIRI) : WJOG 4407G (1) mFOLFOX6 + bevacizumab (n = 198) Oxaliplatine 85 mg/m2 (i.v. 2h) Leucovorine 200 mg/m2 (i.v. 2h) 5-FU 400 mg/m2 (i.v. bolus) 5-FU 2400 mg/m2 (i.v. 46h) Bevacizumab 5 mg/kg (i.v. 0,5-1,5h) Toutes les 2 semaines Étude de phase III japonaise CCRM 1re ligne 20-75 ans PS 0-1 (n = 395)* R 1:1 FOLFIRI + bevacizumab (n = 197) Irinotécan 150 mg/m2 (i.v. 1,5h) Leucovorine 200 mg/m2 (i.v. 2h) 5-FU 400 mg/m2 (i.v. bolus) 5-FU 2400 mg/m2 (i.v. 46h) Bevacizumab 5 mg/kg (i.v. 0,5-1,5h) Toutes les 2 semaines Les schémas FOLFOX et FOLFIRI ont montré une efficacité équivalente dans le traitement du cancer colorectal métastatique (CCRm), notamment dans l’étude de C. Tournigand et al. [J Clin Oncol 2004;22(2):229-37]. Cependant, leur association avec le bevacizumab n’a pas été comparée directement à ce jour. Dans l’étude de phase III du West Japan Oncology Group (WJOG) 4407G, 402 patients avec CCRm non traités précédemment ont été randomisés entre FOLFOX6 modifié (oxaliplatine 85 mg/m²) + bevacizumab et FOLFIRI + bevacizumab (à noter que l’irinotécan était administré ici à la dose de 150 mg/m²). La randomisation a été stratifiée sur le centre, la chimiothérapie adjuvante (par fluoropyrimidine exclusivement, sans oxaliplatine) et le caractère métastatique hépatique exclusif ou non. L'objectif principal était de démontrer la non-infériorité du FOLFIRI-bevacizumab sur le FOLFOX-bevacizumab en termes de survie sans progression (SSP) (marge de non-infériorité du ratio de risque [HR] : 1,25 ; hypothèse de SSP médiane : respectivement 10 et 11 mois dans les 2 bras, puissance : 85 %, risque alpha unilatéral : 2,5 %). Les critères secondaires étaient le taux de réponse, la SG (survie globale), la tolérance et la qualité de vie. * Éligibles pour l’analyse d’efficacité (sur 402 inclus) Facteurs de stratification Centre ATCD de chimiothérapie adjuvante Métastases hépatiques exclusives ou non Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Yamazaki K, abstr. 3534, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 53 Bevacizumab + (FOLFOX versus FOLFIRI) : WJOG 4407G (2) % Survie sans progression % Survie globale HR = 0,90 IC95 : 0,72-1,13 p = 0,003 (non-infériorité) p = 0,43 (supériorité) HR = 0,90 IC95 : 0,68-1,19 p = 0,38 De septembre 2008 à juin 2012, 395 patients des 402 patients inclus étaient éligibles pour l'analyse d'efficacité. La SSP (survie sans progression) médiane a été de 10,7 mois dans le bras FOLFOX-bevacizumab, contre 12,0 mois dans le bras FOLFIRI-bevacizumab (HR = 0,91 ; IC95 : 0,72-1,13 ; p = 0,003 pour la non-infériorité et p = 0,43 pour la supériorité). Il n'y avait aucune interaction entre le traitement et le statut tumoral KRAS (codons 12 et 13). La SG (survie globale) médiane a été de 28,9 et 31,8 mois respectivement (HR : 0,90 ; IC95 : 0,68-1,19), les taux de réponse de 62 % et 64 % (p = 0,76), et les taux de résection secondaire de 13 % et 12 % (p = 0,76), respectivement. Les traitements reçus au cours des lignes ultérieures ont été équivalents dans les 2 bras. Les principaux événements indésirables de grade 3 et 4 ont été la neutropénie (respectivement 35 et 46 %, p = 0,03 ; neutropénie fébrile : 1,5/5 %, p = 0,05), la diarrhée (5/9 %, p = 0,16), la neuropathie périphérique (22/0 %, p < 0,001) et les événements thromboemboliques veineux (1,5/6 %, p = 0,02). La qualité de vie (questionnaires FACT-C [TOI-PFC, spécifique du CCR] et FACT/GOG-Ntx pour la neuropathie) était plutôt en faveur du bras FOLFIRI-bevacizumab (respectivement p = 0,296 et p < 0,001) tout au long des 18 mois d’analyse de celle-ci. En conclusion, le schéma FOLFIRI-bevacizumab est non-inférieur au schéma mFOLFOX6-bevacizumab en traitement de 1re ligne du CCRm, et tend même à lui être un peu supérieur dans cette étude en termes de qualité de vie et de SG. mFOLFOX6 + bevacizumab FOLFIRI + bevacizumab Événements Médiane IC95 n/N (%) (mois) 160/198 (81 %) 10,7 9,8-12,1 152/197 (77 %) 12,0 11,0-13,8 Événements Médiane IC95 n/N (%) (mois) 106/198 (53 %) 28,9 26,7-36,5 95/197 (48 %) 31,8 27,5-38,0 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Yamazaki K, abstr. 3534, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 54 Maintenance dans le CCRm : résultats actualisés de l’étude CAIRO-3 CAP-Bev Observation Médiane SSP2 Observation 8,5 mois ; IC95 : (7,4-10,4) Maintenance 11,7 mois ; IC95 : (10,1-13,3) HR stratifié 0,67 ; IC95 : (0,56-0,81) p < 0,0001 HR = 0,64 ; IC95 : 0,53-0,76 Survie sans progression 2 (critère principal) [n = 558] CAP-Bev Observation Médiane SSP1 Observation 4,1 mois ; IC95 : (3,9-4,2) Maintenance 8,5 mois ; IC95 : (6,5-10,3) HR stratifié 0,43 ; IC95 : (0,36-0,52) p < 0,0001 HR = 0,39 ; IC95 : 0,33-0,48 Survie sans progression 1 (n = 558) Toujours dans la rubrique des traitements de maintenance, l’actualisation des résultats de l’étude CAIRO-3 a été présentée. Le schéma et la méthodologie de l’étude sont différents de ceux de l’étude AIO 0207 : les patients reçoivent 6 cycles de capécitabine-oxaliplatine-bevacizumab, sans enregistrement en début de 1re ligne. Ils sont randomisés entre soit observation, soit traitement de maintenance par capécitabine et bevacizumab, jusqu’à progression. Les évaluations ont lieu toutes les 9 semaines (6 semaines dans l’essai AIO). Une reprise du traitement initial a lieu lors de la progression. L’objectif principal de l’étude était la SSP2 (survie sans progression entre la randomisation et la 2e progression). L’avantage est significativement en faveur de la poursuite d’un traitement de maintenance : 8,5 versus 11,7 mois (HR : 0,67 ; p < 0,0001). Si on s’intéresse à la SSP entre le début de la maintenance et la première progression (SSP1), la différence est également significative : 4,1 mois dans le bras observation contre 8,5 mois dans le bras maintenance (HR : 0,43 ; p < 0,0001). La survie globale, en revanche, n’est pas significativement différente : 21,8 mois dans le bras maintenance contre 18,1 mois dans le bras arrêt (HR : 0,89 ; p = 0,22). Un arrêt complet au terme de la chimiothérapie d’induction n’est donc pas recommandé. Le traitement d’induction de 6 cycles CAPOX-Bev avant la randomisation n’est pas inclus (4-5 mois) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Koopman M, abstr. 3504, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 55 Maintenance dans le CCRm : résultats de l’étude AIO KRK 0207 (1) Schéma de l’étude et algorithmes de traitement Induction : 24 sem. Maintenance : absence de progression Réinduction RC/RP/SD (n = 473) FP + Bev + Oxaliplatine CCRm 1re ligne (n = 829) FP + Bev FP ± Bev ± Oxaliplatine R Bev 2e progression Pas de traitement 1re progression Stratification Ttt adjuvant RC/RP vs SD ECOG PS ACE à l’inclusion Ou pas de réinduction Autre(s) molécule(s) 2e ligne ou absence de traitement ultérieur Avec l’allongement progressif de l’espérance de vie des patients ayant un CCRm, le principe de l’allègement thérapeutique après un traitement d’induction fait l’objet d’une attention particulière. Cette année, les résultats de 2 études sur le traitement d’entretien après une 1re ligne comportant du bevacizumab ont été présentés. Les questions à rebond sont les suivantes : peut-on arrêter entièrement le traitement d’induction et surveiller ? Si oui, quand ? Chez quels patients ? Si non, quel traitement faut-il poursuivre : une fluoropyrimidine seule ? Du bevacizumab seul ? Ou en association à une fluoropyrimidine ? Bref, beaucoup de questions auxquelles les études AIO 0207 et CAIRO-3 ont tenté de répondre. L’étude du groupe allemand AIO 0207 a inclus 829 patients en première ligne. Ils ont reçu 24 semaines de chimiothérapie par fluoropyrimidine/oxaliplatine/ bevacizumab. À l’issue de ce traitement d’induction, 473 d’entre eux ayant une maladie non progressive ont été randomisés entre 3 bras : fluoropyrimidine/ bevacizumab (A), bevacizumab seul (B) et arrêt complet (C). Lors de la progression, le traitement d’induction pouvait être repris, ou l’investigateur pouvait également passer à une 2e ligne. L’objectif principal de l’étude est le TET ou Temps jusqu’à échec du traitement, autrement dit le temps écoulé entre la randomisation et le début d’un nouveau cytotoxique différent du traitement d’induction. La majorité des patients ont reçu du 5-FU plutôt que de la capécitabine avec l’oxaliplatine : 84 % contre 16 %. Il s’agissait majoritairement de patients ayant des métastases synchrones (79 %). SSP1 TET (réinduction) TET (pas de réinduction) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Arnold D, abstr. 3503, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 56 Maintenance dans le CCRm : résultats de l’étude AIO KRK 0207 (2) Objectif principal : TET, temps écoulé entre la randomisation et le début d’un nouveau cytotoxique différent du traitement d’induction FP/Bev n = 141, 115 évts, médiane = 6,8 mois Bev n = 153, 129 évts, médiane = 6,5 mois Pas de Ttt n = 153, 138 évts, médiane = 6,1 mois Médiane TET tous patients : 6,5 mois (depuis randomisation) p = 0,099 Pas de différence significative entre les 3 bras  Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Arnold D, abstr. 3503, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 57 Maintenance dans le CCRm : résultats de l’étude AIO KRK 0207 (3) Des différences en termes de SSP FP/Bev n = 141, 116 évts, médiane = 6,2 mois Bev n = 153, 135 évts, médiane = 4,8 mois Pas de Ttt n = 153, 145 évts, médiane = 3,6 mois Médiane SSP1 tous patients 4,6 mois (depuis randomisation) p = 0,099 Bev versus FP/Bev : HR = 1,21 ; IC95 : 0,95-1,56 ; p = 0,13 Pas de Ttt versus FP/Bev : HR = 2,06 ; IC95 : 1,24-1,99 ; p < 0,001 Pas de Ttt versus Bev : HR = 1,57 ; IC95 : 1,24-1,99 ; p < 0,001 FP/bevacizumab est supérieur et n’est pas statistiquement différent de bevacizumab seul Chaque bras contenant du bevacizumab est significativement supérieur au bras abstention Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Arnold D, abstr. 3503, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 58 Maintenance dans le CCRm : résultats de l’étude AIO KRK 0207 (4) Pas de différence significative pour la SG FP/Bev n = 157, 70 évts, médiane = 23,8 mois Bev n = 156, 67 évts, médiane = 26,2 mois Pas de Ttt n = 156, 66 évts, médiane = 23,1 mois n = 473 Analyse intermédiaire : 203 événements p = 0,70 Médiane SG tous patients : 23,7 mois (depuis randomisation) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Arnold D, abstr. 3503, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 59 Maintenance dans le CCRm : résultats de l’étude AIO KRK 0207 (5) Conclusion La différence entre les résultats de SSP et de TET s’explique par la faible proportion de patients ayant eu une réinduction de leur traitement initial : 21 % dans le bras FP/Bev, 43 % dans le bras Bev et 45 % dans le bras pause Peut s’expliquer par le fait que le traitement d’induction a duré 6 mois, avec de l’oxaliplatine, pouvant compromettre sa réutilisation compte tenu de la neurotoxicité résiduelle Les SG ne montrent pas de différence significative Ces résultats sont en faveur de la poursuite d’un traitement d’entretien par FP/bevacizumab ou bevacizumab et incitent à ne pas arrêter la totalité du traitement, car cela permet un allongement de la SSP Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Arnold D, abstr. 3503, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 60 Essais OPUS et CRYSTAL : résultats Répartition des mutations RAS KRAS EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 13 59 61 117 146 OPUS 28 % Sauvage 5,9 % 9,3 % NRAS EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 13 59 61 117 146 6,8 % 5,1 % 0,8 % KRAS L’essai OPUS, étude de phase II randomisée évaluant l’association FOLFOX + cétuximab versus FOLFOX seul en 1re ligne métastatique, avait mis en évidence une augmentation significative de la SSP (survie sans progression) [HR = 0,57] et du taux de réponse (OR = 2,55) en faveur du bras de traitement FOLFOX + cétuximab chez les patients KRAS sauvages (exon 2 : codons 12 et 13). Par ailleurs, les patients KRAS mutés n’avaient pas de bénéfice de l’association à l’anti-EGFR avec même une tendance à un effet délétère [Bokemeyer C et al. Ann Oncol 2011;22(7):1535-46]. Les résultats de l’étude OPUS après recherche des mutations additionnelles de RAS, KRAS (exons 3 et 4) et NRAS (exons 2, 3 et 4) sur les échantillons tumoraux ont été présentés en communication orale. L’analyse des mutations de RAS a été réalisée selon la technique Beaming avec un seuil de mutation choisi ≥ 5 % (66 % de prélèvements évaluables). Au total, 28 % des patients présentaient une mutation de RAS. L’essai CRYSTAL, étude de phase III randomisée évaluant l’association du cétuximab au FOLFIRI avait rapporté un bénéfice de l’anti-EGFR chez les patients KRAS sauvages (exon 2) sur le taux de réponse (OR = 3,33), la SSP (HR = 0,70) et la SG (HR = 0,80) [Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2011;29(15):2011-9]. Comme pour l’essai OPUS, les résultats de l’étude CRYSTAL ont été rapportés après mise en évidence des mutations RAS selon la même technique Beaming. Les mutations additionnelles de RAS concernaient 16 % des patients (65 % de prélèvements évaluables). EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 13 59 61 117 146 CRYSTAL 16 % Sauvage 3,3 % 5,6 % NRAS EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 13 59 61 117 146 3,5 % 2,8 % 0,9 % Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Bokemeyer C, abstr. 3505 ; Ciardiello F, abstr. 3506, actualisés

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 61 Efficacité selon le statut mutationnel RAS (OPUS) Sous-groupe FOLFOX + cétuximab n FOLFOX RO OR IC95 p SSP HR IC95 SG RAS sauvages 38 49 58 vs 29* 3,3 1,4-8,2 p = 0,008 12 vs 6** 0,5 0,3-1,0 p = 0,06 20 vs 18** 0,9 0,6-1,6 p = 0,80 Tous RAS mutés1 92 75 37 vs 51* 0,6 0,3-1,1 p = 0,09 5,6 vs 7,8** 1,5 1,0-2,3 p = 0,03 14 vs 18** 1,3 0,9-1,8 p = 0,16 Autres RAS mutés2 15 16 53 vs 44* 0,3-6,5 p = 0,59 7,5 vs 7,4** 0,8 0,3-2,1 p = 0,60 18 vs 18** 1,1 0,4-2,7 p = 0,86 Dans l’étude OPUS, chez les patients RAS sauvages, le taux de réponse est significativement amélioré dans le bras FOLFOX + cétuximab (OR = 3,33 ; p = 0,0084). La survie sans progression tend également à être meilleure mais de façon non significative, probablement en rapport avec les faibles effectifs évalués (HR = 0,53 ; p = 0,06). En revanche, les patients RAS mutés ne tirent aucun bénéfice de l’anti-EGFR avec un effet délétère confirmé de l’association sur la SSP (HR = 1,54 ; p = 0,03). *% ; ** médiane, mois 1. KRAS codons 12/13 ou autres RAS ; 2. KRAS codons 12/13 sauvages Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Bokemeyer C, abstr. 3505 ; Ciardiello F, abstr. 3506, actualisés

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 62 Efficacité selon le statut mutationnel RAS (CRYSTAL) Sous-groupe FOLFIRI + cétuximab n FOLFIRI SSP HR IC95 p SG RO OR IC95 RAS sauvages 178 189 11 vs 8* 0,6 0,4-0,8 p = 0,0002 28 vs 20** 0,7 0,5-0,9 p = 0,002 66 vs 39** 3,1 2,0-4,8 p < 0,0001 Tous RAS mutés1 246 214 7,4 vs 7,5* 1,1 0,9-1,4 p = 0,47 16 vs 18** 0,9-1,3 p = 0,64 32 vs 36** 0,9 0,6-1,3 p = 0,40 Autres RAS mutés2 32 31 7,2 vs 6,9* 0,8 0,4-1,7 p = 0,56 18 vs 21** 1,2 0,7-2,2 p = 0,50 34 vs 36** 1,0 0,3-3,2 p = 0,97 Dans l’étude CRYSTAL, les patients RAS sauvages traités par FOLFIRI-cétuximab avaient une augmentation du taux de réponse (OR = 3,11 ; p < 0,0001), de la SSP (survie sans progression) [HR = 0,56 ; p = 0,0002] et de la SG (survie globale) [HR = 0,69 ; p = 0,0024] alors que les patients RAS mutés n’avaient aucun bénéfice (mais pas d’effet délétère patent) de l’anti-EGFR. Ces 2 études renforcent la nécessité de rechercher le statut RAS complet afin de sélectionner les patients RAS sauvages susceptibles de bénéficier de l’association d’une bi-chimiothérapie à un anti-EGFR et d’exclure cette thérapie ciblée (potentiellement délétère pour eux en association à l’oxaliplatine) pour les patients RAS mutés. *% ; ** médiane, mois 1. KRAS codons 12/13 ou autres RAS ; 2. KRAS codons 12/13 sauvages Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Bokemeyer C, abstr. 3505 ; Ciardiello F, abstr. 3506, actualisés

CANCERS DIGESTIFS Cancer colorectal métastatique 63 Étude TRIBE : FOLFOXIRI + bevacizumab Analyse selon le statut RAS/BRAF FOLFIRI + bevacizumab FOLFOXIRI + bevacizumab HR (IC95) SSP SG Population ITT (n = 508) 9,7 25,8 12,1 31,0 0,75 (0,62-0,90) 0,79 (0,63-1,00) Évaluables RAS et BRAF (n = 375 [74 %]) 10,3 0,80 (0,64-0,99) 0,86 (0,65-1,12) RAS/BRAF sauvages (n = 129 [34 %]) 11,3 34,4 13,3 41,7 (0,52-1,10) 0,85 (0,52-1,39) RAS mutés* (n = 218 [58 %]) 9,5 23,1 12,0 30,8 0,82 (0,62-1,09) (0,60-1,22) BRAF mutés (n = 28 [28 %]) 5,5 10,8 7,5 19,1 0,55 (0,26-1,18) (0,24-1,23) L’étude de phase III TRIBE du groupe italien GONO avait mis en évidence un bénéfice de la tri-chimiothérapie (FOLFOXIRI) associée au bevacizumab en 1re ligne métastatique par rapport à la bi-chimiothérapie (FOLFIRI) + bevacizumab sur la SSP (survie sans progression) [12,1 versus 9,7 mois ; HR = 0,77 ; IC95 : 0,64-0,93 ; p = 0,006] (Falcone et al. ASCO® 2013). L’analyse selon le statut mutationnel KRAS et NRAS (codons 12,13 et 61) et BRAF (codon 600) a été présentée en session poster highlights. Trois cent soixante-quinze prélèvements tumoraux (tumeur primitive ou métastase) parmi les 508 patients randomisés (74 %) ont pu être analysés par pyroséquençage. Une mutation de RAS était trouvée dans 58 % des cas, et une mutation de BRAF dans 7,5 %. Les patients RAS/BRAF sauvages représentaient 34 % des patients. La SSP et la SG (survie globale) chez ces patients traités par FOLFOXIRI + bevacizumab étaient respectivement de 13,3 (HR = 0,77 ; IC95 : 0,52-1,10) et 41,7 mois (HR = 0,85 ; IC95 : 0,52-1,39). Par rapport aux patients RAS/BRAF sauvages, la SSP des patients BRAF mutés était significativement diminuée à 7,0 mois (HR = 2,78 ; IC95 : 1,61-4,80 ; p < 0,001), de même que la SG à 13,4 mois (HR = 5,67 ; IC95 : 2,88-11,18 ; p < 0,0001). Pour les patients RAS mutés, il n’y avait pas de différence trouvée sur la SSP, à 11,0 mois (HR = 1,15 ; IC95 : 0,91-1,45 ; p = 0,241), mais la SG était significativement plus courte, à 26,3 mois (HR = 1,44 ; IC95 : 1,07-1,92 ; p = 0,015). La tri-chimiothérapie (FOLFOXIRI) + bevacizumab conservait un bénéfice en SSP sur la bi-chimiothérapie (FOLFIRI) + bevacizumab quel que soit le statut RAS ou BRAF, avec une tendance à un bénéfice plus marqué de la quadrithérapie sur la SSP et la SG chez les patients BRAF mutés (respectivement HR = 0,55 ; IC95 : 0,26-1,18 et HR = 0,55 ; IC95 : 0,24-1,23). Indépendamment du traitement reçu, la présence de mutations RAS ou BRAF avait un caractère pronostique, avec une SG raccourcie. Ces résultats renforcent l’intérêt de l’intensification thérapeutique des patients BRAF mutés compte tenu de leur pronostic défavorable comme le suggérait l’étude de phase II publiée par la même équipe [Loupakis F et al. Eur J Cancer 2014;50(1):57-63]. Actuellement, l’essai MOMA (abstract TPS 3664) évalue l’intérêt, après 8 cycles de FOLFOXIRI + bevacizumab en induction, d’une maintenance par bevacizumab en monothérapie ou en association à une chimiothérapie métronomique par capécitabine et cyclophosphamide, tandis que l’essai STEAM (abstract TPS 3652) évalue l’intérêt d’une quadrithérapie par FOLFOXIRI + bevacizumab par rapport à un schéma FOLFOX + bevacizumab. * Codons 12, 13 & 61 – KRAS :198 (53 %); NRAS : 20 (5 %) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Loupakis F, abstr. 3519, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer de l’estomac 64 Étude RAINBOW (1) : ramucirumab en 2e ligne métastatique Rationnel Ramucirumab : anticorps humain anti-VEGFR2 Étude REGARD : 2e ligne [Fuchs CS et al., Lancet 2014;383(9911):31-9] ; positive en SG Médiane : 5,2 versus 3,8 mois HR = 0,776 (IC95 : 0,6-0,99) ; p = 0,047 Étude RAINBOW Étude internationale Cancers gastriques métastatiques progressifs sous CT par 5-FU-platine ; IP OMS 0-1 Paclitaxel + ramucirumab (n = 330) L’étude RAINBOW (présentée à l’ASCO-GI [Wilke H et al. J Clin Oncol 2014;32, suppl. 3 LBA 7], essai de phase III contre placebo, a évalué le ramucirumab en combinaison avec le paclitaxel en 2e ligne de cancer du cardia et de l’estomac. Objectif principal : SG (n = 655) R Paclitaxel + placebo (n = 335) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hironaka S, abstr. 4005, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer de l’estomac 65 Étude RAINBOW (2) : critère principal Survie à 1 an 40 % versus 30 % RAM + PTX (n = 330) PL + PTX (n = 335) HR p Médiane SG (mois) 9,63 7,36 0,807 p = 0,0169 Médiane SSP (mois) 4,40 2,86 0,635 p < 0,0001 RO (IC95) 28 % 23,3-30,0 16 % 12,6-20,4 p = 0,0001 Ramucirumab + paclitaxel Placebo + paclitaxel Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hironaka S, abstr. 4005, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer de l’estomac 66 Étude RAINBOW (3) : analyse complémentaire (ASCO®) Patients japonais (n = 140) ou occidentaux (n = 398) Japonais (n = 140) Occidentaux (n = 398) RAM + PTX PL + PTX Pts/événements 68/53 72/56 Médiane (mois) 6 mois (%) 12 mois (%) 11,4 94,1 47,1 11,5 71,4 48,6 HR (IC95) 0,880 (0,603-1,284) p 0,5113 RAM + PTX PL + PTX Pts/événements 198/156 200/161 Médiane (mois) 6 mois (%) 12 mois (%) 8,6 66,0 34,8 5,9 49,0 21,7 HR (IC95) 0,726 (0,580-0,909) p 0,005 L’étude RAINBOW montre des résultats de survie globale différents chez les patients japonais (n = 140) et chez les patients occidentaux (n = 398). L’analyse détaillée ne retrouve pas de différence en termes de tolérance mais un recours significativement plus important aux lignes ultérieures chez les patients japonais avec 75 % de 3e et 25 à 35 % de 4e ligne, ce qui est moins habituel en Occident. Les survies globales (SG) sont très différentes : 6 à 8 mois en Occident contre plus de 11 mois au Japon, ce qui suggère des caractéristiques génétiques et culturelles différentes (screening), éléments qui justifient désormais des études spécifiques selon les zones géographiques. On se rappellera que cette hétérogénéité géographique avait été pointée comme une cause plausible de l’échec de l’essai de phase III AVAGAST avec le bevacizumab en 1re ligne. RAM + PTX PL + PTX Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hironaka S, abstr. 4005, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer de l’estomac 67 Étude RAINBOW (4) : SSP – taux de réponse objective (RO) Japonais (n = 140) Occidentaux (n = 398) RAM + PTX PL + PTX Pts/évts 68/59 72/66 Médiane (mois) 5,6 2,8 HR (IC95) 0,503 (0,348-0,728) p 0,0002 RAM + PTX PL + PTX Pts/évts 198/167 200/173 Médiane (mois) 4,2 2,8 HR (IC95) 0,631 (0,506-0,786) p < 0,0001 Mois Japonais Occidentaux RAM + PTX (n = 68) PL + PTX (n = 72) RAM + PTX (n = 198) PL + PTX (n = 200) RO, % (IC95) 41 (30-53) 19 (12-30) 27 (21-33) 13 (9-18) p 0,0035 0,0004 Contrôle de la maladie, % (IC95) 94 (86-98) 75 (64-84) 77 (70-82) 57 (50-63) 0,0021 < 0,0001 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hironaka S, abstr. 4005, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer de l’estomac 68 Étude RAINBOW (5) : conclusion Efficacité du ramucirumab couplé à la CT en 2e ligne dans le cancer gastrique métastatique Gains significatifs en taux de réponse, SSP et SG Confirmé pour la population japonaise en ce qui concerne la réponse et la SSP Le bénéfice en SG est moindre que pour les Occidentaux Faible toxicité (neutropénie, HTA) Plus d’effets indésirables dans la population japonaise Le ramucirumab a aussi été testé en combinaison avec le FOLFOX en phase II randomisée en double aveugle contre placebo en 1re ligne de traitement d’adénocarcinomes de l’œsophage, du cardia et de l’estomac. La toxicité de la combinaison FOLFOX-ramucirumab, en dehors des toxicités induites par l’oxaliplatine, est représentée par l’hypertension artérielle (HTA), les saignements (digestifs et épistaxis), la thrombopénie, l’anorexie, la déshydratation et l’hypokaliémie. On note un taux d’arrêt de traitement pour d’autres raisons que la progression dans 48 % des cas dans le bras FOLFOX-ramucirumab contre 16 % pour le FOLFOX seul. Les résultats de cette étude sont négatifs en taux de réponse, SSP (survie sans progression) et SG (survie globale). Une analyse dans le sous-groupe de patients avec cancer du cardia ou de l’estomac retrouve un avantage en SSP après censure des patients ayant arrêté prématurément l’étude. Cela suggère donc, d’une part, que la combinaison oxaliplatine-ramucirumab (comme suggéré dans d’autres études avec d’autres antiangiogéniques) est peut-être sous-optimale et, d’autre part, que les adénocarcinomes de l’œsophage ont peut-être un comportement biologique ou une sensibilité au traitement différents de ceux des cancers plus distaux (abstr. 4004). Premier antiangiogénique efficace dans le cancer gastrique à un stade avancé Évaluation en 1re ligne prévue : 1 étude randomisée de phase II présentée à l’ASCO® (Yoon HH et al. abstract 4004) RAM + FOLFOX6m versus FOLFOX6m chez 168 patients – résultats négatifs sur le critère principal SG (6,44 versus 6,74 mois HR = 0,98) et sur la SSP Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hironaka S, abstr. 4005, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer de l’estomac 69 Étude de phase III chinoise : apatinib (1) Apatinib 850 mg/j (n = 161) Cancer gastrique avancé après échec de 2 lignes de traitement (n = 273) R Crossover (n = 14) 2:1 Placebo (n = 92) L’apatinib, nouvel inhibiteur de tyrosine kinase ayant une forte sélectivité pour le VEGFR-2, a montré sa supériorité dans une étude de phase III chinoise en double aveugle contre placebo dans le cancer gastrique avancé après échec de 2 lignes de traitement. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Qin SP, abstr. 4003, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer de l’estomac 70 Étude de phase III chinoise : apatinib (2) Survie globale (critère principal) 6,5 m Apatinib Placebo 4,7 m p = 0,0149 Le bénéfice observé en contrôle de la maladie pour 42 % des patients selon les investigateurs (32 % selon la relecture centralisée), se traduit par une augmentation significative de la SSP (survie sans progression) et de la SG (survie globale). La tolérance est marquée par un profil de type antiangiogénique (hypertension artérielle, saignements, protéinurie), une toxicité hématologique et un syndrome main-pied (8,5 % de grade 3-4). À suivre… Groupe n SG (IC95), mois p HR (IC95) Apatinib 176 6,5 (4,8-7,6) 0,0149 0,71 (0,54-0,94) Placebo 91 4,7 (3,6-5,4) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Qin SP, abstr. 4003, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Carcinome hépatocellulaire 71 Étude STORM : sorafénib adjuvant Survie sans récidive (revue indépendante) (%) HR = 0,94 IC95 : 0,78-1,13 p = 0,26 Sorafénib Placebo ~6 % de réduction du risque de décés Sorafénib (n = 556) Placebo (n = 558) Événements, n (%) 194 (35) 270 (48) Médiane SSR 33,4 mois 33,8 mois IC95 (27,6-44,0) (27,6-39,0) L’étude STORM, étude de phase III en double aveugle contre placebo, a évalué l’intérêt du sorafénib pendant 4 ans après résection ou ablathermie d’un carcinome hépatocellulaire chez 1 114 patients naïfs de traitement systémique. Elle n’a montré aucun avantage en survie sans récidive ou en survie globale. Le traitement a été réduit dans 80 % des cas et interrompu dans 26 % des cas de manière anticipée avec une durée médiane de traitement de 12,5 mois, très loin des objectifs initiaux. Compte tenu de la rigueur méthodologique de cette vaste étude internationale, qui imposait dans un timing très serré de vérifier l’absence de maladie résiduelle par un bilan exhaustif avant la randomisation, les médianes de survie sans récidive ont dépassé les 33 mois dans chacun des bras. Les auteurs ont confié pendant la discussion que cette durée de traitement ne semblait pas influencer les résultats. Un des arguments explicatifs à cet échec pourrait être l’effet plutôt cytostatique que cytotoxique des inhibiteurs de tyrosine kinase, et notamment du sorafénib dont le taux de réponse est inférieur à 3 % en situation palliative. Tous cancers confondus, plus de 13 000 patients à ce jour ont été inclus dans des essais de traitement adjuvant à base d’un antiangiogénique sans aucun succès. La solution passera-t-elle par l’identification de biomarqueurs prédictifs, ou en évaluant des combinaisons synergiques ? Patients à risque (n) 558 387 295 250 213 161 21 1 556 298 221 172 135 70 6 1 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Bruix J, abstr. 4006, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Cancer du côlon 72 Stade II : ADN tumoral circulant, le biomarqueur ultime ? Délai jusqu’à récidive Survie globale HR = 25,73 p < 0,0001 La détection d’ADN tumoral circulant (ADNtc) étant un biomarqueur prometteur en situation métastatique, son intérêt a été évalué chez les patients de stade II. Deux cent cinquante patients opérés d’un cancer du côlon de stade II ont eu une recherche d’ADNtc sur un prélèvement postopératoire. Les données présentées sont préliminaires, sur 112 patients. Cent trois patients étaient ADNtc négatifs et 7 patients ont rechuté. Chez les 9 patients ADNtc positifs, 7 ont rechuté. La valeur prédictive positive est de 78 % et la valeur prédictive négative est de 93 %. La comparaison des courbes de survie sans récidive est particulièrement impressionnante : le HR est à 25,73 (p < 0,0001). La différence de survie globale est également significative. Les données sont certes préliminaires et il faudra étendre la cohorte et attendre davantage d’événements pour faire une analyse multivariée et consolider les données. p < 0,0001 ADNtc postopératoire - ADNtc postopératoire + Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Tie J, abstr. 11015, actualisé

CANCERS DIGESTIFS Conclusion 73 Études Cancer Traitement (biomarqueur)  Messages clés ACCENT, AGEO Côlon CT (MSI) Stade II MSI : FU inutile Stade III MSI : FOLFOX AIO-04, PETACC 6, ADORE Rectum Oxaliplatine (-)  Préopératoire : inefficace Postopératoire : utile AIO KRK 0207, CAIRO3 CCRm Bevacizumab (VEGF) Maintenance : bevacizumab + capécitabine CRYSTAL, OPUS Cétuximab (RAS) « Tout RAS » muté : Avec irinotécan : inutile Avec oxaliplatine : délétère RECAP Pancréas M+ Ruxolitinib (JAK)  Prometteur LAP 07 Pancréas LA RCT (-) ↗ Contrôle local : oui ↗ Temps sans CT : oui ↗ Survie : non ABC-03 Biliaire Cédiranib (VEGFR)  + GEMCIS : ↗ RO, pas la survie - Estomac Apatinib Efficace en 3e ligne RAINBOW, JVBT Ramucirumab (VEGFR2) L1 (+ FOLFOX) : inefficace L2 (+ paclitaxel) : efficace en Occident seulement STORM CHC Sorafénib (VEGFR, RAF) Échec en adjuvant RTOG 0436 Œsophage (EGFR) Échec en association à la RCT ARTIST CT-RCT-CT : idem CT en adjuvant CCRm : cancer colorectal métastatique – CHC : carcinome hépatocellulaire – CT : chimiothérapie – L : ligne – LA : localement avancé – M+ : métastatique – RCT : radio-chimiothérapie – RO : réponse objective Congrès américain d’oncologie 2014

74 CHAPITRE III CANCERS BRONCHIQUES Denis Moro-Sibilot

Étude de phase III REVEL (1) CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 75 Étude de phase III REVEL (1) Comparaison entre docétaxel + ramucirumab (Ram) et docétaxel + placebo en 2e ligne Bras A Docétaxel 75 mg/m2 + Ram 10 mg/kg toutes les 3 semaines CBNPC stade IV Évolution durant/au décours d’une L1 (CT associée à un sel de platine) + traitement de maintenance Tt antérieur par Bev autorisé Toute histologie ECOG ≤ 1 Traitement jusqu’à : progression de la maladie toxicité inacceptable retrait de consentement R Bras B Docétaxel 75 mg/m2 + placebo toutes les 3 semaines n = 1 253 Le bevacizumab a obtenu en 2007 son AMM pour le traitement de 1re ligne des cancers non épidermoïdes en association avec la chimiothérapie. Le bevacizumab est poursuivi en traitement de maintenance après la chimiothérapie, et la question d’une double maintenance avec le pémétrexed est posée par l’étude AVAPERL (Barlesi F et al., J Clin Oncol 2013;31(24):3004-11). L’intérêt de la poursuite d’un ciblage de l’angiogenèse au-delà de la 1re ligne est exploré dans des études en cours, comme AVAALL et IFCT-ULTIMATE. L’étude REVEL présentée cette année par M. Pérol (Centre Léon-Bérard, Lyon) ouvre la voie du ciblage de l’angiogenèse en 2e ligne. Dans cette étude, le ramucirumab est utilisé, c’est un anticorps monoclonal ciblant le VEGFR2. Dans l’étude REVEL, l’association ramucirumab et docétaxel est comparée au docétaxel seul. Facteurs de stratification ECOG PS Sexe Traitement de maintenance antérieur Zone géographique Critère principal : survie globale (n = 869 événements). Analyse en ITT Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Pérol M, LBA 8006, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 76 Étude de phase III REVEL (2) Comparaison entre docétaxel + ramucirumab (Ram) et docétaxel + placebo en 2e ligne Ram + Doc (n = 628) Doc + placebo (n = 625) Âge (médian, années) 62 61 Hommes (%) 419 (66,7) 415 (66,4) Histologie épidermoïde (%) 157 (25) 171 (27,4) Histologie non épidermoïde (%) 465 (74) 447 (71,5) EGFR muté (%) 15 (2,4) 18 (2,9) Bev antérieur (%) 88 (14) 92 (14,7) Taxane antérieur (%) 153 (24,4) 149 (23,8) RC/RP/MS en 1re ligne (%) 420 (66,9) 417 (66,7) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Pérol M, LBA 8006, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 77 Étude de phase III REVEL (3) Comparaison entre docétaxel + ramucirumab (Ram) et docétaxel + placebo en 2e ligne 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 20 40 60 80 100 Survie sans progression RAM + Doc PL + Doc 4,5 (4,2-5,4) 3,0 (2,8-3,9) 11,1 % 6,7 % Médiane (IC95) Censurés RAM + Doc vs PL + Doc HR (IC95) = 0,762 (0,677-0,859) p < 0,0001 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 20 40 60 80 100 Mois Survie globale RAM + Doc PL + Doc 10,5 (9,5-11,2) 9,1 (8,4-10,0) 31,8 % 27,0 % Médiane (IC95) Censurés RAM + Doc vs PL + Doc HR (IC95) = 0,857 (0,751-0,979) p = 0,0235 L’association améliore de façon significative la survie globale (SG), la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse dans la population étudiée. Cette présentation à l’ASCO® a été immédiatement suivie par la publication de cette étude dans Lancet. Cet article disponible en ligne montre un bénéfice variant selon l’histologie. L’étude REVEL atteint son objectif principal d’amélioration de la SG dans un contexte d’études antérieures concernant l’angiogenèse contrastée. L’aflibercept a été étudié dans un essai assez proche sur le plan de son schéma et n’a pas démontré son intérêt. L’essai LUME-Lung 1 avec le nintedanib, petite molécule orale, a atteint son objectif principal avec un HR à 0,79 (0,68-0,92) [p = 0,0019]. Ces 3 essais ont tous inclus environ 1 000 patients ou plus. Avec des résultats plus tranchés, l’étude REVEL nous fait entrer dans l’ère du blocage angiogénique maintenu d’une ligne à l’autre du traitement des stades IIIB/IV. Ram + Doc (n = 628) Doc + placebo (n = 625) RC/RP (%) 3 (0,5)/141 (22,5) 2 (0,3)/83 (13,3) Stable (%) 258 (41,1) 244 (39,0) Progression (%) 128 (20,4) 206 (33,0) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Pérol M, LBA 8006, actualisé

Étude de phase III REVEL (4) CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 78 Étude de phase III REVEL (4) Comparaison entre docétaxel + ramucirumab (Ram) et docétaxel + placebo en 2e ligne Ram + Doc (n = 627) Doc + placebo (n = 618) Hémorragie de grade ≥ 3 (%) 2,4 2,3 Épistaxis de grade 1-2 (%) 18,2 6,3 Neutropénie de grade ≥ 3 (%) 48,8 39,8 Neutropénie fébrile de grade ≥ 3 (%) 15,9 10 Il n’y a pas d’excès de toxicité dans cette étude, en particulier dans le sous-groupe des tumeurs épidermoïdes. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Pérol M, LBA 8006, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 79 Étude JO25567 de phase II en 1re ligne, erlotinib et bevacizumab contre erlotinib seul : tumeurs EGFR mutées (1) Schéma de l’étude Erlotinib150 mg/j Bevacizumab 15 mg/kg i.v. toutes les 3 sem. (n = 75) 154 patients japonais Mutation EGFR Stade IIIB/IV PS 0-1 Non prétraités Pas de métastase cérébrale R Erlotinib150 mg/j* (n = 75) 1:1 L’association erlotinib et bevacizumab a été évaluée in vitro (J Thorac Oncol 2014) et précédemment dans des essais cliniques, elle a montré des indices d’efficacité notamment dans les études ATLAS (en maintenance), BRAIN (en 2e ligne) et BetaLung, où une analyse de sous-groupes montrait une amélioration de la survie globale (SG) par rapport à l’erlotinib seul chez les patients mutés EGFR (HR = 0,44 ; IC95 : 0,11-1,67) [Herbst et al., Lancet 2011]. L’étude JO25567 est un essai de phase II qui a comparé, en 1re ligne, dans une population de patients mutés, l’association erlotinib et bevacizumab à l’erlotinib seul. Objectif principal : SSP Objectifs secondaires : SG, réponse, qualité de vie, tolérance Objectifs exploratoires : biomarqueurs Stratification : sexe, stade, tabagisme, type de mutation EGFR Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Kato T, abstr. 8005, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 80 Étude JO25567 de phase II en 1re ligne, erlotinib et bevacizumab contre erlotinib seul : tumeurs EGFR mutées (2) Caractéristiques Groupe EB (n = 75) Groupe E (n = 77) Âge, n (%) Médiane (années) 67,0 Sexe, n (%) Homme 30 (40) 26 (34) Tabagisme, n (%) Jamais fumeur 42 (56) 45 (59) Ancien ou petit fumeur 9 (12) 6 (8) Fumeur actif 24 (32) 26 (33) PS, n (%) 43 (57) 41 (53) 1 32 (43) 36 (47) Histologie, n (%) Adénocarcinome 74 (99) 76 (99) Autre 1 (1) Type de mutation EGFR, n (%) Délétion exon 19 40 (53) 40 (52) Exon 21 L858R 35 (47) 37 (48) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Kato T, abstr. 8005, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 81 Étude JO25567 de phase II en 1re ligne, erlotinib et bevacizumab contre erlotinib seul : tumeurs EGFR mutées (3) 1,0 Mois 4 8 12 2 6 10 14 18 22 26 16 20 24 28 0,2 0,4 0,6 0,8 Probabilité de survie sans progression 9,7 16,0 EB E Les résultats préliminaires montrent une amélioration de la survie sans progression (SSP) avec l’association erlotinib et bevacizumab. Cette étude montre des résultats de SSP supérieurs à tous ceux obtenus jusqu’à présent avec les ITK de 1re et de 2e génération et remet en question la définition du standard de 1re ligne chez les patients mutés. Des questions demeurent, telles que la mauvaise SSP dans le groupe erlotinib seul, inférieure à celle de l’étude OPTIMAL (13,7 mois) [Chen G et al. Ann Oncol 2013;24(6):1615-22], réalisée elle aussi sur une population asiatique. Progressivement, le ciblage de l’angiogenèse prend une place croissante dans notre pratique quotidienne. Cependant, la question du biomarqueur prédictif de l’efficacité reste toujours à résoudre. SSP médiane : 16,0 mois versus 9,7 (HR = 0,54) – IC95 : 0,36-0,79) ; p = 0,0015 Différences par type de mutation EGFR Exon 19 : SSP médiane : 18,0 versus 10,3 mois Exon 21 : SSP médiane : 13,9 versus 7,1 mois Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Kato T, abstr. 8005, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 82 Étude JO25567 de phase II en 1re ligne, erlotinib et bevacizumab contre erlotinib seul : tumeurs EGFR mutées (4) Effets indésirables n (%) Groupe EB (n = 75) Groupe E (n = 77) EI grade ≥ 3 68 (91)* 41 (53) EI sévères 18 (24) 19 (25) EI avec décès 0 (0) 1 (1) EI avec arrêt du Bev Patients n % Protéinurie 11 15 Hémorragie 9 12 Anomalie des tests hépatiques 3 4 Hypertension 2 Infection Autres 6 8 Les effets indésirables observés sont ceux attendus avec le bevacizumab. On notera que leur fréquence est plus importante que ce qui est communément observé. Une des raisons tient à la classification choisie pour étiqueter les effets secondaires, l’autre raison est liée à la très longue durée d’administration des antiangiogènes dans cette population de patients à tumeur mutée répondant largement au traitement. * Haute incidence d’EI grade ≥ 3 surtout représenté par HTA Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Kato T, abstr. 8005, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 83 Tumeurs EGFR muté (Del19/L858R) : analyse regroupée des essais LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 comparant l’afatinib à la chimiothérapie (1) Adénocarcinome pulmonaire stade IIIB/IV Randomisation 2:1 Stratification par types de mutations (Del19/L858R/autres) LUX-Lung 3 (n = 345 ; 73 % asiatiques/27 % caucasiens) LUX-Lung 6 (n = 364 ; asiatiques) L’étude regroupe les données des essais LUX-Lung 3 et 6 comparant afatinib et chimiothérapie de 1re ligne. Cisplatine + pémétrexed 75 mg/m2 + 500 mg/m2 i.v. /21 j, jusqu’à 6 cycles Afatinib 40 mg/j Cisplatine + gemcitabine 75 mg/m2 + 1 000 mg/m2 J1, J8, i.v. /21 j, jusqu’à 6 cycles Mutations EGFR n (%) LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 Afatinib (n = 230) Cis/Pem (n = 115) (n = 242) Cis/Gem (n = 122) Del19 112 (49) 57 (50) 124 (51) 62 (51) L858R 91 (40) 47 (41) 92 (38) 46 (38) Autres 27 (12) 11 (10) 26 (11) 14 (11) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Yang JCH, abstr. 8004, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 84 Tumeurs EGFR muté (Del19/L858R) : analyse regroupée des essais LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 comparant l’afatinib à la chimiothérapie (2) Survie globale Del19 6 9 12 15 18 21 24 27 0,4 0,6 0,8 1,0 0,0 3 30 33 36 39 42 45 48 51 0,2 Chimiothérapie Afatinib L858R 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0,0 6 9 12 15 18 21 24 27 3 30 33 36 39 42 45 48 51 Chimiothérapie Afatinib Mois La survie sans progression (SSP) [critère principal], la réponse objective et la qualité de vie sont améliorées. En revanche, l’afatinib n’améliore pas la survie globale dans les essais LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6, par rapport à 2 différents doublets de platine. L’afatinib améliore la survie globale dans une analyse « poolée » des 2 essais LUX-Lung : HR = 0,81 (0,66-0,99), p = 0,0374. L’afatinib comparé à la chimiothérapie améliore la survie globale de 12 mois, chez les malades dont la tumeur présente une mutation de type del19 dans 2 essais de phase III : LUX-Lung 3 : médiane 33,3 versus 21,1 mois, HR = 0,54 ; p = 0,0015 ; LUX-Lung 6 : médiane 31,4 versus 18,4 mois, HR = 0,64 ; p = 0,0229. L’afatinib n’améliore pas la survie globale chez les malades dont la tumeur présente une mutation de type L858R, dans les 2 essais LUX-Lung et dans l’analyse poolée. Ces résultats suggèrent que les stratégies thérapeutiques pourraient être différentes chez les CBNPC mutés EGFR en fonction du type de mutation del19 ou L858R. Del19 L858R Afatinib (n = 236) CT (n = 119) (n = 183) (n = 93) Médiane, mois 31,7 20,7 22,1 26,9 HR (IC95), p 0,59 (0,45-0,77), p = 0,0001 1,25 (0,92-1,71), p = 0,1600 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Yang JCH, abstr. 8004, actualisé

Pas de nécessité de testing CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 85 CBNPC avec mutation EGFR résistant aux ITK : activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) [1] CBNPC mutés EGFR ou avec bénéfice clinique selon Jackman et al. Maladie mesurable en progression ; métastases cérébrales asymptomatiques Pas de limite dans le nombre et la nature des traitements antérieurs Phase de recherche de dose/tolérance : pas de présélection sur la présence de la mutation T790M Phase d’extension : biopsie pour recherche de la mutation T790M (test local, confirmation centralisée) Caractéristiques Escalade (n = 31) Extension (n = 201) Hommes/femmes, n (%) 11/20 (35-65) 76/125 (38/62) Âge, ans (médiane) 61 (39-81) 60 (28-88) Histologie, n (%) Adéno/épidermoïde/autre/inconnue 29/1/1/0 (94/3/3/0) 180/2/6/13 (90/1/3/6) Statut T790M (laboratoire centralisé), n (%) Positif/négatif/inconnu Pas de nécessité de testing 120/56/25 (60/28/12) L’AZD9291 est le plus avancé des ITK de l’EGFR de 3e génération dans son développement avec une étude sur 232 patients comportant une phase d’escalade de dose suivie d’une phase d’extension. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Janne PA, abstr. 8009, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 86 CBNPC avec mutation EGFR résistant aux ITK : activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) [2] Meilleure réponse comparativement à la valeur de base Tous les patients évaluables, escalade et extension (n = 205) 40 20 -20 -40 -60 -80 -100 Réponse complète Réponse partielle Non-réponse % 65 62 69 68/105 43/69 25/36 T790M+ Total Ligne précédente ITK : oui Ligne précédente ITK : non % 11/50 3/28 8/22 22 11 36 T790M- Le taux de réponse objective est de 53 % (109/205 ; IC95 : 46-60). On note une efficacité importante dans la population des malades porteurs d’une mutation EGFR classique en progression sous ITK. Cette efficacité s’observe essentiellement chez les malades présentant la mutation de résistance T790M. L’efficacité semble plus importante après vacance thérapeutique. Le profil de tolérance est celui des ITK de l’EGFR (peau, tube digestif ; pas d’hyperglycémie) mais avec une majorité de grades 1-2. Des phases II vont débuter et une phase III est attendue en France. D’autres molécules sont en cours d’étude dont le CO-1686 qui est un ITK irréversible, hautement sélectif de l’EGFR avec mutation activatrice et T790M. Une étude sur 72 patients prétraités (médiane de 3 lignes antérieures dont 2 ITK EGFR) permet d’obtenir un taux de réponse de 58 %. Le profil de tolérance pose le problème de phénomènes d’hyperglycémie de grade 3 dans 22 % des cas. Plusieurs études de phase II et III sont en cours en 1re et 2e ligne : les essais TIGER. RO = 53 % (109/205 ; IC95 : 46-60) Taux de contrôle (RC + RP + stabilisation) = 83 % (171/205 ; IC95 : 78-88) Toxicité moindre que celle des ITK EGFR de 1re génération mais rash et diarrhées de grades 1 et 2 fréquents et dépendants de la dose ; 6 pneumopathies interstitielles Pas de toxicités limitantes, pas de différence en fonction de l’ethnie Dose choisie 80 mg/j (efficacité/tolérance) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Janne PA, abstr. 8009, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 87 Tumeurs avec réarrangement d’ALK (1) Étude de phase III (PROFILE 1014) comparant en 1re ligne crizotinib contre pémétrexed et cisplatine/carboplatine Critères d’inclusion CBNPC non épidermoïde Translocation ou inversion d’ALK Non prétraités Stratification ECOG PS 0-1 versus 2 Métastases cérébrales stables Asie versus non asiatique Crizotinib 250 mg x 2/j (n = 172) R Pémétrexed/cisplatine ou pémétrexed/carboplatine (n = 171) n = 343 Crossover crizotinib EML4-ALK peut être ciblée par le crizotinib dès la 2e ligne dans le cadre de son AMM. Une étude a comparé le crizotinib à l’association pémétrexed sel de platine en 1re ligne et montre une amélioration importante de la survie sans progression (SSP) par la prescription de crizotinib. Objectif principal : SSP Objectifs secondaires : RO SG Tolérance Qualité de vie Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Mok T, abstr. 8002, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 88 Tumeurs avec réarrangement d’ALK (2) Étude de phase III (PROFILE 1014) comparant en 1re ligne crizotinib contre pémétrexed et cisplatine/carboplatine Crizotinib (n = 172) Chimiothérapie (n = 171) Âge médian 52 54 Hommes (%) 68 (40) 63 (37) Jamais fumeur (%) 106 (62) 112 (65) Ancien fumeur (%) 56 (33) 54 (32) Fumeur (%) 10 (6) 5 (3) Adénocarcinome (%) 158 (92) 159 (93) Métastase cérébrale (%) 45 (26) 47 (27) ECOG PS 0-1 (%) 161 (94) 163 (95) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Mok T, abstr. 8002, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 89 Tumeurs avec réarrangement d’ALK (3) Étude de phase III (PROFILE 1014) comparant en 1re ligne crizotinib contre pémétrexed et cisplatine/carboplatine 20 40 60 80 100 5 10 15 25 30 35 Mois Probabilité de survie sans progression Crizotinib (n = 172) Chimiothérapie (n = 171) 100 (58) 137 (80) Événements 10,9 7,0 Médiane, mois 0,45 (0,35-0,60) HR (IC95) < 0,0001 p Amélioration de la SSP (survie sans progression) [objectif principal] et de la réponse par le crizotinib. Crizotinib (n = 172) Chimiothérapie (n = 171) p RO (%) 74 (128) 45 (77) < 0,0001 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Mok T, abstr. 8002, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 90 Essai ASCEND-1 : tumeurs avec réarrangement ALK Étude de phase I multicentrique du céritinib, inhibiteur d’ALK de 2e génération 100 80 60 40 20 -20 -40 -60 -80 -100 Déjà traités par inhibiteur d’ALK Jamais traités par inhibiteur d’ALK Changement RECIST (%) n = 228 Déjà traités par inhibiteur d’ALK (n = 89) Jamais traités par inhibiteur d’ALK (n = 55) Totalité de la cohorte (n = 144) 100 80 60 40 20 3 6 9 12 15 18 Mois Probabilité (%) On commence à mieux connaître les mécanismes de la résistance au crizotinib et déjà les anti-ALK de 2e génération, et notamment le céritinib et l’alectinib (abstr. 8103) qui vont sûrement faire partie de la stratégie de traitement de ces patients. Le céritinib est actif à la fois chez les malades naïfs d’ITK, mais aussi chez ceux ayant reçu le crizotinib. Le céritinib se présente d’emblée avec une efficacité très notable contre les métastases cérébrales. Ce médicament est d’ores et déjà disponible en France dans des essais cliniques et dans le cadre d’une ATU nominative. Déjà traités par inhibiteur d’ALK (n = 163) Jamais traités par inhibiteur d’ALK (n = 83) Tous (n = 246) Taux de réponse objective, n (%) 89 (54,6) 55 (66,3) 144 (58,5) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Kim DW, abstr. 8003, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 91 Tumeurs avec amplification de MET : étude de phase I du crizotinib Crizotinib : ITK avec activité anti-ALK, ROS1 mais aussi MET Crizotinib 250 mg x 2/j jusqu’à progression ou intolérance Amplification basse de MET (n = 2) Changement depuis l’inclusion (%) 100 80 60 40 20 –20 –40 –60 –80 –100 MET intermédiaire (n = 6) 100 80 60 40 20 –20 –40 –60 –80 –100 Forte amplification de MET (n = 6) 100 80 60 40 20 –20 –40 –60 –80 –100 Progression Stable RP RC Une étude a évalué l’intérêt du crizotinib chez les patients avec amplification de MET. Dans cette étude de phase I, chez 14 patients CBNPC avancés avec amplification de c-MET en FISH (2 bas ; 6 intermédiaires ; 6 hauts), on observe des réponses plus fréquentes et importantes lorsque MET est fortement amplifié. Le programme ACSé soutenu par l’INCa en France et évaluant le crizotinib comporte également une cohorte de cancers pulmonaires avec amplification de c-MET. 14 patients CBNPC avancés avec amplification de c-MET en FISH (2 bas ; 6 intermédiaires ; 6 hauts) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Camidge DR, abstr. 8001, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 92 Étude de phase III METLung (OAM4971g) : onartuzumab + erlotinib contre erlotinib chez les patients prétraités (1) Critères d’inclusion CBNPC MET positif en IHC Stades IIIB/IV PS 0-1 Prétraités 1-2 lignes de chimiothérapie Stratification EGFR (mutation vs négatif) MET IHC (2+ vs 3+) nombre de lignes (1 vs 2) histologie (epi vs non epi) n = 499 Erlotinib 150 mg/j (n = 249) R Erlotinib 150 mg/j Onartuzumab 15 mg/kg i.v./21 j (n = 250) L’onartuzumab est un anticorps monoclonal anti-c-MET. Il est associé à l’erlotinib en 2e ou 3e ligne chez des patients avec CBNPC exprimant c-MET en immunohistochimie. Objectif principal : SG Objectifs secondaires : SSP, réponse, qualité de vie, tolérance, pharmacocinétique Arrêt après la première analyse intermédiaire pour futilité Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Spigel DR, abstr. 8000, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 93 Étude de phase III METLung (OAM4971g) : onartuzumab + erlotinib contre erlotinib chez les patients prétraités (2) Placebo + erlotinib (n = 249) Onartuzumab erlotinib (n = 250) Non-épidermoïde/épidermoïde (%) 88/12 84/16 Mutation EGFR (%) 11,6 11,2 MET IHC 2+/3+ (%) 78/22 79/21 2e ligne/3e ligne (%) 63/37 64/36 Survie globale médiane (IC95) 9,1 mois (7,7-10,2) 6,8 mois (6,1-7,5) SSP médiane (IC95) 2,6 mois (1,5-2,8) 2,7 mois (2,4-2,9) Réponse objective (%) 8,8 6,4 Réponse objective (EGFR Mut +) [%] (n = 29) 55 (n = 28) 36 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Spigel DR, abstr. 8000, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 94 Étude de phase III METLung (OAM4971g) : onartuzumab + erlotinib contre erlotinib chez les patients prétraités (3) 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 3 6 9 12 15 18 21 249 250 183 177 110 100 43 29 14 4 1 Mois Placebo + erlotinib Onartuzumab + erlotinib Patients à risque Survie globale SG médiane : Placebo + erlotinib : 9,1 mois (7,7-10,2) Onartuzumab + erlotinib : 6,8 mois (6,1-7,5) HR = 1,27 (IC95 : 0,98-1,65) p = 0,07 L’étude n’atteint pas son objectif d’amélioration de la survie globale (SG) ne confirmant pas les résultats de la phase II ultérieure [Spigel et al., J Clin Oncol 2013;31(32):4105-14]. Il n’existe aucun signal d’efficacité en analyse de sous-groupes y compris chez les EGFR mutés. Cette étude soulève de nombreuses questions notamment sur le critère de sélection des patients par un biomarqueur immunohistochimique. L’amplification de MET pourrait être un biomarqueur à évaluer mais beaucoup plus rare que la simple expression de MET qui concerne presque 1 patient sur 2. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Spigel DR, abstr. 8000, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques à petites cellules 95 Essai IFCT-0802 (1) Comparaison randomisée de phase II-III du bevacizumab associé à la chimiothérapie contre chimiothérapie seule CT CT CT CT PCI Critères d’inclusion CPC forme étendue PS 0-2 Âge ≤ 75 ans Perte de poids < 10 % R CT CT RC/RP Progression/stable Pas de PCI CT CT CT CT PS 0-1 PS 2 Schéma A PE Schéma B PCDE Stratification PS Métastases hépatiques Sexe Schéma A versus B Centre Bevacizumab 7,5 mg/kg/3 sem. jusqu’à progression Objectif principal PE : platine étoposide Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Pujol JL, abstr. 7505, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques à petites cellules 96 Essai IFCT-0802 (2) Comparaison randomisée de phase II-III du bevacizumab associé à la chimiothérapie contre chimiothérapie seule Étape 1 (n = 147) Randomisation (n = 74) CT seule (n = 37) CT + Bev p Homme (%) 73,5 68,9 70,3 67,6 0,80 ECOG PS 0-1 (%) 80,3 91,9 94,6 89,2 0,11 Métastases foie (%) 56,5 50,0 48,6 51,4 0,82 Métastases os (%) 28,6 33,8 29,7 37,8 0,46 PCDE (%) 13,6 18,9 21,6 16,2 0,55 Perte de poids kg (moyenne + DS) 3,8 + 4,2 3,3 + 4,0 3,1 + 4,4 3,4 + 3,6 0,96 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Pujol JL, abstr. 7505, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques à petites cellules 97 Essai IFCT-0802 (3) Comparaison randomisée de phase II-III du bevacizumab associé à la chimiothérapie contre chimiothérapie seule Survie sans progression CT seule (n = 37) SSP médiane = 5,5 (IC95 : 4,9-6,0) CT + Bev (n = 37) SSP médiane = 5,3 (IC95 : 4,8-5,8) HR pour CT seule = 1,05 (IC95 : 0,67-1,67) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Pujol JL, abstr. 7505, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 98 Essai Pan-Canadian rash trial (1) Étude de la survenue et de la prise en charge du rash chez les patients sous ITK n = 150 Groupe prophylaxie (bras 1) ; minocycline (150 mg p.o. x 2/j) dès le J1 de l’erlotinib CBNPC Stade IIIB/IV Prétraités 1 ou 2 lignes Erlotinib R Groupe réactif (bras 2) traitement clindamycine topique + hydrocortisone +/- minocycline dès le rash et selon son grade Groupe observation (bras 3) pas de traitement du rash jusqu’au grade 3 L’utilisation des tétracyclines en traitement préventif du rash des ITK de l’EGFR est passée en pratique courante et dans les recommandations de bonne pratique. Ce traitement repose plus sur des avis d’experts que sur un niveau de preuve A. L’étude TOPICAL de phase II, en 2010, avait montré l’intérêt potentiel d’un traitement préventif par tétracycline, mais cette étude nécessitait confirmation. Le Pan-Canadian rash trial a comparé 3 modalités de traitement du rash chez des patients sous erlotinib 150 mg/j, groupe prophylaxie (bras 1) ; minocycline (150 mg p.o. x 2/j) dès le J1 de l’erlotinib, groupe réactif (bras 2) traitement par clindamycine topique + hydrocortisone +/- minocycline dès le rash et selon son grade, enfin un groupe observation (bras 3) pas de traitement du rash jusqu’au grade 3. Objectifs Incidence et sévérité du rash Relation avec la survie 150 patients inclus ; caucasiens : 75 % ; fumeurs ou anciens fumeurs : 76 % Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Melosky BL, abstr. 8013, actualisé

CANCERS BRONCHIQUES Cancers bronchiques non à petites cellules 99 Essai Pan-Canadian rash trial (2) Étude de la survenue et de la prise en charge du rash chez les patients sous ITK Incidence du rash (%) Incidence du rash grade 3 (%) Durée d’apparition médiane (jours) Durée sous erlotinib (mois) Bras 1 (n = 50) 84 14,3 12 6,34 Bras 2 9,5 9 4,02 Bras 3 82 34,1 8 4,16 La prophylaxie par minocycline a réduit l’incidence et la séverité du rash. La minocycline était, d’autre part, bien tolérée et permettait peut-être par une meilleure tolérance de l’erlotinib un petit avantage de survie qui n’atteignait pas cependant la signification statistique. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Melosky BL, abstr. 8013, actualisé

100 CHAPITRE IV CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Thibault de la Motte Rouge

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 101 Olaparib + cédiranib (1) Étude de phase II en ouvert Randomisation 1:1 Cancer de l’ovaire en rechute sensible au platine Schéma de l’étude Olaparib 400 mg x 2/j Cancer de l’ovaire en rechute sensible au platine Il s’agit d’un essai provocateur de traitement “tout oral” dans le cancer de l’ovaire, sans chimiothérapie. Les caractéristiques des patientes sont les suivantes : environ 50 % mutées BRCA constitutionnelles, ce qui est supérieur à ce qui est observé normalement dans cette population (environ 10-15 %) ; groupes équilibrés mais à noter que les patientes du groupe cédiranib/ olaparib ont reçu un peu moins de lignes de chimiothérapie (non significatif) et avec un taux de CA 125 plus faible (non significatif). Le critère principal de jugement est la survie sans progression. Progression tumorale (RECIST v1.1) R 1:1 Cédiranib 30 mg/j + olaparib 200 mg x 2/j (n = 90) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Liu J, LBA 5500, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 102 Olaparib + cédiranib (2) Critère principal : augmentation significative de la SSP pour olaparib + cediranib 1,0 0,8 0,6 Proportion sans progression (%) 0,4 Cédiranib /olaparib Taux de réponse olaparib seul : 48 % ; taux de réponse cédiranib/olaparib : 80 %, (p = 0,002). La médiane de survie sans progression habituellement observée dans les essais pour ce type de population est de 9-12 mois ; donc, 17,7 mois de survie est clairement intéressant. La survie globale n’était pas mature (16 événements). Cette étude valide le concept biologique démontré en préclinique de l’association inhibiteur de l’angiogenèse et inhibiteur de PARP. Reste à définir le meilleur partenaire antiangiogénique pour l’olaparib. Olaparib Ced/Olap Événements SSP 28 19 SSP médiane 9,0 mois 17,7 mois p = 0,005 HR = 0,42 (IC95 : 0,23-0,76) 0,2 Olaparib 0,0 1 2 46 26 13 6 1 44 37 24 11 3 Mois 5 10 15 20 25 30 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Liu J, LBA 5500, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 103 Olaparib + cédiranib (3) BRCA muté BRCA non muté/inconnu 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 Cédiranib /olaparib 0,6 Cédiranib /olaparib Proportion sans progression 0,4 0,4 Olaparib 0,2 0,2 Olaparib 0,0 0,0 24 18 9 5 1 22 8 4 1 23 20 15 7 3 21 17 9 4 Mois 5 10 15 20 25 30 5 10 15 20 25 L’analyse des sous-groupes démontre un bénéfice significatif de la survie sans progression pour les patientes BRCA non muté/inconnu. Moindre différence dans le groupe BRCA muté, à cause de la performance importante de l’olaparib dans cette population ? BRCA muté BRCA non muté/inconnu Olaparib Ced/Olap Événements SSP 13 10 15 9 SSP médiane (mois) 16,5 19,4 5,7 p = 0,16 HR = 0,55 (IC95 : 0,24-1,27) p = 0,008 HR = 0,32 (IC95 : 0,14-0,74) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Liu J, LBA 5500, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 104 Olaparib + cédiranib (4) Effets indésirables Olaparib seul (n = 46) Cediranib/olaparib (n = 44) Grades 2 3 4 Non hématologiques Hypertension - 15 (34) 17 (39) 1 (2) Diarrhée 20 (46) 10 (23) Fatigue 7 (15) 5 (11) 12 (27) Nausées 12 (26) 7 (16) 2 (5) Céphalées 4 (9) Hypothyroïdie 6 (14) Hématologiques Anémie 2 (4) Neutropénie Leucopénie 3 (7) Thrombopénie Toxicité non négligeable de l’association : 77 % des patientes recevant cédiranib/olaparib ont eu une réduction de dose ; 4 patientes du bras cédiranib/olaparib (0 dans le bras olaparib) ont arrêté le traitement pour toxicité (1 myélodysplasie, 1 perte de poids, 1 nécrose vasculaire, 1 fistule vaginale). La toxicité chronique est différente de celle de la chimiothérapie. Cette étude confirme la nécessité d’évaluer l’association des antiangiogéniques avec les inhibiteurs de PARP. Concernent la tolérance, il pourrait être intéressant d’évaluer l’association bevacizumab/olaparib. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Liu J, LBA 5500, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 105 Sous-groupes moléculaires dans les cancers de l’ovaire séreux de haut grade pour prédire les résultats d’un traitement par bevacizumab (1) Méthodologie Découverte Validation 1 (in silico) Validation 2 Édimbourg : 387 cancers ovariens Australie (Tothill) : 285 cancers ovariens ICON7 : 375 cancers ovariens Macrodissection FFPE* Isolement de l’ARNm Les auteurs ont sélectionné des patientes (n = 265/387) de la cohorte d’Édimbourg atteintes d’un carcinome séreux de haut grade, traitées par chirurgie suivie de chimiothérapie à base de sels de platine, et ils ont analysé les profils transcriptionnels par analyse hiérarchique non supervisée. La cohorte australienne est composée de 285 patientes atteintes de carcinomes séreux de haut grade et traitées par carboplatine-paclitaxel. Pour l’analyse in silico, seules les patientes (n = 152) atteintes d’un cancer séreux de haut grade ont été retenues. La cohorte d’ICON7 est composée uniquement des patientes anglaises, qui représentent 375 des 1 528 patientes de l’essai soit seulement environ 25 %. Les patientes étaient traitées par chirurgie suivie de chimiothérapie par carboplatine-paclitaxel + bevacizumab. Pour l’analyse, seules les patientes (284/375) présentant un carcinome séreux de haut grade ont été retenues. Expression microarray (Almac Ovarian DSA®) Analyse des tumeurs séreuses de haut grade *Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Gourley C, abstr. 5502, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 106 Sous-groupes moléculaires dans les cancers de l’ovaire séreux de haut grade pour prédire les résultats d’un traitement par bevacizumab (2) Identification de 3 sous-groupes différents Sous-groupe immunitaire surexpression des gènes de l’immunité et répression des gènes de l’angiogenèse meilleur pronostic Sous-groupe angiogénique Sous-groupe angio-immunitaire Développement d’une signature de 63 gènes pour différencier les patientes du sous-groupe immunitaire des patientes des sous-groupes proangiogéniques Surexpression des gènes de l’angiogenèse À noter que l’analyse du TCGA (TCGA, Nature 2011) avait retrouvé 4 sous-groupes : mésenchymateux, immunoréactif, différencié, et prolifératif, avec un profil proangiogénique pour les sous-groupes mésenchymateux et prolifératifs. Les auteurs de l’étude rapportée ici ont mis au point une signature de 63 gènes pour discriminer les patientes du sous-groupe immunitaire des autres patientes. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Gourley C, abstr. 5502, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 107 Sous-groupes moléculaires dans les cancers de l’ovaire séreux de haut grade pour prédire les résultats d’un traitement par bevacizumab (3) SSP SG 100 100 80 80 Immunitaire 60 60 Immunitaire Probabilité de survie (%) 40 40 Proangiogénique 20 20 Proangiogénique Mois 10 20 30 40 50 60 10 20 30 40 50 60 Bras contrôle ICON 7 groupes immunitaire et proangiogénique Sous-groupe immunitaire Sous-groupe pro-angiogénique 100 100 La signature “immunitaire” présente un meilleur pronostic significatif (p < 0,001). Elle est retrouvée chez 31 % des patientes de la cohorte d’Édimbourg. Validation de ce résultat dans la cohorte de découverte (Édimbourg), in silico dans la cohorte australienne (Tothill) et dans le bras placebo d’ICON7 chez les patientes anglaises. 80 80 60 60 Carbo + pac Probabilité de survie (%) 40 40 Carbo + pac 20 20 Carbo + pac + Bev Carbo + pac + Bev Mois 10 20 30 40 50 60 10 20 30 40 50 60 Bevacizumab : effet délétère dans le sous-groupe immunitaire, bénéfique dans le sous-groupe proangiogénique Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Gourley C, abstr. 5502, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 108 Sous-groupes moléculaires dans les cancers de l’ovaire séreux de haut grade pour prédire les résultats d’un traitement par bevacizumab (4) SG inférieure dans le sous-groupe immunitaire recevant le bevacizumab Sous-groupe immunitaire Sous-groupe proangiogénique 100 100 Carbo + pac 80 80 Carbo + pac 60 60 Probabilité de survie (%) 40 40 Carbo + pac + Bev Carbo + pac + Bev 20 20 Il n’y a, pour le moment, pas de données pour expliquer l’effet délétère du bevacizumab sur le sous-groupe immunitaire. Ces résultats devront être confirmés sur d’autres cohortes, et éventuellement de manière prospective, avant de tirer des conclusions sur la réalisation ou non du traitement par bevacizumab en fonction du sous-groupe moléculaire. À noter que l’AGO (groupe académique allemand) a analysé sa cohorte de patientes incluses dans ICON7 (n = 533) en fonction des sous-groupes identifiés dans le TCGA (abstract 5509). Il n’a pas sélectionné uniquement les carcinomes séreux de haut grade contrairement à l’étude anglaise. Les résultats sont moins tranchés sur l’effet du bevacizumab en fonction des 4 sous-groupes. Sur les 359 patientes qui ont été analysées, ils n’ont pas montré d’effet significativement délétère du bevacizumab, mais un bénéfice variable sur la survie globale selon les sous-groupes : les sous-groupes mésenchymateux (n = 68) et prolifératifs (n = 96) apparaissaient comme bénéficiant le plus du bevacizumab, avec respectivement des HR = 0,56 (0,23-1,34) ; p = 0,187 et HR = 0,52 (0,25-1,08) ; p = 0,074. Le sous-groupe mésenchymateux des carcinomes de haut grade séreux (n = 63) était celui pour lequel la magnitude du bénéfice avec le bevacizumab était la plus importante : HR = 0,27 (0,08-0,96) ; p = 0,03 : pour le sous-groupe immunoréactif (n = 122), il était noté un effet positif mais moins important (non significatif) : HR = 0,76 (0,33-1,76) ; p = 0,51. pour le sous-groupe différencié (n = 73), l’effet était délétère mais de manière non significative : HR = 1,41 (0,53-3,71) ; p = 0,486. Mois 10 20 30 40 50 60 10 20 30 40 50 60 Test de non-proportionnalité négatif dans les 2 sous-groupes moléculaires Interaction entre le groupe immunitaire et la voie antiangiogénique ? Y a-t-il un antagonisme direct entre l’anticorps monoclonal du VEGF et la régulation immunitaire ? Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Gourley C, abstr. 5502, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 109 JGOG 3017/GCIG (1) Étude de phase III japonaise dans les carcinomes de l’ovaire à cellules claires Cancers de l’ovaire : histologie FIGO JAPON Autres Indéterminé Indéterminé Autres 6 % 19 % CCC CCC Séreux Mucineux Séreux Les carcinomes à cellules claires (CCC) sont beaucoup plus fréquents dans la population japonaise que dans la population occidentale. Mucineux Endométrioïde Endométrioïde De 562 hôpitaux AOGJ 54 : 746, 2002 Rapport annuel 2003 Congrès américain d’oncologie 2014 - D'après Okamoto A, abstr. 5507, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 110 JGOG 3017/GCIG (2) Schéma de l’étude TC Paclitaxel : 175 mg/m² (J1) Carboplatine ASC 6 (J1) Toutes les 3 semaines x 6 Carcinomes à cellules claires Stades I-IV 326 patientes dans chaque bras, 652 au total pour 4,25 ans Web R Le critère principal de jugement était la survie sans progression. Il y avait une revue centralisée des examens anatomopathologiques. Au total, 666 patientes ont été incluses dans l’étude dont 622 au Japon, 25 en Corée et 19 en Europe. En termes de caractéristiques des patientes, il y avait 66 % de stades I avec 88 % de chirurgie optimale sans résidu. CPT-11/CDDP CPT-11 : 60 mg/m² (J1, J8, J15) Cisplatine : 60 mg/m² (J1) Toutes les 4 semaines x 6 Congrès américain d’oncologie 2014 - D'après Okamoto A, abstr. 5507, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 111 JGOG 3017/GCIG (3) Survie sans progression à 2 ans : pas de différence significative 1,0 TC CPT-P 0,8 HR = 1,171 (IC95 : 0,867-1,581) Log rank bilatéral p = 0,303 0,6 Probabilité CPT-P TC Événements/patients 92/314 79/305 SSP à 2 ans 73,0 % 77,6 % IC95 (67,7-77,5) (72,4-81,9) 0,4 0,2 Il n’y a pas de différence en termes de survie globale ni en fonction des sous-groupes. La survie sans progression des stades I est importante, de presque 90 %, faisant poser la question de la chimiothérapie adjuvante dans cette population. La chimiothérapie par carboplatine + paclitaxel reste le standard dans cette population. 0,0 12 24 36 48 60 72 Mois CPT-P TC 314 305 255 257 223 232 153 99 96 40 41 3 3 Congrès américain d’oncologie 2014 - D'après Okamoto A, abstr. 5507, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 112 Étude de phase II avec la lurbinectedine (PM01183), analogue de la trabectedine (1) Schéma de l’étude PM01183 7 mg dose fixe toutes les 3 sem. i.v. Cancers de l’ovaire, de la trompe ou péritonéal Résistant/réfractaire au platine Maladie mesurable ou évaluable (RECIST ou GCIG) < 3 lignes de chimiothérapie préalable ECOG PS : 0-2 1re étape PMO1183 7 mg dose fixe toutes les 3 sem. i.v. 2e étape R Stratifié selon : résistant versus réfractaire Crossover La lurbinectedine est un analogue synthétique de la trabectedine. Le mécanisme d’action antitumoral est le blocage de la transcription dans les cellules tumorales et les macrophages associés à la tumeur. Il est constaté une forte activité in vitro sur des modèles de tumeurs ovariennes résistantes au cisplatine. Le critère principal de jugement de cette étude de phase II était le taux de réponse. 1:1 Topotecan Standard ou hebdomadaire Congrès américain d’oncologie 2014 - D'après Poveda A, abstr. 5505, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 113 Étude de phase II avec la lurbinectedine (PM01183), analogue de la trabectedine (2) Taux de réponse RECIST (%) 100 PM01183 (n = 42) Topotecan (n = 20) 60 % 35 % 40 % 65 % 75 Augmentation 50 PD 20 –30 PR Diminution –50 –75 –100 L’étude est positive avec une amélioration significative du taux de réponse. À noter tout de même, la mauvaise performance du bras topotecan seul (choisi pendant la rupture de stock de Caelyx®). La plupart des patientes (21/29 soit 72 %) du bras topotecan ont reçu du topotecan hebdomadaire, ce qui pose la question de l’efficacité de ce mode d’administration (qui est beaucoup moins toxique que le schéma classique J1J5). La survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) sont également significativement améliorées chez les patientes recevant la lurbinectedine. Le bénéfice en termes de SSP et de SG semble plus important pour les patientes résistantes au platine par rapport à celles qui y sont réfractaires. Les toxicités de grade 3-4 de la lurbinectedine sont principalement hématologiques (85 % de neutropénie de grade 3/4, 21 % de neutropénie fébrile, 31 % de thrombopénie de grade 3/4) et fatigue (37 % de grade 3/4). Une étude de phase III devrait être proposée pour les patientes résistantes au platine, mais il faudra bien choisir le bras comparateur et notamment discuter la combinaison avec le bevacizumab. Topotecan (n = 29) Lurbinectedine* (n = 52) (n = 30) Taux de réponse (%) 0 % 21 % p = 0,006 Platine résistante 30 % p = 0,020 Platine refractaire 5 % NS Survie sans progression ** 2 mois 2,8 mois ; HR = 0,51 ; p = 0,026 Survie globale ** 7,3 mois 10 mois ; HR = 0,52 ; p = 0,038 *1re + 2e partie de l’étude ; ** 2e partie de l’étude Congrès américain d’oncologie 2014 - D'après Poveda A, abstr. 5505, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 114 Profils moléculaires des cancers de l’ovaire de type 1 15 (43 %) incluses dans des essais cliniques 35 (64 %) > 1 mutation (s) 55 patientes 20 (57 %) non incluses dans des essais 20 (36 %) Pas de mutation Mutations Pas de progression 6 (32 %) Refus 2 (10 %) Mauvais PS ECOG 4 (21 %) Perdues de vue/décédées 7 (37 %) 57,5 % Les cancers de l’ovaire de type 1 incluent les carcinomes séreux de bas grade, les carcinomes endométrioïdes de bas grade, les carcinomes à cellules claires, les carcinomes mucineux et les carcinomes transitionnels. Ce sous-type représente environ 10 % des cancers de l’ovaire. Le taux de réponse à la chimiothérapie cytotoxique classique est inférieur à 10 %. D’un point de vue moléculaire, il n’est pas retrouvé de mutations de p53 mais, fréquemment, des mutations somatiques de RAF et RAS. Les inhibiteurs de MEK semblent actifs dans ces tumeurs (Farley J et al., Lancet Oncol 2013;14(2):134-40). Entre mars 2011 et avril 2014, 55 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire de type 1 ont été identifiées. La plupart avait des carcinomes séreux de bas grade (n = 41/55, 75 %) et elles avaient reçu de la chimiothérapie (89 %). Au final, une mutation était retrouvée dans 64 % des cas, et 15 patientes (43 %) ont été incluses dans un essai clinique disponible pour le type d’anomalie moléculaire qu’elles présentaient. 15 % 12,5 % 5 % 2,5 % 2,5 % 2,5 % 2,5 % Congrès américain d’oncologie 2014 - D'après Spreafico A, abstr. 5506, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 115 Modification de la taille tumorale chez les patientes traitées dans un essai clinique 60 Cellules claires Séreux de bas grade Mucineux n = 15 40 RECIST v1.1 20 Changement dans la somme des lésions cibles (%) -20 -40 -60 -80 Presque toutes les patientes ayant été incluses dans un essai clinique étaient porteuses d’une mutation RAS et ont reçu un inhibiteur de MEK. Le taux de réponse de 47 % est très intéressant dans cette population pour laquelle la chimiothérapie classique est très peu efficace. La durée médiane de réponse était de 17 semaines (4,3-67), supérieure à celle de la ligne de traitement précédant l’inclusion dans l’essai qui était de 9 semaines. Les inhibiteurs de MEK, seuls ou en association, doivent être évalués dans les cancers de l’ovaire de type 1. MEK + PI3K inhibiteurs KRAS G12C KRAS G12V KRAS Q61K KRAS G12D KRAS Q61L KRAS G12A MEK + IGF-1R inhibiteurs KRAS G12V NRAS Q61R mTOR inhibiteurs PIK3CA E454K Réponse partielle : 47 % ; stabilité : 47 % ; progression : 6 % Mutations RAS et traitement par inhibiteur de MEK pour presque toutes les patientes Essais cliniques Congrès américain d’oncologie 2014 - D'après Spreafico A, abstr. 5506, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 116 PD-L1 (1) Un facteur de mauvais pronostic dans les cancers de l’ovaire Cellule cancéreuse PD-L1 (PD-1 ligand 1) 20 40 60 80 100 2 4 6 8 10 12 Survie globale PD-L1 élevé PD-L1 bas Années après opération MHC Antigène TCR PD-1 La voie PD-1/PD-L1 est une cible attractive dans les cancers de l’ovaire. En effet, PD-L1 est fréquemment surexprimé (68 %) [Hamanishi J et al., Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(9):3360-5] et sa surexpression confère un mauvais pronostic. Le nivolumab est un anticorps monoclonal anti-PD-1 qui a montré une efficacité antitumorale dans les mélanomes, les cancers du rein et les cancers bronchiques. surexpression : 48/70 (68 %) (Hamanishi J et al., PNAS 2007) Nivolumab (anticorps anti-PD-1) Cellule T inactivation Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hamanishi J, abstr. 5511, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 117 PD-L1 (2) Schéma de l’étude de phase II Nivolumab : anticorps IgG4 anti-PD-1 Effet antitumoral déjà démontré pour les mélanomes, les cancers du rein et les cancers bronchiques Nivolumab 1 mg/kg toutes les 2 sem. (n = 10) Cancers de l’ovaire résistants/réfractaires au platine (n = 20) R L’étude de phase II japonaise présentée a évalué 2 paliers de doses, 1 mg/kg et 3 mg/kg toutes les 2 semaines, sur 18 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire résistant au platine et ayant reçu plus de 2 lignes de traitement. Un cycle de traitement (4 injections toutes les 2 semaines) était réalisé avant évaluation tumorale RECIST à 8 semaines. En cas de progression, les patientes étaient sorties de l’étude. Sinon, le traitement était poursuivi avec évaluation RECIST toutes les 8 semaines. Finalement, 18 patientes ont été traitées. La plupart (11 sur 18) avait reçu plus de 4 lignes de chimiothérapie. Nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 sem. (n = 10) Critères de jugement Critère principal : taux de réponse (meilleur taux de réponse) Critères secondaires : tolérance, SSP, SG, taux de contrôle tumoral Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hamanishi, abstr. 5511 ; Brahmer, J Clin Oncol 2010 ; Topalian, N Engl J Med 2012 actualisés

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 118 PD-L1 (3) Meilleures réponses observées chez les patientes 200 Réponses globales : 3 sur 18 (17 %) Stabilisations : 8 sur 18 (44 %) 150 100 Modification de la taille des lésions par rapport au début de l’essai (%) 50 RP -50 PD RC Dix patientes ont reçu la dose de 1 mg/kg et 8, la dose de 3 mg/kg. Concernant la toxicité, 11 événements indésirables de grade 3/4 ont été notés, dont 7 étaient considérés comme reliés au traitement. La tolérance semble globalement acceptable et les principaux effets secondaires sont des hypothyroïdies, des éruptions cutanées, des arthralgies et des lymphopénies. Deux événements indésirables graves de grade 3 reliés au traitement sont survenus : chez une patiente : désorientation avec troubles de la marche et fièvre ; chez une patiente : fièvre et thrombose veineuse profonde. Concernant l’efficacité, le taux de réponse est de 17 % (3/18), avec une stabilisation chez 26 % des patientes (5/18), ce qui paraît intéressant dans cette population. Il semble exister un effet-dose : 1 réponse partielle sur 10 à 1 mg/kg (10 %) et 3 stabilisations sur 10 (30 %), alors que, à la dose de 3 mg/kg, il est observé 2 réponses complètes sur 8 (25 %) et 8 (63 %) stabilisations sur 18. Il est noté 2 réponses complètes, dont une pour un cancer de l’ovaire à cellules claires (notoirement chimiorésistant), avec des réponses/stabilisations persistantes dans la durée. Ces résultats sont à mettre en parallèle avec ce qui est observé pour d’autres types tumoraux, notamment le mélanome, pour lesquels il semble qu’une partie des tumeurs stabilisées par le traitement le soit sur une durée cliniquement significative. Au total, un traitement par anticorps anti-PD-1 dans les cancers de l’ovaire résistant au platine paraît prometteur et incite à poursuivre le développement du nivolumab à la dose de 3 mg/kg dans cette population. RC -100 Jours 100 200 300 400 2 réponses complètes chez des patientes traitées à 3 mg/kg 1 chez une patiente atteinte d’un carcinome à cellules claires progressant après 3 lignes de chimiothérapie 1 chez une patiente atteinte d’un carcinome séreux de haut grade 1 stabilisation et une réponse partielle persistantes Toxicité : rash, hypothyroïdie, arthralgies, lymphopénie Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hamanishi J, abstr. 5511, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 119 Durée de réponse à l’olaparib en fonction du statut BRCA 16,20 18,00 16,20 28,60 52,90 41,00 16,20 41,90 30,90 41,00 16,20 45,30 n = 68 100 49 217 Durée de traitement Il s’agit de l’analyse rétrospective conjointe des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire en rechute sensible au platine ayant reçu de l’olaparib en maintenance dans 2 essais cliniques (étude 19 et 41). Au total, 49 des 217 patientes (22 %) ont reçu de l’olaparib pour une durée supérieure à 2 ans. Chez ces patientes, la présence d’une mutation BRCA augmente la probabilité d’une réponse durable. Ainsi, 65 % des patientes ayant une réponse de durée supérieure à 2 ans sont mutées BRCA, confirmant qu’il s’agit d’un facteur prédictif d’efficacité de l’olaparib. Cependant, l’olaparib est également efficace en l’absence de mutation BRCA, puisque 35 % des patientes longues répondeuses ne sont pas mutées BRCA. Des analyses biologiques tumorales devraient être réalisées pour mieux comprendre les facteurs biologiques de réponse à l’olaparib chez les patientes sans mutation BRCA. Analyse groupée des patientes (n = 217) ayant reçu de l’olaparib dans les études 19 et 41 Patientes longues répondeuses (> 24 mois) 65 % : mutées BRCA, biomarqueur prédictif d’efficacité de l’olaparib 35 % : pas de mutation, efficacité de l’olaparib non limitée aux patientes mutées BRCA Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Lheureux S, abstr. 5534, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 120 Analyse des voies de réparation par recombinaison homologue chez les patientes longues répondeuses à l’olaparib dans l’étude 19 Sauvage (n = 3) dont variant BRCA2 (n = 1) Gène HR muté (n = 5) BRIP1, RAD51B, FANCL, PTEN, MSH2 BRCA1 muté (n = 12) - BRCA1 somatique (n = 2) BRCA2 muté (n = 13) - BRCA2 somatique (n = 4) · subclonal-somatique (n = 2) - délétions exons BRCA (n = 2) Une mutation BRCA constitutionnelle ou somatique est retrouvée dans la majorité des cas (BRCA1 : 36 % ; BRCA2 : 39 %). Chez les patientes restantes, il est retrouvé dans 15 % des cas des mutations dans des gènes intervenant dans la réparation par recombinaison homologue (BRIP1, RAD51B, FANCL, PTEN, MSH2). Au final, pour 3 patientes (9 %), il n’existe pas d’explication claire quant à la sensibilité à l’olaparib. À noter tout de même qu’une de ces patientes présente un variant BRCA2 de signification inconnue qui pourrait expliquer la sensibilité à l’olaparib. Pour conclure, la plupart des patientes très sensibles à l’olaparib présentent des anomalies dans les gènes de la réparation par recombinaison homologue. Dans l’avenir, il sera peut-être possible de déterminer ces patientes facilement grâce à une signature identifiant globalement les anomalies du système de réparation homologue, comme par exemple la signature LST (Large-Scale State Transitions) développée par Marc-Henri Stern à l’Institut Curie (Popova T et al., Cancer Res 2012;72(21):5454-62). Anomalies BRCA1 et BRCA2 : 75 % Anomalies des gènes des voies de la réparation par recombinaison homologue : BRIP1, RAD51B, FANCL, PTEN, MSH2 ; 15 % Pas d’explication pour les 9 % restant 1 patiente : variant BRCA2 de signification inconnue Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Dougherty B, abstr. 5536, actualisé

CANCERS GYNÉCOLOGIQUES Cancers de l’ovaire 121 Relecture centralisée indépendante radiologique de l’étude AURELIA Survie sans progression 1,0 CT CT + Bev Temps médian (mois) 3,9 8,1 0,8 HR 0,484 IC95 (0,370–0,632) p < 0,0001 0,6 Proportion sans progression CT (n = 182) CT + Bev (n = 179) 0,4 0,2 0,0 Mois 3 6 9 12 15 18 21 24 Patientes à risque (n) CT 182 89 38 21 10 5 2 1 CT + Bev 179 134 89 52 23 6 2 1 Obligation de l’EMEA pour obtenir l’AMM du bevacizumab en combinaison avec la chimiothérapie chez les patientes en rechute platine-résistantes L’avantage significatif en survie sans progression est confirmé pour le bras chimiothérapie + bevacizumab Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Husain A, abstr. 5540, actualisé

122 CHAPITRE V CANCERS UROLOGIQUES Philippe Beuzeboc

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 123 Essai de phase III CHAARTED (1) Chimio-hormonothérapie versus privation androgénique (ADT) seule dans le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible 790 patients inclus Stratification Volume de la maladie Important versus faible Âge > 70 versus < 70 ECOG PS 0-1 versus 2 BAC > 30 jours Oui Non Délai depuis hormonothérapie adjuvante > 12 mois < 12 mois Médicaments à visée osseuse Oui Non Bras A : 397 patients Hormonothérapie Docétaxel 75 mg/m2 J1-J21 – 6 cycles R Bras B : 393 patients Hormonothérapie seule Cet essai de l’ECOG avait pour hypothèse que l’addition de docétaxel (Doc) dès le début, à l’hormonothérapie par déprivation hormonale prolongerait la survie globale. Au total, 790 patients ont été randomisés. Il n’a pas été noté de déséquilibre entre les 2 bras. Il existait une stratification selon l’extension des métastases, l’âge, l’ECOG PS (Performance Status), une hormonothérapie adjuvante, la prévention des événements squelettiques, un BAC > 30 jours. BAC : blocage anti-androgénique complet ADT : Androgen Deprivation Therapy Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sweeney C, LBA 2, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 124 Essai de phase III CHAARTED (2) Survie globale (objectif principal) Médiane SG : ADT + docétaxel : 57,6 mois ADT seule : 44,0 mois 12 36 48 72 84 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Mois 24 60 HR = 0,61 (0,47-0,80) ; p = 0,0003 Avec une médiane de suivi de 29 mois, la différence est très significative en faveur du bras chimiothérapie en termes de SG (survie globale) avec des médianes de 57,6 mois dans le bras chimiothérapie versus 44,0 mois dans le bras ADT (privation androgénique) seule (HR = 0,61 ; IC95 : 0,47-0,80 ; p = 0,0003). Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sweeney C, LBA 2, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 125 Essai de phase III CHAARTED (3) 84 72 60 48 36 24 12 0,0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 p = 0,0006 HR = 0,60 (0,45-0,81) Médiane SG : ADT + docétaxel : 49,2 mois ADT seule : 32,2 mois Mois Important volume métastatique 84 72 60 48 36 24 12 0,0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 p = 0,1398 HR = 0,63 (0,34-1,17) Médiane SG : ADT + docétaxel : non atteinte ADT seule : non atteinte Mois Faible volume métastatique Le résultat est encore plus spectaculaire avec un bénéfice de 17 mois pour les maladies avec des lésions métastatiques étendues (médiane de 49,2 mois versus 32,2 mois, HR = 0,60 ; IC95 : 0,45-0,81 ; p = 0,0006). Comment expliquer les différences avec le GETUG 15 ? Sans doute par la sélection de patients ayant des masses tumorales plus importantes que dans l’étude GETUG 15. Deux tiers des patients présentaient une extension métastatique élevée, 70 % des tumeurs étaient Gleason 8-10, avec un PSA (Prostate Specific Antigen) médian de l’ordre de 50 ng/ml. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sweeney C, LBA 2, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 126 Essai GETUG 12 (1) Schéma de l’étude ADT (3 ans) Stratification Gleason > 8 PSA > 20 T3 pN+/pN- DE x 4 cycles Traitement local à 3 mois R 1:1 ADT (3 ans) Cette étude de phase III a évalué l’association d’une chimiothérapie par 4 cycles de docétaxel/estramustine et d’une hormonothérapie de 3 ans versus la même hormonothérapie seule dans les cancers de la prostate à haut risque définis par la classification de D’Amico. Cette population représente 15 à 20 % des cancers de la prostate nouvellement diagnostiqués. L’étude a inclus 413 patients entre 2002 et 2006. Le traitement loco-régional pouvait faire appel à une prostatectomie ou à une radiothérapie (87 %). Un curage ganglionnaire avant randomisation permettait de stratifier les tumeurs en fonction ou non de l’envahissement ganglionnaire. Traitement local à 3 mois ADT : déprivation androgénique DE : docétaxel/estramustine Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Fizazi K, abstr. 5005, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 127 Essai GETUG 12 (2) p = 0,06 HR = 0,75 (0,55-1,01) 62 % [55-69] 53 % [45-60] Années 20 40 60 100 80 2 4 6 8 10 % 207 206 190 187 171 167 140 137 51 49 3 Patients à risque ADT + DE ADT Survie sans progression (critère principal) Avec une médiane de suivi de 7,6 ans, la différence en termes de SSP à 8 ans (62 % versus 53 %) est à la limite de la significativité statistique (HR = 0,75 ; IC 95 : 0,55-1,01 ; p = 0,06). Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Fizazi K, abstr. 5005, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 128 Essai GETUG 12 (3) Survie sans progression 20 40 60 100 80 2 4 6 8 10 % 140 139 128 124 115 105 95 86 32 30 Patients à risque ADT + DE ADT T3-T4 Proportion de patients en SSP (%) PSA > 20 20 40 60 100 80 2 4 6 8 10 % 123 121 112 108 99 95 81 76 31 23 ADT ADT + DE L’analyse en sous-groupes (pré-stratifiée) semble montrer des résultats meilleurs en cas de Gleason < 7, de tumeur T3-T4 et un taux de PSA > 20 ng/ml. Années Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Fizazi K, abstr. 5005, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 129 Essai GETUG 12 (4) Survie sans progression radiographique 20 40 60 100 80 2 4 6 8 10 % 120 118 113 108 103 96 87 78 34 26 5 Patients à risque ADT + DE ADT HR = 0,55 (0,36-0,84) 52 % (41-61) 69 % (60-78) Score de Gleason < 7 Proportion de patients en SSP (%) 20 40 60 100 80 2 4 6 8 10 % 87 88 77 79 68 71 53 59 17 23 1 ADT + DE ADT Score de Gleason > 8 En revanche, il n’y a pas de bénéfice de la chimiothérapie pour les tumeurs avec un score de Gleason > 8. La survie globale était non significative. Années Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Fizazi K, abstr. 5005, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 130 Quels sont les principaux bénéficiaires de la chimiothérapie dans GETUG 12 ? T3, Gleason 7, PSA élevé Bénéfice en SSP ? Gleason 8 Perspective. L’étude de phase III PEACE évalue la place du cabazitaxel dans les formes localisées de mauvais pronostic en association avec une hormonothérapie de longue durée. Il faut 2 critères de D’Amico de gravité pour pouvoir être inclus. Pas de bénéfice Base du rationnel de choix de 2 critères de gravité dans les critères d’inclusion de l’étude en cours PEACE-2 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Fizazi K, abstr. 5005, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 131 Méta-analyse de 5 essais de phase III (1) Le site des métastases, facteur prédictif de survie globale dans le CPRCm traité par docétaxel Médiane SG en mois (IC95) Ganglionnaires 27 (25-32) Osseuses 20 (19-21) Viscérales 14 (13-15) Mois 12 24 36 0,2 48 0,4 0,6 1,0 0,8 187 3 147 635 Patients à risque Ggl seuls Osseux Viscérales 157 2 296 370 105 982 139 56 381 34 19 Cette méta-analyse a regroupé au total les données de 3 993 patients inclus dans 5 larges études de phase III : TAX 327 (n = 669), SWOG 9916 (n = 338), CALGB 90401 (n = 1050), ENTHUSE 33 (n = 942), SWOG 0421 (n = 994) ; 16 % des patients présentaient des métastases viscérales mutuellement exclusives (hépatiques : 7 %, pulmonaires : 8 %, autres : 1 %). Les médianes de survie sont très différentes selon les sites métastatiques : ganglionnaires isolés : 27 mois (IC95 : 25-32) ; osseux : 20 mois (IC95 :19-21) ; viscérales : 14 mois (IC95 :13-15). Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Halabi S, abstr. 5002, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 132 Méta-analyse de 5 essais de phase III (2) Médiane SG en mois (IC95) Osseuses 20 (19-21) Pulmonaires 17 (14-18) Mois 12 24 36 0,2 48 0,4 0,6 1,0 0,8 3 147 300 Patients à risque Osseux Pulmonaire 2 296 199 982 85 381 37 157 13 HR = 1,2 (IC95 = 1,1-1,4) ; p < 0,002 Métastases pulmonaires versus osseuses En ce qui concerne les métastases pulmonaires, le pronostic est proche de celui des métastases osseuses : 17 mois (15-18) versus 20 mois (19-21). Significativement différent des métastases hépatiques : 12 mois (10-14) [HR = 1,4 ; IC95 : 1,2-1,7 ; p < 0,001]. Il s’agit d’une information importante à titre personnel pour anticiper un pronostic à l’échelon individuel, mais aussi primordial comme facteurs de stratification à prendre en compte dans les essais thérapeutiques. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Halabi S, abstr. 5002, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 133 Étude PREVAIL (1) Phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo Patients chimio-naïfs avec CPRCm Schéma de l’étude Cocritères principaux SSP radiologique SG Critères secondaires Délai d'apparition du 1er événement osseux Délai d’instauration de la chimiothérapie Enzalutamide 160 mg une fois par jour (n = 872) Population de patients : n = 1 717 CPRCm évolutif Progressant après HT Chimio-naïfs Peu/pas symptomatiques Corticostéroïdes autorisés (non requis) Dans cette étude, 1 717 patients, asymptomatiques ou peu symptomatiques (207 centres de 22 pays) ont été randomisés (1:1) entre enzalutamide 160 mg/j (n = 872 patients) et placebo (n = 845). Les 2 critères de jugement principaux étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) radiologique. Une analyse intermédiaire était programmée après 516 événements. Les 2 groupes étaient bien équilibrés. R Placebo (n = 845) 1:1 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Armstrong AJ, abstr.5007, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 134 Étude PREVAIL (2) Survie sans progression radiologique [1er cocritère principal] (%) 100 HR = 0,186 (IC95 : 0,15-0,23) ; p < 0,0001 80 65 % Enzalutamide médiane estimée = NA (IC95 : 13,8-NA) 60 40 Placebo : médiane estimée = 3,9 mois (IC95 : 3,7-5,4) L’enzalutamide prolonge significativement la SSP radiologique (HR = 0,186 ; IC95 : 0,15-0,23 ; p < 0,0001). Le bénéfice est retrouvé dans tous les sous-groupes analysés. 14 % 20 Mois 3 6 9 12 15 18 21 NA : médiane non encore atteinte Nombre de patients à risque Enzalutamide 832 514 256 128 34 5 1 Placebo 801 305 79 20 5 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Armstrong AJ, abstr.5007, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 135 Étude PREVAIL (3) 3 6 30 33 36 12 100 80 60 40 20 Mois 9 863 850 2 797 872 824 835 781 27 701 845 744 Placebo médiane estimée = 30,2 mois (IC95 : 28,0-NA) HR = 0,706 (IC95 : 0,60-0,84) ; p < 0,0001 15 745 644 18 566 484 21 395 328 24 244 213 128 102 Enzalutamide médiane estimée = 32,4 mois (IC95 : 30,1-NA) 82% 73% Nombre de patients à risque Survie globale (2e cocritère principal) (%) L’enzalutamide réduit le risque de décès de 29 % (HR = 0,706 ; IC95 : 0,60-0,84 ; p < 0,0001). À la clôture des données, 72 % des patients dans le bras enzalutamide étaient encore en vie versus 63 %. L’enzalutamide retarde la mise en route d’une chimiothérapie avec une médiane de temps de 17 mois (HR = 0,35, IC95 : 0,30-0,40 ; p < 0,0001). Il améliore également la qualité de vie. Les auteurs ont conclu que ce traitement avait été bien toléré sur une période prolongée. L’enzalutamide qui a déjà une AMM dans le CPRCm en post-docétaxel est en cours d’enregistrement en pré-docétaxel. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Armstrong AJ, abstr.5007, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 136 Enzalutamide en association avec l’abiratérone dans le CPRCm Variation maximale du PSA (%) 100 –100 –90 –75 –50 –30 25 50 75 Baisse PSA ≥ 50 : 78 % des patients (47/60) Baisse PSA > 90 : 50 % des patients (30/60) PSA < 0,1 ng/ml : 13 % des patients (8/60) Réduction maximale du PSA : Réduction du PSA mesurée chez une majorité de patients traités par enzalutamide + abiratérone (+ prednisone) Dans cet essai de combinaison d’enzalutamide et d’abiratérone dans le CPRCm, les critères de jugement étaient la tolérance, les interactions médicamenteuses, les données pharmacodynamiques (modulation du récepteur aux androgènes et de la biosynthèse des androgènes), l’efficacité et les facteurs prédictifs de survie. Soixante patients (âge moyen de 66 ans, taux de PSA médian de 20,7 ng/ml, 53 % avec plus de 20 métastases osseuses, 8 % de métastases viscérales) ont été inclus. Il n’a été constaté ni toxicité inattendue, ni interaction médicamenteuse sur les données pharmacocinétiques. Il faut noter en revanche des effets pharmacologiques avec des taux effondrés d’androgènes circulants et médullaires ainsi qu’également des réponses biologiques importantes en termes de baisse du PSA. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Efstathiou E, abstr. 5000, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 137 Variant-7 d’épissage du récepteur androgénique (AR-V7) et résistance à l’enzalutamide et à l’abiratérone dans le CPRCm Conversion AR-V7 Évolution AR-V7- → AR-V7- (n = 36) AR-V7- → AR-V7+ (n = 6) AR-V7+ → AR-V7+ (n = 16) Réponse PSA 68 % (IC95 : 52-81 %) 17 % (IC95 ; 4-58 %) 0 % (IC95 : 0-19 %) SSP 6,1 mois (IC95 : 5,9-NA) 3 mois (IC95 : 2,3-NA) 1,4 mois (IC95 : 0,9-2,6) 6,5 mois (IC95 : 6,1-NA) 3,2 mois (IC95 : 3,1-NA) 2,1 mois (IC95 : 1,9-3,1) La résistance primaire aux nouvelles hormonothérapies, dont les chefs de file sont l’enzalutamide et l’acétate d’abiratérone, concerne 20 % des CPRCm. Elle a une valeur pronostique importante en termes de survie. Le ratio C terminal/N terminal du récepteur androgénique (RA) permet de repérer des altérations affectant la partie C terminale du récepteur (variants d’épissage) [Li et al. Cancer Res 2013, Zhang et al. PLOS 2013]. AR-V7 est le variant d’épissage le plus important. Dans cette étude, son expression est associée à une résistance primaire à l’enzalutamide et à l’abiratérone tout comme l’apparition d’AR-V7 sous traitement (taux de conversion de 6/42). La prévalence d’AR-V7 est en pré-enza/abi de 11,6 %, en post-enza  de 25 %, en post-abi  de 51,2 %, en post-enza et post-abi de 66,7 %. AR-V7 a l’avantage de pouvoir être détecté au niveau des cellules tumorales circulantes (CTC) ouvrant des perspectives de sélection des patients à exclure de ces traitements. Il existe un autre intérêt thérapeutique, car de nouvelles thérapeutiques ciblant la partie N terminale du RA se développent. Facteur prédictif de résistance permettant la sélection des patients Développement d’inhibiteurs ciblant la partie N-terminale du RA Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Antonarakis ES, abstr. 5001, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate 138 Hormonothérapie immédiate versus différée dans le cancer de la prostate en rechute biologique isolée : résultats à 10 ans 20 40 60 80 100 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Différence à 5 ans : -2,1 % (IC95 : -10,2 % à 6,0 %) Différence à 10 ans : 0 % (IC95 : -16,4 % à 16,4 %) Proportion en vie (%) Retardée Immédiate Toute cause de mortalité 120 Mortalité spécifique 20 40 60 80 100 Différence à 5 ans : -2,7 % (IC95 : -7,4 % à 2,0 %) Différence à 10 ans : -0,9 % (IC95 : -8,2 % à 6,4 %) 120 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Le moment optimal pour commencer une hormonothérapie en cas de rechute biologique isolée après traitement à visée curative d’une tumeur localisée n’est pas connu. Cette étude observationnelle a été réalisée à partir des données de CAPSURE (Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavour) sur 2 012 hommes traités soit par une ADT immédiate, soit par une ADT différée. L’ADT était définie par l’utilisation d’un agoniste de la LH-RH quel qu’il soit, avec ou sans antiandrogènes (AA), ou une orchidectomie. Il n’a été retrouvé aucune différence significative à 10 ans entre les 2 cohortes que ce soit en termes de survie globale (71,6 % pour les 2) ou de mortalité spécifique (respectivement 89,4 % et 90,2 % pour immédiate et différée). Cette analyse suggère que les patients traités immédiatement ou de façon différée à la progression ou 2 ans ou plus après la récidive biologique ont la même survie à 10 ans. Les limites tiennent au caractère rétrospectif et aux estimations imprécises. Une étude de phase III NCT00110162 est en cours pour répondre à cette question fondamentale pour la pratique quotidienne. Mois Étude observationnelle réalisée à partir des données de CAPSURE sur 2 012 hommes traités par une ADT immédiate ou différée à la progression Progression définie par l’apparition de métastases, de symptômes cliniques sévères liés au cancer, d’un temps de doublement < 12 mois si PSA > 10 ng/ml ou d’un temps de doublement PSA < 6 mois (sur 3 mesures) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Garcia-Albeniz X, abstr. 5003 ,actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancer de la prostate localisé 139 Essai TROG 03.04 (RADAR) comparant 6 et 18 mois d’hormonothérapie avec ou sans zolédronate : impact du score de Gleason sur la progression du PSA 1 2 3 4 5 6 7 10 20 30 40 50 6 ADT (n = 181) 6 ADT + Z (n = 180) 18 ADT (n = 163) 18 ADT + Z (n = 176) Incidence cumulée de progression PSA (%) 18 ADT vs 6 AS : SHR 0,65 (0,43-0,98) ; p = 0,04 Score de Gleason < 7 Temps depuis randomisation (années) 1 2 3 4 5 6 7 10 20 30 40 50 6 ADT (n = 87) 6 ADT + Z (n = 88) 18 ADT (n = 105) 18 ADT + Z (n = 91) 18 AS + Z vs 6 ADT : SHR 0,59 (0,37-0,94) ; p = 0,03 Score de Gleason 8-10 Temps depuis randomisation (années) Cette étude TROG 03.04 (RADAR) comparait 2 durées de privation androgénique de 6 mois et 18 mois avec ou sans zolédronate dans une population de cancer de la prostate localisé T2-T4 N0M0 traité par radiothérapie. Elle a randomisé 1 071 patients (âge médian : 68 ans). Avec un suivi médian de 7,4 ans, ces résultats montrent des données en faveur de l’addition du zolédronate uniquement pour une durée prolongée de la déprivation hormonale. Non seulement il existe un bénéfice en termes de progression biologique mais aussi en termes de métastases à distance (HR : 0,54 ; IC95 : 0,29-1,00 ; p = 0,048). Ces résultats sont en cohérence avec les données concernant le zolédronate en situation adjuvante des cancers de sein (essai AZURE) qui retrouvent un bénéfice thérapeutique exclusivement chez les femmes ménopausées. 18 mois AS + Z réduit la progression du PSA pour les cancers avec un score de Gleason (GS) > 7 d’approximativement 40 % mais pas pour les cancers GS < 7 18 mois AS réduit la progression du PSA d’approximativement 35 % pour les cancers GS < 7 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Denham JW, abstr. 5004, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancers de la vessie 140 Étude MPDL3280A : anticorps anti-PD-L1, extension de phase I (1) Analyse de l’efficacité dans une cohorte de cancers de la vessie métastatiques Réponse complète (n = 2) Réponse partielle (n = 15) Stabilité (n = 21) Progression (n = 22) -100 -80 -60 -40 -30 -20 20 40 60 80 100 294 273 252 231 210 189 168 147 Temps sous traitement dans l’étude (jours) 126 105 84 63 42 21 Arrêt de traitement Nouvelles lésions Réponse thérapeutique (diamètre tumoral) MPDL3280A est un anticorps anti-PD-L1 qui inhibe la fixation de PD-L1 à PD-1 et à B7.1, permettant de restaurer l’activité cellulaire antitumorale. MPDL3280A laisse l’interaction PD-L2/PD-1 intacte maintenant l’homéostasie immune qui permet de prévenir l’auto-immunité. Dans l’étude de phase Ia, l’anticorps avait été injecté toutes les 3 semaines en i.v. sur une durée de plus de 16 cycles chez 175 patients présentant différents types de tumeur. Il faut noter 2 RC (réponse complète), 15 RP (réponse partielle) et surtout des réponses durables avec une médiane de durée de réponse non atteinte. Le traitement a été bien toléré avec seulement 4 % de toxicité de grade 3-4 (2 % d’asthénie de grade 3-4). Il n’a pas été constaté de toxicité rénale, ni de toxicité de grade 4 ou 5. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Powles T, abstr. 5011, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancers de la vessie 141 Étude MPDL3280A : anticorps anti-PD-L1, extension de phase I (2) Analyse de l’efficacité dans une cohorte de cancers de la vessie métastatiques en fonction de l’IHC PD-L1 100 90 80 60 70 40 20 -20 -40 -60 -80 -100 HC (IC) 0 HC (IC) 1 HC (IC) 2 HC (IC) 3 HC (IC) inconnu Réduction maximale par rapport à l’inclusion Dans une série de 205 patients avec un cancer urothélial, la prévalence de la positivité en immunohistochimie (IHC) de PD-L1 était de 27 %. Dans cette phase d’extension, 30 tumeurs étaient considérées en IHC PD-L1+ et 35 PD-L1-. Le taux de réponse était de 43 % (IC95 : 26-63) pour les IHC 2 et 3 et de 11 % (IC95 : 4-26) pour les IHC 0 et 1. Sur le plan des marqueurs biologiques immuns, il faut noter après traitement une augmentation de l’IFN-gamma et de l’IL-18 circulants ainsi que des cellules T CD8+ activées. Une étude clinique de phase III devrait débuter prochainement en France. PD-L1 IHC Cellules immunes infiltrant la tumeur (IC) RO % (IC95) IHC 3 (n = 10) 50 % (22-78) 43 % (26-63) IHC 2 (n = 20) 40 % (21-64) IHC 1 (n = 23) 13 % (4-32) 11 % (4-26) IHC 0 (n = 12) 8 % (0,4-35) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Powles T, abstr. 5011, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancers de la vessie 142 Étude EORTC/intergroupe de phase III comparant chimiothérapie immédiate versus différée après cystectomie radicale chez des patients avec une tumeur urothéliale pT3-4 et/ou N+M0 (1) HR = 0,78 (IC95 : 0,56-1,08) p = 0,13 Taux de SG à 5 ans : 53,6 % 47,7 % Années 2 4 6 8 20 12 40 60 100 (%) 10 Médiane 6,75 ans 4,60 ans 80 n 141 143 Nombre de patients à risque 95 83 70 67 44 42 25 21 Traitement Immédiat Différé 3 Observés 66 82 SG (critère principal) [ITT] La différence de 22,2 % du risque de décès n’est pas significative avec des taux de survivants à 5 ans respectivement de 53,6 % versus 47,7 % (HR = 0,78 ; IC95 : 0,56-1,08 ; p = 0,13). On attend la prochaine méta-analyse qui devrait intégrer, en plus des données de cette étude, celles de l’essai espagnol SOGUG/GU0-AEU (142 patients inclus sur 340 prévus) ainsi que l’essai italien (194 patients inclus/610 prévus). Aucun essai n’a pu aller jusqu’au bout de son recrutement… Le standard thérapeutique reste la chimiothérapie néo-adjuvante à base de cisplatine. Réduction non significative de 22,2 % du risque de décès Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sternberg CN, abstr. 4500, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancers de la vessie 143 Étude EORTC/intergroupe de phase III comparant chimiothérapie immédiate versus différée après cystectomie radicale chez des patients avec une tumeur urothéliale pT3-4 et/ou N+M0 (2) HR = 0,52 (IC95 : 0,39-0,71) p < 0,0001 Taux de SSP à 5 ans : 46,8 % 29,5 % Années 2 4 6 8 20 12 40 60 100 Proportion de patients en SSP (%) 10 Médiane 2,92 ans 0,93 ans 80 n 141 143 Nombre de patients à risque 71 50 56 43 39 30 21 18 Traitement Immédiat Différé 3 Observés 73 103 Amélioration significative de la SSP (ITT) Jusqu’à présent, les données médicales n’ont pas pu valider l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante, du fait d’un manque de puissance de la méta-analyse publiée en 2005 [Eur Urol 2005;48(2):189-99] qui reposait sur des données de mauvaise qualité limitées à 491 patients. Dans cette étude, la chimiothérapie adjuvante pouvait faire appel à 4 cycles de GC (gemcitabine/cisplatine), MVAC (méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine) ou MVAC accéléré. Le critère de jugement principal était la SG (survie globale), et la SSP (survie sans progression), le critère secondaire. Alors qu’il était prévu d’inclure 1 344 patients, seuls 284 patients du fait des problèmes de recrutement ont été randomisés (24 inéligibles). En ITT (intention de traiter), il a été retrouvé une amélioration significative dans le taux de SSP à 5 ans : 46,8 % versus 29,5 % (HR = 0,52 ; IC95 : 0,39-0,71). Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sternberg CN, abstr. 4500, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancers du rein 144 Cohorte de validation d’une signature de 16 gènes pour prédire le risque de récidive dans les cancers du rein à cellules claires de stade I à III Gènes associés à un meilleur pronostic Gènes associés à un mauvais pronostic Gènes de référence Vasculaire APOLD1 EDNRB NOS3 PPAP2B Réponse immune CEACAM1 CX3CL1 CCL5 Croissance/division cellulaire EIF4EBP1 TUBB LMNB1 Inflammation IL-6 AAMP RPLP1 ARF1 ATP5E GPX1 Environ 30 % des cancers du rein à cellules claires localisés vont récidiver après leur exérèse chirurgicale. Une étude réalisée à la Cleveland Clinic pour identifier des gènes fortement associés au pronostic des tumeurs de stade I-II-III traitées par néphrectomie avait été rapportée par B.L. Rini à l’ASCO® 2010. Elle avait conduit à la sélection ̶ à partir initialement de 732 gènes ̶ d’une signature génomique de 16 gènes comprenant des gènes « vasculaires », de « réponse immune », de « croissance et de division cellulaire », de « l’inflammation » et des gènes de « référence »… Recurrence Score = -0,45 x score groupe vasculaire - 0,31 x score réponse immune + 0,27 x score croissance/cellulaire + 0,04 x Inflammation. Échelle 0-100 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Escudier B, abstr. 4502, actualisé

CANCERS UROLOGIQUES Cancers du rein 145 RS (Recurrence Score) est capable de stratifier le risque de récidive dans les stades I et II-III Stade I Stades II-III 1,0 Bas Bas 0,8 Intermédiaire Intermédiaire Élevé 0,6 Élevé Probabilité de survie sans rechute Groupe RS n (%) Risque à 5 ans (IC95) Bas (< 32) 156 (39 %) 2 % (0-7 %) Intermédiaire 184 (46 %) 8 % (4-14 %) Haut (≥ 45) 58 (15 %) 23 % (13-40 %) Groupe RS n (%) Risque à 5 ans (IC95) Bas (< 32) 43 (19 %) 2 % (0-16 %) Intermédiaire 82 (37 %) 26 % (17-38 %) Haut (≥ 45) 99 (44 %) 39 % (29-50 %) 0,4 Le but du consortium français était de valider cette signature (Recurrence Score ou RS) comme facteur prédictif de rechute dans une série de 626 tumeurs. Le stade et le grade étaient associés au risque de récidive. Le RS prédit le risque de récidive après ajustements aux variables cliniques conventionnelles (taille, grade de Fuhrman) et est capable de stratifier le risque de récidive à la fois dans les stades I et II-III. Le RS identifie une population avec un faible risque de récidive ainsi, à l’inverse, qu’un nombre significatif de patients de stade I avec plus de 20 % des risques de rechute à 5 ans. 0,2 Années 2 4 6 8 2 4 6 8 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Escudier B, abstr. 4502, actualisé

146 CHAPITRE VI CANCERS DERMATOLOGIQUES Laurent Mortier

CANCERS DERMATOLOGIQUES 147 Ipilimumab en adjuvant (1)  Schéma de l’étude : EORTC 18071/CA184-029 (n = 475) Induction Ipilimumab 10 mg/kg 4 x/3 sem. Maintenance Ipilimumab 10 mg/kg Toutes les 12 sem. pendant 3 ans Haut risque, stade III, après chirurgie R Induction Placebo 4 x/3 sem. Maintenance Placebo Toutes les 12 sem. pendant 3 ans (n = 951) (n = 476) S1 S12 S24 Caractéristiques des patients à l’inclusion Ipilimumab (n = 475) Placebo (n = 476) Âge médian (années) 51 52 Hommes (%) 62 ECOG PS 0/1 (%) 94/6 Stade (%) IIIA IIIB IIIC avec 1-3 ggl envahis IIIC avec ≥ 4ggl envahis 21 45 15 20 18 43 17 Un essai de phase III portant sur les mélanomes aux stades IIIA/IIIB/IIIC a été mené par l’EORTC. Au total, 951 malades ont pu être inclus dans cette étude comparant en double aveugle l’ipilimumab à un placebo. La répartition a été homogène entre les 2 groupes : 475 patients ont reçu de l’ipilimumab et 476 un placebo. Le traitement a été administré initialement dans le cadre d’un schéma d’induction à la dose de 10 mg/kg toutes les 3 semaines (4 injections), par la suite un schéma de maintenance a été mis en place à la même dose mais toutes les 12 semaines jusqu’à une durée totale de 3 ans. Pour les mélanomes de stade IIIA, la micrométastase devait mesurer au moins 1 mm. La randomisation devait être réalisée dans les 12 semaines suivant le curage. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Eggermont AM, LBA9008, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 148 Ipilimumab en adjuvant (2) Critère principal : survie sans récidive Ipilimumab Placebo Événements/patients 234/475 294/476 HR (IC95) 0,75 (0,64-0,90) p 0,0013 Taux de SSR à 2 ans (%) 51,5 43,8 Taux de SSR à 3 ans (%)* 46,5 34,8 26,1 mois * Données non matures 17,1 mois Ipilimumab 10 mg/kg Placebo L’objectif principal de cette étude était d’évaluer la survie sans récidive. Cet objectif a pu être atteint significativement avec un HR à 0,75 (IC95 : 0,64-0,90), p = 0,0013. Les patients du groupe placebo ont une médiane de survie sans récidive de 17,1 mois ; ceux du groupe ipilimumab de 26,1 mois. L’étude est positive et ce pour tous les sous-groupes analysés (notamment : métastases microscopique/ macroscopique ; mélanome ulcéré/non ulcéré). Patients à risque O N 234 475 276 205 67 5 0 294 476 260 193 62 4 0 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Eggermont AM, LBA9008, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 149 Ipilimumab en adjuvant (3) Tolérance Ipilimumab (n = 471) Placebo (n = 474) Tous grades Grade 3 Grade 4 Totalité 90,4 36,5 5,5 38,6 2,3 0,2 Dermatologique Exanthème 63,3 34,4 4,5 1,3 20,9 11,0 Gastro-intestinal Diarrhée Colites 46,3 41,4 15,9 14,9 9,6 6,8 1,1 0,8 17,7 16,7 0,6 0,4 Endocrine Hypophysites Hypothyroïdie 37,6 18,3 8,9 7,9 4,7 6,5 Hépatique Cytolyse 25,1 19,7 3,8 2,8 1,5 4,4 4,0 Neurologique 1,9 Autre 23,6 7,4 1,7 Malgré le caractère positif de l’étude, ce résultat a dû être mis en balance avec une toxicité majeure induite par l’ipilimumab ayant entraîné 5 décès (3 par colites, 1 par myocardite, 1 par syndrome de Guillain-Barré). Plus de 90 % des patients du groupe ipilimumab ont présenté au moins un effet indésirable. Dans plus de 40 % des cas, il s’agissait d’une toxicité de grade 3-4. Il s’agit donc d’un essai positif mais qui, à la vue de la toxicité induite, pose de nombreuses questions notamment pour la population de mélanomes au stade IIIA. L’évaluation est maintenue dans l’attente des données de survie globale qui devraient être connues d’ici 2 ans. À noter l’existence d’un essai de phase III en cours (E1609) évaluant l’intérêt de l’ipilimumab à la dose de 3 ou 10 mg/kg par rapport à l’IFN haute dose. Suite à cette toxicité, de nombreux patients ont été amenés à interrompre le traitement. Le nombre médian de doses d’ipilimumab reçu par malade est ainsi de 4. Seuls 29 % des malades ont reçu l’ipilimumab pendant au moins 1 an. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Eggermont AM, LBA 9008, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 150 Anti-PD1 Mécanismes d’action La reconnaissance d’antigènes tumoraux par l’interaction CMH/RCT induit une production d’IFNγ qui provoque une expression de PD-L1/2 par la tumeur IFNγ Récepteur cellule T IFNγR Récepteur cellule T CMH CMH PI3K NFκB Cellule dendritique Si la molécule CTLA-4 est impliquée dans l’inhibition de la prolifération lymphocytaire T au niveau ganglionnaire, la molécule PD-1 est, quant à elle, impliquée dans cette régulation au niveau tissulaire et, à un moindre degré, au niveau ganglionnaire. Il a pu être montré, notamment dans les mélanomes, que les cellules tumorales avaient la capacité d’exprimer à leur surface le ligand de PD-1 : PD-L1. Cette expression est retrouvée à des niveaux variables dans environ 40 % des mélanomes. À côté de la molécule PD-L1, il existe un autre ligand de PD-1 : PD-L2. Ce dernier a une affinité 2 à 6 fois supérieure pour son récepteur que PD-L1, mais son expression dans le mélanome est mal caractérisée. L’activation de la voie PD-1 entraîne une inhibition de la réponse lymphocytaire à la suite de l’induction d’une anergie et/ou d’un processus apoptotique des lymphocytes T. L’utilisation d’un anticorps bloquant agissant soit au niveau du récepteur, soit au niveau du ligand, permet donc d’inhiber ce mécanisme d’échappement. Cellule tumorale Autre CD28 B7 PD-L1 Cellule T PD-1 PD-L2 PD-1 PD-L1 PD-1 PD-1 PD-L2 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hamid O, abstr. 3000, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 151 Pembrolizumab : analyse de 411 malades (1) Caractéristiques des patients IPI-naïfs (n = 190) IPI-traités (n = 221) Total (n = 411) Âge, années, médiane (taux) 61 (25-94) 61 (18-88) 61 (18-94) Stade, n (%) M0 M1a M1b M1c 27 (14) 22 (12) 34 (18) 104 (55) 28 (13) 24 (11) 35 (16) 128 (58) 55 (13) 46 (11) 69 (17) 232 (56) Nombre de ligne, n (%) 1 2 ≥ 3 95 (50) 57 (30) 32 (17) 6 (3) 0 (0) 63 (22) 83 (38) 75 (34) 95 (23) 120 (29) 115 (28) 81 (20) LDH < N, n (%) 62 (33) 81 (37) 143 (35) Taille de la tumeur à l’inclusion, mm, médiane (extrêmes) 75 (11-404) 121 (10-895) 98 (10-895) Plusieurs présentations ont porté sur le pembrolizumab (nouvelle dénomination du lambrolizumab). Parmi celles-ci, on peut notamment noter celle de A. Ribas qui a porté sur l’évaluation de l’efficacité et de la tolérance du pembrolizumab sur 411 malades traités dans le cadre de 7 essais de phase I. Parmi ces 411 patients, 276 ont été traités dans des cohortes randomisées comparant l’intérêt du pembrolizumab chez des malades réfractaires à l’ipilimumab ou n’ayant jamais reçu d’ipilimumab ; 135 malades ont été traités dans des cohortes non randomisées. Dans les études non randomisées, l’utilisation d’un anti-RAF pour les malades BRAF mutés n’était pas indispensable avant l’administration du pembrolizumab. Dans les cohortes randomisées, les malades BRAF mutés devaient préalablement avoir été traités par un anti-RAF s’ils étaient réfractaires à l’ipilimumab. Malgré le caractère très hétérogène de ces différentes cohortes, les données analysées sont particulièrement intéressantes en raison du nombre de malades évalué. Au sein de cette population de 411 malades, 56 % étaient au stade M1c ; 221 avaient préalablement reçu de l’ipilimumab ; 190 étaient naïfs de tout traitement par ipilimumab. La masse tumorale avant traitement était supérieure dans le groupe ipilimumab (121 mm contre 75 mm). Les malades du groupe ipilimumab avaient reçu plus de lignes thérapeutiques (34 % des malades du groupe ipilimumab contre 3 % dans le groupe naïf d’ipilimumab). Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Ribas A, LBA 9000, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 152 Pembrolizumab : analyse de 411 malades (2) Changement depuis l’inclusion (%) n RC, % Réponse globale, % (IC95) RECIST v1.1 IPI-N 168 8 40 (32-48) IPI-T 197 2 28 (22-35) Total 365 5 34 (29-39) 100 80 60 40 20 -20 -40 -60 -80 -100 72 % Le taux de réponse pour les 365 malades ayant pu être analysés selon les critères RECIST (quels que soient le traitement préalable des malades et la dose de pembrolizumab reçue) est de 34 % (IC95 : 28-39 %). Pour la cohorte des patients n’ayant pas reçu de traitement par ipilimumab, ce taux est de 40 % (IC95 : 32-48 %) ; il est de 28 % (IC95 : 22-35 %) pour la cohorte des patients préalablement traités par ipilimumab. A. Ribas a précisé, lors de sa présentation, qu’il n’existait pas en analyse multivariée, de différence entre les différents schémas thérapeutiques de pembrolizumab. Cependant, pour la population globale, il semble y avoir une tendance en faveur de la dose à 10 mg/kg toutes les 2 semaines. À noter cependant que le schéma retenu pour les évaluations ultérieures est celui de 2 mg/kg toutes les 3 semaines. L’analyse en sous-groupe n’a pas permis de mettre en évidence de différence significative entre les malades préalablement traités par anti-RAF ou ipilimumab. IPI-T IPI-N Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Ribas A, LBA 9000, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 153 Pembrolizumab : analyse de 411 malades (3) Effets indésirables Descriptif de l’étude Effets indésirables (%) Total (n = 411) Tous grades Grade 3-4 Fatigue (%) 36 2 Prurit (%) 24 < 1 Rash (%) 20 Diarrhée (%) 16 Arthralgies (%) Nausée (%) 12 Vitiligo (%) 11 Total (%) 83 IPI-N (n = 190) IPI-T (n = 221) Total (n = 411) Durée du traitement, semaines, moyenne (extrêmes) 34 (0,1-97) 28 (0,1-90) 30 (0,1-97) Nombre de doses, médiane (extrêmes) 11 (1-47) 9 (1-46) 10 (1-47) Grade 3-5 en relation avec traitement, n (%) 26 (14) 25 (11) 51 (12) EIG, n (%) 20 (11) 12 (5) 32 (8) EI entraînant une interruption de traitement, n (%) 7 (4) 10 (5) 17 (4) Douze pour cent des malades (11 % dans la cohorte ipilimumab et 14 % dans la cohorte sans ipilimumab) ont présenté une toxicité de grade 3-5. Celle-ci a amené à interrompre le traitement dans seulement 4 % des cas. Les toxicités le plus souvent observées ont été : asthénie, prurit, rash, diarrhée, arthralgies. Parmi les toxicités potentiellement en relation avec l’activation du système immunitaire, on peut notamment noter des observations d’hypothyroïdie (8 %) d’hyperthyroïdie (1 %) et de pneumopathies (3 % des malades). D’autres toxicités ont été rapportées avec des taux plus faibles (moins de 1 %) : colite, hépatite, hypophysite, etc. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Ribas A, LBA 9000, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 154 Pembrolizumab : analyse de 411 malades (4) Résultats 6 mois 12 mois 18 mois 88 % des réponses : en cours Durée médiane de réponse non atteinte (extrêmes : 6+ à 76+ semaines) Au moment de l’analyse des données (en octobre 2013), 88 % des réponses cliniques étaient toujours en cours. La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte. Pour l’ensemble de la population, la survie sans progression est de 5,5 mois (IC95 : 3,8-6,2 mois). La survie globale pour l’ensemble de la population n’a pas été atteinte. La survie à 1 an est de 69 % et à 18 mois de 62 %. IPI-T IPI-N Réponse complète Réponse partielle Progression En cours de traitement S10 S30 S50 S70 S90 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Ribas A, LBA 9000, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 155 Nivolumab/expression PD-L1 Réponse du nivolumab en fonction du niveau d’expression de PD-L1 200 150 100 50 -50 -100 Séparation à 1 % d’expression 200 150 100 50 -50 -100 Séparation à 5 % d’expression Expression de PD-L1 Positive Négative Expression de PD-L1 Positive Négative Patients Patients F.S. Hodi a présenté une actualisation des données du nivolumab. Au moment de l’analyse, la médiane de suivie dans cet essai de phase I était de 22 mois ; 107 malades ont été analysés. Il s’agissait uniquement de patients n’ayant pas été exposés à l’ipilimumab. Le taux de réponse global est de 32 %. La durée médiane de réponse est de 22,9 mois. La survie estimée à 2 ans est de 48 %, celle à 3 ans de 41 %. La médiane de survie globale est de 17,3 mois, la SSP est de 3,7 mois pour l’ensemble de la population analysée. Si on se focalise sur le groupe de malades ayant reçu le schéma de dose (3 mg/kg) qui sera utilisé pour les essais de phases II et III, la survie globale est alors de 20,3 mois et la SSP de 9,7 mois. Les types de toxicité observés sont similaires à ceux du pembrolizumab. À noter que 5 % des patients ont présenté une toxicité de grade 3 à 4 (contre 12 % avec le pembrolizumab) ; 58 % des patients ont présenté un événement indésirable. Une analyse très intéressante du niveau d’expression de PD-L1 en immunohistochimie a été réalisée pour 41 prélèvements de façon rétrospective. Deux niveaux d’expression de PD-L1 ont été sélectionnés : 1 % et 5 %. Pour les malades ayant une expression plus importante de PD-L1, la probabilité d’obtenir une réponse sous anti-PD1 est plus importante. En prenant le curseur à 5 % : 44 % versus 13 % ; en prenant le curseur à 1 % : 35 % versus 13 %. Nivolumab Pembrolizumab Nombre de patients (IPI-N versus IPI-R) 107 (107/-) 411 (190/221) Taux de réponse 32 % (32 % IPI-N) 34 % (40 % IPI-N, 28 % IPI-R) Médiane SSP 3,7 mois (9,7 mois à 3 mg/kg) 5,5 mois Médiane SG 17,3 mois (20,3 mois à 3 mg/kg) Non atteinte (> 24 mois ?) SG à 1 et 2 ans 63 % et 48 % 69 % et ?? (62 % à 18 mois) Grades 3-4 en relation avec la molécule 5 % 12 % Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hodi FS, abstr. 9002, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 156 Ipilimumab/nivolumab (1) Mois 4 8 12 16 20 24 28 • Réponse : 43 % • RC : 17 %   • Contrôle de la maladie : 82 % Cohorte 1 Nivo 0,3 + IPI 3 Cohorte 2 Nivo 1 + IPI 3 Cohorte 2a Nivo 3 + IPI 1 • Réponse sans relation avec : mutation BRAF, expression PD-L1 Cohorte 3 Nivo 3 + IPI 3 Quarante-trois pour cent % des malades ont présenté une réponse objective. À noter un taux très élevé de réponse complète : 17 %. La grande majorité des malades (82 %) a présenté un bénéfice clinique suite à l’instauration de ce traitement. Contrairement aux anti-PD1, la réponse ne semble pas liée au niveau d’expression de PD-L1. Le statut mutationnel pour BRAF ne semble pas non plus avoir d’influence sur la réponse.   Cohorte 8 Nivo 1 + IPI 3 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 Semaines Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sznol M, LBA 9003, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 157 Ipilimumab/nivolumab (2) Effets indésirables de grade 3-4 en relation avec le traitement Tous grade, n (%) Grade 3-4, n (%) Cohorte Ttt concomitant (n = 53) Lipase ↑ ASAT ↑ ALAT ↑ 51 (96) 14 (26) 13 (25) 12 (23) 33 (62) 10 (19) 7 (13) 6 (11) Cohorte Ttt séquentiel (n = 33) Amylase ↑ Fatigue ↑ Douleur thoracique Insuffisance surrénalienne Hypophysite 28 (85) 6 (18) 3 (9) 7 (21) 1 (3) 8 (24) 4 (12) Cohorte 8 (n = 41) Rash Diarrhée Colite 39 (95) 24 (59) 13 (32) 5 (12) 6 (15) 4 (10) 25 (61) 3 (7) Contrairement à la monothérapie par anti-PD1, cette combinaison s’associe à une toxicité majeure. En fonction de la cohorte analysée, les toxicités de grade 3 à 4 ont été observées avec une incidence de 24 à 62 %. Quatre-vingt cinq à 96 % des malades ayant reçu cette combinaison, soit de façon séquentielle soit de façon concomitante, ont présenté un événement indésirable. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sznol M, LBA 9003, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 158 Ipilimumab/nivolumab (3) Survie globale (%) 2 ans SG 88 % 2 ans SG 79 % 2 ans SG 50 % Nivo 0,3 mg/kg + IPI 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg Nivo 3 mg/kg + IPI 3 mg/kg Addition de toutes les cohortes concomitantes Les taux de survie globale à 2 ans sont importants : dans la cohorte ayant reçu l’association de façon concomitante, ce taux est de 79 %. Patients à risque 14 11 8 7 7 5 2 1 0 17 16 15 14 9 3 3 0 0 16 15 15 4 0 0 0 0 0 6 6 6 6 3 0 0 0 0 53 48 44 31 19 8 5 1 0 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sznol M, LBA 9003, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 159 Étude de phase III COMBI-d : association dabrafénib/tramétinib (1) Survie globale Traitement Médiane SG, mois (IC95) Taux de SG à 12 mois (%) Taux de SG à 24 mois (%) 150/2 (n = 54) 25,0 (17,5-NA) 80 51 Les résultats d’une étude évaluant l’intérêt de la combinaison d’un inhibiteur de BRAF (le dabrafénib) avec un inhibiteur de MEK1 et MEK2 (le tramétinib) avaient été présentés lors des 2 dernières réunions du congrès américain en oncologie. Dans le cadre de cette étude, 77 patients souffrant d’un mélanome métastatique et porteurs de la mutation V600E ou V600K de BRAF avaient été inclus. Cette année, une actualisation des données de cette étude de phase II a pu être présentée par K. Flaherty. Pour les 54 patients de la cohorte ayant reçu le traitement à la dose maximale, la survie médiane est de 25 mois (IC95 : 17,5-NR). Le pourcentage de malades en vie à 1 an est de 80 %, celui à 2 ans est de 51 %. À la vue de ces données, l’association dabrafénib/tramétinib a été autorisée aux États-Unis. Nous restons dans l’attente en Europe. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Flaherty K et al., abstr. 9010, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 160 Étude de phase III COMBI-d : association dabrafénib/tramétinib (2) Synthèse des taux de réponse et des survies sans progression Chapman al. 2011 Hauschild al. 2012 Flaherty et al. 2013 Long et al. 2014 Phase III II Agent Vémurafénib Dabrafénib Dabrafénib + tramétinib ORR (%) 48 50 54 76 51 67 SSP (mois) 5,3 5,1 5,8 9,4 8,8 9,3 Dans cet essai de phase III, le taux de réponse du dabrafénib est de 51 %, soit un niveau similaire à celui qui avait été observé dans la phase II (54 %). Il en est de même pour celui de la combinaison : 67 % dans cet essai de phase III contre 76 % dans la phase II. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Long GV, abstr. 9011, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 161 Étude de phase III COMBI-d : association dabrafénib/tramétinib (3) Survie sans progression 6 18 Dabrafénib + tramétinib 6 mois SSP = 70 % Médiane de SSP = 9,3 mois Dabrafénib + placebo 6 mois SSP = 57 % Médiane de SSP = 8,8 mois La survie sans progression (SSP) de la combinaison est similaire à celle obtenue lors de la phase II : 9,3 mois dans la phase III et 9,2 mois dans la phase II ; la SSP du dabrafénib en monothérapie est beaucoup plus longue que dans la phase II (8,8 mois dans la phase III contre 5,8 mois dans la phase II). Malgré cette différence peu parlante en termes de durée, il a largement été rappelé lors de la discussion de la communication par A. Ribas que l’étude était positive. Effectivement, l’analyse de l’ensemble de la population pour la SSP permet de définir un HR à 0,75 (IC95 : 0,57-0,99) ; p = 0,035. Afin d’expliquer cette faible différence, plusieurs hypothèses ont été avancées : certains malades sont rapidement sortis de l’étude en raison d’une progression clinique non confirmée sur un bilan d’imagerie (6 malades dans le bras combinaison et 18 dans le bras monothérapie). Cette sortie pour progression n’a pas été comptabilisée comme une progression dans l’étude en l’absence de bilan d’imagerie et ces malades ont donc été exclus de l’analyse. Ces sorties précoces non prises en compte ont avantagé le bras dabrafénib. Par ailleurs, le pourcentage de malades présentant un taux de LDH élevé dans cette étude est relativement faible. Les patients présentant un taux bas de LDH ont eu très peu d’événements. Une modification des valeurs de SSP est donc attendue dans les prochains mois. Dans l’abstract soumis par les auteurs, le taux d’événements indésirables (EI) était semblable dans les 2 bras. Davantage de patients ont présenté des EI ayant amené à une modification de dose dans le bras D + T que dans le bras D monothérapie. Une augmentation de l’incidence (51 % versus 28 %) et de la sévérité (grade 3 : 3,6 % versus 2 %) a été observée avec D + T versus monothérapie. Moins d’événements cutanés hyper prolifératifs ont été observés avec D + T versus monothérapie. HR = 0,75 ; IC95 : 0,57-0,99 ; p = 0,035 Patients à risque 211 196 164 138 82 33 9 0 212 173 136 107 68 31 10 0 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Long GV, abstr. 9011, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 162 Première combinaison pour les mélanomes mutés sur NRAS Réponse globale Réponse par patients 100 80 60 40 20 -20 -40 -60 -80 -100 Réponse, n (%) LEE011 + binimétinib (n = 22) Réponse complète (RC) Réponse partielle Confirmée Non confirmée 7 (32) 3 (14) 4 (18) Maladie stabilisée 11 (50)* Progression de la maladie Non évaluable 1 (4) n = 21 K * * Meilleur pourcentage de changement depuis l’inclusion * * * * * * * * * * Quinze à 20 % des patients atteints de mélanomes ont une mutation de NRAS. Des anti-MEK ont été évalués dans cette indication particulière avec des résultats significatifs, mais pour un nombre modéré de patients. Afin d’inhiber totalement la voie MAPK, il a été proposé dans le cadre d’un essai de phase Ib/II d’associer un anti-MEK (le binimétinib/MEK162) à un inhibiteur CDK4/6 (LEE011). Cette association permet d’inhiber la voie MAPK à 2 niveaux à l’aide de 2 stratégies complémentaires : une première induisant de l’apoptose (anti-MEK) et une deuxième induisant un arrêt du cycle cellulaire (LEE011). Par ailleurs, l’induction d’une prolifération cellulaire suite à l’activation de NRAS peut se faire de façon indépendante par rapport à la voie MAPK. Dans ce dernier cas, l’utilisation d’un inhibiteur direct de CDK4/6 prend tout son sens car il permet de maintenir un effet. Les malades inclus étaient dans 81 % des cas au stade M1c ; ils présentaient dans plus de 50 % des cas une élévation du taux de LDH. Les toxicités observées ont notamment été : des œdèmes, de l’asthénie, des élévations du taux de CPK. La DLT a été atteinte au palier de 200 mg de LEE011 (3 semaines sur 4) en association avec le binimétinib (45 mg : 2 fois par jour). Un amendement est en cours afin d’évaluer d’autres schémas thérapeutiques avant le passage à une phase II. Dans le cadre de cette étude préliminaire réalisée dans une population de 21 patients de mauvais pronostic, 50 % d’entre eux ont présenté une stabilisation de leur maladie et 32 % une réponse partielle. Même s’il s’agit de résultats très préliminaires, ils restent particulièrement encourageants : nous attendons la phase II. Groupes de traitement LEE 200 mg + MEK 45 mg LEE 250 mg + MEK 45 mg LEE 300 mg + MEK 30 mg LEE 300 mg + MEK 45 mg * Réponse en cours au 14 avril 2014 K : cancer du pancréas présentant une mutation KRAS Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sosman JA, abstr. 9009 actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 163 Carcinome basocellulaire Évaluation à long terme 13 malades : réponse mais arrêt du traitement par vismodégib Devenir de ces 13 malades ? Stabilité Pour 6 malades sur 13 Récidive Pour 7 malades sur 13 Dernière évaluation par investigateur Durée intervalle sans traitement (jours) SD 20 Réponse 824 519 – 194 637 Durée intervalle sans traitement (jours) Prise en charge de la récidive 89 Chirurgie type Mohs Approximativement 165 246 190 Vismodégib 578 Chirurgie 700 371 Les résultats d’une évaluation d’un sous-groupe de malades de l’essai ERIVANCE ayant été amenés à interrompre le vismodégib (notamment en raison d’une toxicité) après avoir présenté une réponse objective ont été présentés. Parmi les 13 malades inclus dans cette analyse, 6 ont présenté un maintien de leur réponse durant une période allant de 194 à 824 jours. Sept malades ont eu une récidive après un délai de 89 et 700 jours. Celle-ci a pu être prise en charge à l’aide d’une procédure chirurgicale pour 5 d’entre eux (dont 3 par chirurgie de Mohs). Pour les 2 autres, un traitement par vismodégib a été repris avec, dans les 2 cas, une réponse partielle non confirmée.   Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sekulic A, abstr. 9081, actualisé

CANCERS DERMATOLOGIQUES 164 Carcinome basocellulaire Évaluation à long terme des données de l’essai ERIVANCE 26 novembre 2010, analyse initiale 30 mai 2013, analyse à 30 mois CBC méta. (n = 33) CBC non opérable (n = 63) Total (n = 96) Médiane durée réponse, mois (IC95) 12,9 (5,6-12,9) [n = 15] 7,6 (7,4-NE) [n = 38] 9,5 (7,4-12,9) [n = 53] 14,8 (5,6-17,0) [n = 16] 26,2 (9,0-37,6) [n = 38] 16,1 (9,5-26,2) [n = 54] Réponse objective, n (%) [IC95] 15 (45,5) [28,1-62,2] 38 (60,3) [47,2-71,7] 53 (55,2) [44,7-65,4] 16 (48,5) [30,8-66,2] 54 (56,3) [45,7-66,4] Réponse complète 20 Réponse partielle 15 18 33 16 34 Maladie stable 30 14 29 Progression de la maladie 2 6 8 Médiane SSP, mois (IC95) 9,2 (7,4-NE) 11,3 (9,5-16,8) 11,1 (9,3-12,9) 9,3 (7,4-16,6) 12,9 (10,2-28) 12,8 (9,5-18,0) Une actualisation des données de l’essai ERIVANCE a pu être présentée. Celle-ci porte essentiellement sur la durée médiane de réponse. Pour les 33 patients avec carcinome basocellulaire traités par vismodégib au stade métastatique, cette médiane est de 14,8 mois (IC95 : 5,6-17 mois) contre 12,9 mois lors de l’analyse initiale. Pour les carcinomes basocellulaires inopérables, la médiane de durée de réponse est de 26,2 mois (IC95 : 9-37,6) contre 7,6 mois lors de l’analyse initiale. Les taux de réponse restent identiques : 60 % pour les carcinomes basocellulaires inopérables ; 48 % pour les carcinomes basocellulaires métastatiques. CBC : carcinome basocellulaire. Screening S120 Screening S120 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sekulic A, abstr. 9013, actualisé

165 CHAPITRE VII SOINS DE SUPPORT ONCOLOGIQUES Florian Scotté

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 166 Étude ALLIANCE : impact du DHEA sur les symptômes vaginaux DHEA 6,5 mg (gel hydratant) [n = 116] Ménopausées Antécédents de cancer du sein Plainte > 2 mois (n = 464) R DHEA 3,25 mg (gel hydratant) [n = 124] Placebo (gel hydratant seul) [n = 120] Résultats sur sécheresse et dyspareunie à 12 semaines 4 p = 0,48 (3,25 mg) p = 0,08 (6,5 mg) 3 Pas de DHEA/E.S 1.3 Sévérité des symptômes L’utilisation de la DHEA en application intravaginale a précédemment été évaluée avec bénéfice versus placebo (Labrie F et al. Menopause 2009;16(5):907-22). Elle permettrait une transformation en estrogène ou androgène en fonction des tissus. Cette étude randomisée à 3 bras, avec comparateur placebo (gel hydratant seul), a pour objectif d’évaluer l’efficacité de la DHEA (topiques à 3,25 et 6,5 mg), développée pour une application topique locale sous forme d’un gel hydratant bioadhésif, sur la sécheresse vaginale et la dyspareunie. Les 464 patientes randomisées ont reçu le traitement testé durant 12 semaines, suivant une application quotidienne le soir au coucher. L’étude évalue également le retentissement sur les hormones sexuelles. Un bénéfice significatif contre placebo a été retrouvé en faveur du gel comportant la DHEA à 6,5 mg, avec efficacité sur les critères principaux : sécheresse vaginale et dyspareunie. D’autres critères secondaires ont également été améliorés dont les fonctions sexuelles et la qualité de vie. 3,25 mg DHEA/ES 1.4 6,5 mg DHEA/ES 1.5 2 p = 0,11 (3,25 mg) p = 0,005 (6,5 mg) 1 La DHEA améliore la sécheresse et la dyspareunie, ainsi que les fonctions sexuelles et la qualité de vie Pas d’action significative sur les hormones sexuelles Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Barton DL, abstr. 9507, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 167 Du magnésium contre les bouffées vasomotrices 28 BV/j Impact fonctionnel (n = 289) Fréquence R 100 90 Oxyde de Mg 1 200 mg/j (n = 96) Oxyde de Mg 800 mg/j (n = 97) Placebo (n = 96) 80 Pourcentage de modification par rapport à l’inclusion 70 Mg 1 200 Évaluation selon Fréquence Score Effets indésirables (échelle 0-100) Il s’agit d’une étude randomisée testant 2 bras de traitements versus placebo. Deux cent quatre-vingt-neuf patientes ayant un historique de cancer du sein et présentant plus de 28 épisodes de bouffées de chaleur d’intensité suffisante pour les motiver à suivre une intervention contre cette complication, ont été incluses dans cette étude. Toutes ont reçu un comprimé de magnésium à 400 mg une 1re semaine. Le 1er bras de traitement comptait sur une dose de 1 200 mg par jour d’oxyde de magnésium, alors que le 2e bras de traitement suivait une posologie de 800 mg par jour. Les patientes ont été évaluées sur une période allant de l’inclusion à 8 semaines de traitement, sur la fréquence et l’intensité des bouffées de chaleur, et suivant une échelle de satisfaction de 0 à 100, vis-à-vis des événements indésirables de type diarrhée et constipation. Aucune amélioration n’a été rapportée par le magnésium (quelle que soit sa posologie) versus placebo, que ce soit sur la fréquence comme sur l’intensité des bouffées vasomotrices (BV). En revanche, l’impact en termes de diarrhée a été largement majoré, notamment avec la posologie de 1 200 mg/j. L’oratrice a mis en valeur l’effet thérapeutique du placebo sur l’amélioration tant de la fréquence que de l’intensité des BV. Elle a par ailleurs profité de son intervention pour montrer les résultats de l’ensemble des drogues testées sur les BV avec une efficacité plus notable pour les hormonothérapies comme le mégestrol. 60 Mg 800 Placebo 50 1 2 3 4 5 6 7 8 Semaines Efficacité identique du magnésium et du placebo Plus de diarrhée avec le magnésium Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Park H, abstr. 9508, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 168 Efficacité comparée des molécules sur les bouffées de chaleur 20 ans de tentatives thérapeutiques 100 80 Placebo (n = 420) Clonidine (n = 75) 60 Fluoxétine (n = 36) Pourcentage de modification par rapport à l’inclusion Citalopram (n = 57) Ven (vs MPA) [n = 94] 40 Venlafaxine (n = 48) Pregabaline (n = 63) Medroxyprogesterone acétate 400 mg (n = 94) 20 Megestrol (n = 74) 1 2 3 4 5 6 Semaines Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Park H, abstr. 9508, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 169 Étude OPTIMIZE-2 : efficacité et sécurité de 2 schémas d’administration du zolédronate Cancer du sein Métastases osseuses 9 doses BP (n = 412) Acide zolédronique i.v./ 4 sem. (n = 206) R Acide zolédronique i.v./ 12 sem. (n = 206) + placebo i.v. en intervalle Objectifs secondaires 1:1 Temps au premier événement osseux (critère principal) 100 HR = 1,06 ; IC95 : 0,70-1,60 p = 0,792 80 60 Absence d’évènement (%) OPTIMIZE-2, étude multicentrique, prospective, randomisée en double aveugle, a pour but de comparer une administration d’acide zolédronique toutes les 4 ou 12 semaines, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avec métastases osseuses. L’objectif a été d’évaluer la non-infériorité des 2 schémas d’administration sur la survenue d’événements secondaires osseux, suivant le temps au premier événement osseux, les effets indésirables et le dosage des biomarqueurs osseux (N-télopeptide urinaire et phosphatases alcalines osseuses). Aucune différence n’a été retrouvée entre les 2 schémas, ce qui a permis de conclure en une non infériorité du schéma d’administration de l’acide zolédronique toutes les 12 semaines comparé au schéma toutes les 4 semaines. L’ancien président de l’ASCO® a toutefois demandé de regarder ces résultats avec prudence en raison d’une importante limite de l’étude : l’abandon du bras placebo (étude initialement à 3 bras avec comparateur placebo) en raison des mauvais résultats de ce dernier en termes de survenue d’événements osseux. 40 20 Acide zolédronique toutes les 4 sem. Acide zolédronique toutes les 12 sem. 84 168 252 336 420 504 Temps jusqu’au 1er événement osseux (jours) Non infériorité des 2 modalités d’administration des biphosphonates Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hortobagyi G, LBA 9500, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 170 Comparaison dénosumab/acide zolédronique Acide zolédronique 4 mg i.v./4 sem. (n = 2 861) + placebo s.c./4 sem. Cancers : sein, prostate, myélome, ≥ 1 Métastases osseuses ECOG 0-2 R Supplémentation quotidienne en calcium et Vit. D Dénosumab 120 mg s.c./4 sem. (n = 2 862) + placebo i.v./4 sem. Objectifs secondaires 1:1 Temps jusqu’au 1er SRE sur caractéristiques d’inclusion HR (IC95) p Localisation des métastases osseuses HR Rachis uniquement 0,83 (0,70-1,00) 0,046 Membres seulement 0,78 (0,61-0,99) 0,042 Rachis et membres 0,83 (0,71-0,97) 0,022 Présence de métastases viscérales Oui 0,80 (0,69-0,93) 0,003 Non 0,84 (0,75-0,94) 0,002 Taux de N-télopeptide (uNTx) urinaire La supériorité du dénosumab sur l’acide zolédronique pour retarder la survenue d’un événement osseux a déjà été démontrée (Lipton A et al. Eur J Cancer 2012; 48(16):3082-92) avec une médiane au premier événement osseux (EO) de 8,2 mois et une réduction du risque d’événement osseux (premier et suivants) de 18 %. L’analyse en sous-groupes des études comparant acide zolédronique au dénosumab en prévention des événements osseux chez les patients souffrants de métastases osseuses a été présentée au cours de la session orale « patient care ». Certaines variables à l’inclusion dans l’étude ont été identifiées comme facteurs pronostiques potentiels. Parmi celles-ci, la douleur initiale et l’antécédent personnel d’événement osseux ont déjà été identifiés, de manière significative, comme facteur pronostique positif en association au dénosumab. D’autres facteurs pronostiques à l’inclusion ont été évalués dans cette nouvelle analyse post hoc en sous-groupes des 3 essais pivots : topographie des métastases osseuses ; présence de métastases viscérales ; niveau du taux urinaire de N-télopeptide par rapport à une valeur médiane ; nombre de métastases osseuses ; ECOG. Il ressort de cette analyse que, quel que soit le facteur identifié, le bénéfice est significativement en faveur du traitement préventif par dénosumab sur l’acide zolédronique, et notamment une valeur basse du taux de N-télopeptide urinaire. > médian 0,86 (0,76-0,98) 0,028 < médian 0,75 (0,65-0,86) < 0,001 Nombre de métastases osseuses < 2 0,84 (0,74-0,94) 0,003 > 2 0,81 (0,71-0,93) 0,003 ECOG PS 0,82 (0,71-0,94) 0,006 > 1 0,84 (0,75-0,94) 0,002 Total 0,83 (0,76-0,96) < 0,001 0,50 0,75 1,00 1,25 En faveur du dénosumab En faveur de l’acide zolédronique Dénosumab supérieur même en analyse de sous-groupes Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Lipton A, abstr. 9501, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 171 Toxicité cardiaque à long terme du trastuzumab Analyse des risques HR ajusté IC95 p CT seule Référence CT + Trastu < 1,5 an 5,77 4,38-7,62 < 0,001 CT + Trastu > 1,5 an 0,87 0,57-1,33 0,53 7 Chimiothérapie seule 6 Trastuzumab et chimiothérapie 5 4 Incidence cumulée (%) 3 Test Gray p < 0,0001 2 1 1 2 3 4 5 6 Dans le cadre du cancer du sein, les anthracyclines ont pour effet indésirable potentiellement grave, une atteinte du muscle cardiaque pouvant causer à terme une morbimortalité cardiovasculaire. Le trastuzumab est reconnu pour sa toxicité cardiaque potentielle. Cette évaluation rétrospective ─ réalisée auprès des patientes de l’Ontario ayant eu un diagnostic de cancer du sein traité par chirurgie et chimiothérapie adjuvante de 2003 à 2009 ─ a analysé les données cardiovasculaires. Durant cette période, 15 703 patientes (83,3 %) ont été traitées par chimiothérapie seule et 3 371 (17,7 %) par association chimiothérapie avec trastuzumab. Les données comparées ont montré un taux d’événements cardiovasculaires plus importants dans la cohorte de patientes traitées par association chimio-trastuzumab, avec toutefois une toxicité limitée aux 18 premiers mois après le début de la chimiothérapie. L’ajout d’anthracyclines au trastuzumab ne semble pas avoir majoré cette toxicité. La mise en place d’une surveillance cardiaque a ainsi été proposée en fin d’intervention avec un monitoring cardiaque au début de la chimiothérapie, puis avant de débuter le trastuzumab avec un suivi trimestriel jusqu’au 12e mois (juste après la dernière administration de trastuzumab). Années Proposition de schéma de surveillance Tumorectomie /mastectomie Anthracyclines + taxanes (semaines-mois) Trastuzumab + taxanes (12 mois) Survie x Inclusion 3 6 9 12 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Goldhar H, abstr. 9504, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 172 Étude MARS : protéinurie, HTA, antiangiogéniques et pronostic Survie 1 0,8 Cancer colorectal 0,6 0,4 Pas de protéinurie de novo 0,2 Protéinurie de novo 1,0 0,8 Cancer bronchique 0,6 L’équipe d’ICAR, qui nous habitue tous les ans au regard spécifique sur la toxicité rénale, est revenue à Chicago avec les résultats sur la survie globale de l’étude MARS. Cette étude prospective, multicentrique, non interventionnelle a inclus 1 124 patients atteints de cancer et traités par antiangiogéniques. Les données collectées ont concerné l’âge, le sexe, l’existence de métastases osseuses, cérébrales et viscérales, la valeur de la créatininémie, l’existence d’une hématurie, d’un diabète, d’une hypertension et d’une protéinurie (dosée par bandelette et considérée positive à 1 croix). Dans cette étude réalisée sur des données “dans la vraie vie”, aucun lien entre l’hypertension artérielle (HTA) et la survie globale n’a été retrouvé. La survenue d’une protéinurie en cours de traitement s’est révélée être un facteur pronostique de meilleure survie en analyse uni- comme multivariée, chez les patients sous bevacizumab dans le cadre d’un cancer colorectal. En revanche, une protéinurie à l’inclusion s’est révélée être un facteur de mauvais pronostic de survie en analyse univariée chez les patients traités par bevacizumab contre un cancer du poumon. 0,4 Pas de protéinurie de novo 0,2 Protéinurie de novo 2 4 6 8 10 12 Mois Protéinurie de novo : facteur pronostique positif si bevacizumab et côlon HTA : non pronostique Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Launay-Vacher V, abstr. 2548, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 173 Étude SHAPE 2 : prévenir le cancer du sein par l’activité physique Résultats : effets sur les estrogènes 1 Régime diététique 0,95 Exercice 0,9 Ration effet thérapeutique (TER) * p < 0,023 Intervention versus contrôle 0,85 * L’étude SHAPE 2 est une étude randomisée multicentrique dont l’objectif a été d’évaluer l’impact et le lien de l’activité physique et de la perte de poids sur les hormones sexuelles. Les 243 patientes incluses dans l’étude ont été randomisées en 3 bras : exercice physique, régime diététique et contrôle. Des patientes inactives, non fumeuses, âgées de 50 à 69 ans, ménopausées, dont l’IMC (indice de masse corporelle) était entre 25 et 35 kg/m2 et ne prenant pas d’hormones exogènes remplissaient les critères d’inclusion. Le régime diététique a consisté en une réduction de 500 kcal/j tandis que l’activité physique a représenté un effort modéré à vigoureux d’une durée de 4 heures par semaine avec une réduction d’apports de 250 kcal/j. Dans les deux cas, le régime a duré 16 semaines, avec une évaluation du dosage sérique hormonal (estrogènes, androgènes), ainsi qu’une analyse anthropométrique de la composition corporelle, de la VO2max couplée à un questionnaire d’activité, et d’état général. L’activité physique s’est révélée plus efficace que le régime diététique (lui même plus efficace que le bras contrôle sans intervention) sur la diminution du dosage sérique des hormones sexuelles et donc la protection de survenue d’un cancer du sein. 0,8 * * 0,75 * Estradiol Estradiol libre Estrone L’activité physique, plus qu’un régime diététique, permet d’agir sur les hormones sexuelles Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après May AM, abstr. 1504, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 174 EDIFICE 3 : surestimation du dépistage dans les populations précaires Appel téléphonique de 1 individus en France (%) Confiance dans le dépistage L’enquête EDIFICE est un observatoire réalisé tous les 3 ans en France avec le soutien de l’INCa, afin d’évaluer les campagnes de dépistage. Dans le cadre de l’enquête EDIFICE 3, l’indice de confiance des populations vulnérables et non vulnérables a été comparé selon les localisations tumorales. Il en ressort un indice de confiance très élevé dans la population globale (grand public), notamment concernant les localisations faisant l’objet de campagnes de dépistage. On a également noté que les populations vulnérables ont présenté un indice de confiance plus élevé que les populations non vulnérables. Les patients vulnérables sont les plus confiants On note un excès de confiance dans toutes les populations Population vulnérable à risque (IMC élevé, tabagisme, sédentarité) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Eisinger F, abstr. 1574 actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 175 Étude NEPA : association nétupitant-palonosetron MEC (AC) (n = 1 455) NEPA oral + DEX 12 mg oral (n = 653) R PALO 0,50 mg oral + DEX 20 mg oral (n = 651) 1:1 Réponse complète (0-120h) Absence de nausées significatives (0-120 h) p = 0,001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 NEPA + Dex PALO + Dex p Cycle 1 75 % 69 % 0,020 Cycle 2 77 % 72 % 0,018 Cycle 3 78 % 73 % 0,034 Cycle 4 80 % 0,042 Le NEPA a été présenté lors de l’ASCO® 2013 avec une efficacité démontrée tant dans les chimiothérapies hautement que modérément émétisantes. Il s’agit d’une association regroupant le palonosétron oral à 0,5 mg avec le nétupitant (nouvel inhibiteur de neurokinine de type 1 à longue demi-vie) à 300 mg au sein d’un même comprimé en prise unique à J1 de chaque chimiothérapie. Une analyse post hoc de l’étude de phase III présentée en 2013 sur les chimiothérapies modérément émétisantes de type AC (anthracycline- cyclophosphamide) a été présentée afin d’évaluer l’intérêt du NEPA sur le palonosétron, tous 2 associés à une corticothérapie à J1, sur la répétition des cycles de chimiothérapie. Les résultats ont été en faveur d’une amélioration significative des réponses complètes (absence de nausée et vomissement, pas de traitement de secours), des épisodes émétiques et des nausées (définies comme un score sur une échelle visuelle analogique < 25 mm sur une échelle de 100 mm) du NEPA sur le palonosétron, sur les phases aiguës et retardée (120 h post-chimiothérapie) et à tous les cycles de chimiothérapie. À noter qu’il n’y a pas eu de différence également sur les effets indésirables avec des valeurs comparables entre NEPA et palonosétron oral pour les céphalées (3,5 versus 2,8 % respectivement) et la constipation (2,0 versus 2,2% respectivement). (NEPA = NETU 300 mg + PALO 0,50 mg) Amélioration significative de NEPA sur le palonosétron oral à tous les cycles de chimiothérapie par AC DEX : dexaméthasone ; NETU : nétupitant ; PALO : palonosétron ; MEC : CT modérément émétisante ; AC = anthracycline-cyclophosphamide Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Aapro MS, abstr. 9502, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 176 Rolapitant : un nouvel antiémétique ? Phase III randomisée, multicentrique, versus placebo chimiothérapies modérément émétisantes (AC ou carboplatine) Granisétron 2 mg p.o. + dexaméthasone 20 mg p.o. + rolapitant 200 mg p.o. versus placebo p.o. Efficacité Phase Rolapitant (n = 666) Contrôle (n = 666) p Réponse complète Retardée 71,3 % 61,6 % < 0,001 Aiguë 83,5 % 80,3 % 0,143 Globale 68,6 % 57,8 % Pas de nausées significative 70,6 % 66,5 % 0,118 Le rolapitant est un nouvel antiémétique, inhibiteur de la neurokinine de type 1 de haute affinité pour le récepteur NK1 et d’une demie vie de 180 heures, permettant une prise orale unique le premier jour de chimiothérapie pour protéger les 5 jours suivants (phase des nausées et vomissements retardés). Dans cette étude de phase III randomisée versus placebo,1 332 patients (666 par bras) ont été analysés en intention de traiter. Le rolapitant à 200 mg per os à J1 en une prise unique a été comparé au placebo en prise orale unique également à J1. Les patients ont tous reçu une protection par association granisétron 2 mg per os (J1, J2, J3) et dexamethasone 20 mg per os (J1) quel que soit le bras de traitement. Les résultats ont montré un taux de réponse significativement amélioré en faveur du bras rolapitant sur la phase retardée post chimiothérapie (soit de J2 à J5). Il n’y a pas eu de supériorité significative versus placebo pour la réponse complète en phase aiguë (J1) comme pour les nausées à toutes les phases. On pourra s’interroger sur la place des sétrons (granisétron) à J2 et J3 qui habituellement ne doivent être prescrits qu’à J1 (avec une préférence pour le palonosétron sur les autres sétrons) [Roila F et al., Ann Oncol 2010;21 Suppl 5:232-43]. Durant la session poster, deux autres études ont été présentées concernant la sécurité d’utilisation du produit (ASCO® 2014. Urban L et al., abstr. 9636) et son efficacité dans les chimiothérapies hautement émétisantes (ASCO® 2014, Rapoport BL et al., abstr. 9638). Efficacité du rolapitant en phase retardée (durée d’action de 120 h) Nouvel antiémétique potentiel Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Schnadig ID, abstr. 9633, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 177 Aprépitant et métoclopramide : équivalents en phase retardée ? Cisplatine > 50 mg/m2 (n = 303) J1 Aprépitant 125 mg p.o. DEX 12 mg p.o. PALO 0,25 mg i.v. Aprépitant 80 mg J2-J3 + DEX 8 mg oral J2-4 (n = 147) R MCP 20 mg oral J2-4 + DEX 16 mg oral J2-4 (n = 651) 1:1 Aprépitant + DEX MCP + DEX p Réponse complète 80,3 % 82,5 % NS Pas de nausée significative (VAS < 25 mm) 77,6 % 81,0 % FLIE (questionnaire) Effets indésirables Cette étude randomisée multicentrique a permis de comparer aprépitant et métoclopramide (tous 2 associés à la dexaméthasone) en phase retardée (J2 à J5) des chimiothérapies à base de cisplatine (> 50 mg/m2). L’évaluation a porté sur le taux de réponse complète, les nausées, les effets indésirables et une évaluation de la qualité de vie suivant le questionnaire FLIE. Au total, 303 patients ont été inclus dans cette étude. Aucune différence significative n’a été retrouvée entre les 2 bras de traitement, faisant poser la question de l’intérêt de l’aprépitant sur cette phase. Plusieurs points sont à noter : un manque de puissance de l’étude ; un socle commun au J1 avec une protection par aprépitant 125 mg + palonosétron 0,25 mg i.v. + dexaméthasone 12 mg ; une protection par métoclopramide jusqu’à J4 (J3 pour l’aprépitant) ; une posologie plus élevée de dexaméthasone en association au métoclopramide (16 mg contre 8 mg dans le bras aprépitant). Pas de différence significative en phase retardée DEX : dexaméthasone ; PALO : palonosétron ; MCP : métoclopramide Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Roila F, abstr. 9503, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 178 Le coût de la thrombose Incidence des événements thromboliques veineux (ETV) Coût par patient (médiane) 5 692 € 5 545 € Cancer du sein 1 271 333 1 604 3 611 € 3 302 € Cancer de la prostate 997 213 1 210 Total des admissions pour ETV Une étude française menée sur une période de 2 ans grâce à la base PMSI en suivant les nouveaux patients diagnostiqués en 2010 pour un événement thromboembolique veineux (ETV), a permis de mettre en avant le coût de cette complication du cancer. Ont été analysés 62 365 cas de cancers du sein et 45 551 cas de cancers de la prostate. L’incidence des ETV a été de 2,04 % (1 271 patientes) dans le cancer du sein et 2,19 % (997 patients) dans le cancer de la prostate. Le coût par patiente atteinte de cancer du sein s’élève à 3 302 euro en cas de prise en charge pour un premier ETV, et 3 611 euros pour les patients atteints de cancer de la prostate. Ce coût, par patient, s’est élevé en cas de récidive à 5 545 euro dans le cancer du sein et 5 692 euro dans le cancer de la prostate. Il a été rappelé que le coût annuel d’un patient atteint de cancer en France est évalué à 10 000 euros. Le coût global sur les 2 années de l’étude a été de 3,4 millions d’euros pour les ETV dans ces deux pathologies cancéreuses. Un meilleur suivi des recommandations et une vigilance sur les patients à haut risque de thrombose permettraient de réduire l’incidence et par là même, le coût de cette complication. Une analyse intégrant les données de cancers colorectaux et du poumon est attendue. Premier événement Récidive Cancer du sein Cancer de la prostate Patients sans récidive Patients avec au moins une récidive Suivre les recommandations permettrait de réduire l’incidence et le coût des récidives Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Borget I, abstr. 6553, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 179 IPP et ITK : mauvais ménage Étude rétrospective multicentrique sur l’interaction entre inhibiteur de pompe à protons (IPP) et sunitinib ou erlotinib Analyse en SG et SSP Probabilité de survie (%) SG CBNPC SG Rein 12,9 versus 16,8 mois (p = 0,003) HR (multivariée) = 1,37 IC95 : 1,11-1,69 p = 0,009 9,3 versus 14,2 mois (p < 0,0001) HR (IMDC) = 2,06 IC95 : 1,41-3,01 ; p = 0,0002 HR (MSKCC) = 2,09 IC95 : 1,39-3,14 ; p = 0,0004 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 IPP IPP 0,4 1 = oui 0,4 0 = oui Cette étude rétrospective multicentrique a été réalisée sur une période de 7 ans allant de janvier 2006 à mars 2013 auprès de patients traités dans le cadre d’un cancer rénal ou d’un carcinome bronchique par sunitinib ou erlotinib. Le détail des prescriptions d’inhibiteurs de pompe à protons (IPP) a permis de diviser les patients en 2 groupes : ceux n’ayant jamais reçu d’IPP (respectivement 383 et 186 patients dans les groupes erlotinib et sunitinib) ; ceux poursuivant leur IPP (124 patients et 45 patients respectivement dans les groupes erlotinib et sunitinib). L’analyse a consisté en une comparaison des groupes en survie globale (SG) et en survie sans progression (SSP). L’analyse poolée a montré un effet significativement délétère des IPP avec : SSP : HR = 1,60 ; IC95 : 1,34-1,91 ; p < 0,0002. SG : HR = 1,34 ; IC95 : 1,09-1,57 ; p = 0,003. L’hypothèse principale formulée quant à cet impact péjoratif des IPP et en dehors des problèmes d’interactions médicamenteuses [variables selon les inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK)], a été un effet négatif en raison d’une solubilité dépendante du PH. 2 = non 1 = non 0,2 0,2 1 000 2 000 3 000 100 200 300 400 Jours Semaines Effet délétère d’une prescription concomitante IPP/ITK en SG et SSP Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Chu MP, abstr. 2594, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 180 Tétracycline sur les rash à l’afatinib Tétracycline 250 mg x 2/j/4 semaines + intervention au besoin (topique hydratant, stéroïde, écran solaire) CBNPC Afatinib (40 mg/j) (n = 107) R Placebo x 2/j/4 semaines + intervention au besoin (topique hydratant, stéroïde, écran solaire) 1:1 Rash Contrôle (n = 45) [%] Expérimental (n = 45) [%] p Tous grades, n (%) 34 (75,6) 25 (55,6) 0,046 Grade ≥ 2, n (%) 16 (35,5) 7 (15,6) 0,030 L’afatinib, indiqué dans le cancer bronchique non à petites cellules muté entraîne, comme tout inhibiteur de tyrosine kinase, une toxicité cutanée. Afin de définir l’intérêt d’une prophylaxie par tétracycline, 107 patients ont été randomisés entre un bras prophylactique à 250 mg x 2/j et un bras placebo. Durant les 4 semaines de suivi, les patients pouvaient recevoir dans les 2 bras, une intervention en cas de toxicité cutanée par topique hydratant, topique stéroïde ou écran solaire (indice > 30). Une réduction de l’incidence et de la sévérité du rash a été retrouvée en faveur du bras traité par tétracycline en prophylactique. Cet effet, peu significatif, n’a pas été retrouvé pour les autres toxicités cutanées (paronychie, fissures, folliculite, prurit). Tous les patients inclus dans l’étude avaient une évaluation initiale par un dermatologue. La prophylaxie systématique par tétracycline réduit la survenue du rash sous afatinib Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Arrieta O, abstr. 8094, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 181 Arrêt des statines en phase palliative : étude randomisée Arrêt des statines (n = 189) n = 381 R Poursuite des statines (n = 192) 1:1 Survie Objectifs secondaires 1,0 Estimations IC95 0,8 Qualité de vie 0,26 (0,02 ; 0,60) 0,6 Probabilité de survie Tous symptômes -2,45 (6,02 ; 1,12) 0,4 p = 0,6 Prises médicaments Peut-on arrêter des traitements au long cours comme les statines sans effet délétère sur la survie du malade atteint d’un cancer de mauvais pronostic ? La mortalité à 60 jours, ainsi que d’autres valeurs ont été comparées au cours de cette étude qui a randomisé 381 patients entre arrêt des statines ou poursuite de ces dernières. L’analyse a porté sur la qualité de vie, le coût et la survie des patients. Les résultats ont montré l’absence de différence significative en termes de survie avec une médiane de 229 jours dans le bras arrêt des statines contre 190 jours dans le bras poursuite de statines. Le coût s’en est trouvé limité ainsi que les coprescriptions, diminuées dans le bras « arrêt des statines ». Survie médiane -0,67 (-1,29 ; -0,05) 0,2 Arrêt des statines 229 jours Satisfaction avec soins Poursuite des statines 190 jours 0,08 (-0,05 ; 0,20) 100 200 300 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 Jours En faveur arrêt statines En faveur poursuite statines L’arrêt des statines en cas de pronostic de survie < 1 an, ne renforce pas la mortalité, réduit les coprescriptions et le coût Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Abernethy AP, abstr. LBA9514, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 182 Étude ENABLE III : prise en charge palliative immédiate ou retardée (1) Inclusion démographique et questionnaires Randomisation Étude randomisée comparant 2 timing de Early Palliative Care : Intervention immédiate (semaine suivant le diagnostic) Intervention différée (12 semaines après le diagnostic) Analyse des patients sur survie et symptômes Analyse des « proches aidants » sur leur ressenti Groupe immédiat Semaine 1 PC consultation présentielle PT CYC 1 CG CYC 1 PT CYC 2 CG CYC 2 PT CYC 3 CG CYC 3 PT CYC 4 PT CYC 5 PT CYC 6 Groupe Différé Gestion oncologique classique Appels téléphoniques mensuels Questionnaire semaine 6 Questionnaire semaine 12 Semaine 12 PC consultation présentielle PT CYC 1 CG CYC 1 PT CYC 2 CG CYC 2 PT CYC 3 CG CYC 3 PT CYC 4 PT CYC 5 PT CYC 6 L’étude ENABLE III, randomisée avec bras contrôle, a consisté en une évaluation de l’impact sur les patients et leurs proches d’une prise en charge précoce ou différée par une équipe mobile de soins palliatifs. Les interventions EPC (Early Palliative Care) précoces immédiates (1 semaine après le diagnostic) ou à 3 mois du diagnostic, concomitamment à la prise en charge oncologique ont été comparées avec comme objectif principal une analyse de qualité de vie et d’impact sur les symptômes, l’humeur et la survie. Les objectifs secondaires ont été la qualité des soins au cours de la prise en charge et en fin de vie, ainsi que les ressources nécessaires. Les hypothèses de l’étude étaient une amélioration des différentes variables avec l’EPC immédiat avec une diminution des besoins en ressources. Les interventions ont consisté en une action de consultation et de suivi téléphonique reprenant les thématiques habituelles en soins palliatifs dont la discussion autour des décisions et la gestion des symptômes. Les 2 cohortes de patients randomisés (comme des proches) étaient semblables, notamment concernant les variables évaluées, excepté au regard du niveau d’éducation. Appels téléphoniques mensuels de suivi Semaine 18 questionnaire (et répétition toutes les 8 semaines) Pour patients décédés, appel du proche et/ou évaluation de son état psychologique avec questionnaire 12 semaines après le décès Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Bakitas M, abstr. 9512, Et Dionne-Odom JN, abstr. LBA 9513, actualisés

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 183 Étude ENABLE III : prise en charge palliative immédiate ou retardée (2) Survie globale 1,0 Survie médiane (mois) Immédiat 18,3 Différé 11,9 p = 0,17 0,8 0,6 Proportion de survivants 0,4 Concernant la partie d’étude dédiée aux patients, aucune différence significative n’a été retrouvée quels que soient les items, en dehors de la survie, significativement réduite pour les patients du bras « prise en charge différée », au cours de la première année (HR = 0,72 ; IC95 : 0,57-0,89 ; p = 0,003). Cette différence de survie n’a pas été retrouvée après 12 mois. La survie globale a été de 18,3 mois dans le bras prise en charge immédiate contre 11,9 mois dans le bras différé (différence non significative ; p = 0,17). D’autres études sont nécessaires pour définir l’encadrement et le moment optimaux pour l’intervention EPC. 0,2 < 1 an HR = 0,72 IC95 : 0,57-0,89 p = 0,003 > 1 an HR = 1,45 IC95 : 1,08-1,94 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Patients à risque Mois Immédiat Différé 104 103 48 38 12 14 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Bakitas M, abstr. 9512, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 184 Étude ENABLE III : prise en charge palliative immédiate ou retardée (3) Évaluation des « proches aidants » Résultats Semaines après le début de l’intervention Groupe immédiat Groupe différé Modifications par rapport à la baseline entre les groupes. (ajustées à la mortalité des patients) n Moyenne (SE) p Effet CQOL-C 6 12 39 35 52,2 (2,4) 50,2 (2,5) 22 19 55,7 (3,2) 56,1 (3,3) -7,2 (3,1) 0,02 -0,44 CESD 8,9 (1,5) 10,2 (1,6) 23 18 17,6 (2) 16,6 (2,1) -6,9 (2) 0,006 -0,66 MBCB-OB 22,1 (0,6) 22,3 (0,6) 23 19 23,7 (0,7) 21,9 (0,8) -0,5 (0,8) 0,56 -0,13 MBCB-SB 38 35 13,1 (0,4) 13,2 (0,4) 15,6 (0,5) 13,8 (0,6) -1 (0,6) 0,10 -0,38 MBCB-DB 30 26 10,6 (0,6) 10,3 (0,6) 20 16 10,9 (0,7) 11 (0,8) -0,2 (0,8) 0,85 -0,04 La seconde partie de l’étude a consisté à évaluer l’impact du timing de l’intervention EPC sur la qualité de vie et le retentissement sur l’humeur des proches aidants. Ces derniers ont suivi une évaluation téléphonique mensuelle avec 3 sessions de travail autour d’un guide intitulé « Charting Your Course » (tracer votre parcours). Au total, 122 participants, proches des patients randomisés, ont été inclus dans cette étude avec des caractéristiques similaires à la répartition des patients. Une amélioration significative a été retrouvée concernant les items qualité de vie, dépression et stress des proches, en faveur de l’intervention précoce. * Modification : moyenne de suivi depuis l’inclusion ; p (temps par groupe à la semaine 12) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Dionne-Odom JN, abstr. LBA9513, actualisé

SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT 185 Effet du yoga tibétain : étude randomisée dans les cancers du sein Yoga (n = 96) 65 pts ; 61 pts ; 52 pts Cancer du sein I-III (n = 283) R Stretching (n = 94) 65 pts ; 60 pts ; 53 pts Soins usuels (n = 93) 75 pts ; 68 pts ; 65 pts Soins versus yoga Yoga Stretch Soins usuels Durée du sommeil p = 0,008 p = 0,02 Efficacité du sommeil Amélioration symptômes cancer p = 0,01 Évaluation selon Fatigue : BFI Sommeil : PSQI Qualité de vie : FACT-B Le yoga s’invite chaque année depuis 2006 au congrès de l’ASCO®, sur un versant de thérapie comportementale dynamique, avec un intérêt dans la gestion de la fatigue liée au cancer. L. Cohen ─ qui avait présenté la première étude sur le yoga en 2006 ─ est revenu cette année avec une étude concernant l’intérêt du yoga tibétain, plus porté sur la méditation. Au total, 283 patientes suivies pour cancer du sein localisé (stades I à III) ont été randomisées entre yoga tibétain, stretching (thérapie active) ou soins usuels. L’évaluation portait sur la fatigue (échelle BFI), la qualité du sommeil (PSQI) et la qualité de vie (FACT-B). Les patientes ont été suivies durant 6 mois et ont présenté une amélioration significative de la durée et de l’efficacité du sommeil comparativement aux autres bras de prise en charge. Le yoga tibétain (méditation) améliore la durée et la qualité du sommeil Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Cohen L, abstr. 9539, actualisé

186 CHAPITRE VIII NOUVELLES THÉRAPIES Olivier Mir

NOUVELLES THÉRAPIES 187 Étude de phase I/IIa (1) : lucitanib, anti-VEGFR1-3, FGFR1-3 et PDGFRα/β FGFR remanié* (n = 23) VEGF sensible (n = 27) Total (n = 50) RC 3 (11,1 %) 3 (6,0 %) RP 7 (30,4 %) 4 (14,8 %) 11 (22,0 %) SD 11 (47,8 %) 15 (55,6 %) 26 (52,0 %) SSP, médiane (mois) 7,6 5,9 7,5 Durée de réponse, médiane (mois) 11,5 9,2 n = 76 DMT : 30 mg/j per os Taux de contrôle (réponses + stabilisations) : 80 % Toxicité grade 2-3 HTA : 77 % Protéinurie : 50 % Asthénie : 38 % Hypothyroïdie : 30 % Le lucitanib est un inhibiteur multikinases oral ciblant VEGFR1-3, FGFR1-3 et PDGFRα/β, particulièrement sélectif sur ces 3 familles de kinases. Dans un essai de phase I portant sur 76 patients, la dose maximale tolérée (DMT) a été déterminée à 30 mg/jour. Le taux de contrôle de la maladie (réponses + stabilisations) global était de 80 %, avec une activité essentiellement marquée dans les tumeurs sensibles à l’angiogenèse, et dans les tumeurs portant une amplification de FGFR1 ou 11q. Le profil de toxicité (hypertension artérielle [HTA], protéinurie, asthénie, hypothyroïdie) était cohérent avec son activité inhibitrice particulièrement marquée sur VEGFR1-3. Antiangiogénique très sélectif *FGFR1 amplifié ou 11q amplifié Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Soria JC, abstr. 2500, actualisé

Réponse tumorale (% selon RECIST) Temps sous traitement (jours) NOUVELLES THÉRAPIES 188 Étude de phase I/IIa (2) : lucitanib dans les cancers du sein FGFR remaniés (FGFR1 amplifié ou 11q amplifié) 783 n = 12 391 924 -20 Réponse tumorale (% selon RECIST) -20 -40 -40 -60 -60 -80 350 -80 300 L’activité du lucitanib est particulièrement frappante dans les cancers du sein portant une amplification FGFR1 ou 11q, avec 50 % de réponses partielles (et durables) et 50 % de stabilisations (n = 12). Une étude de phase II dédiée est prévue pour tâcher de confirmer ces données sur de plus larges effectifs. 250 11q 200 5 mg/j FGFR1 150 FGFR1 FGFR1 10 mg/j 11q 100 FGFR1 11q FGFR1 Temps sous traitement (jours) 11q 50 15 mg/j FGFR1 FGFR1 FGFR1 20 mg/j 30 mg/j RP : 50 %, SD : 50 % Étude de phase II à venir Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Soria JC, abstr. 2500, actualisé

Changement de taille des cibles NOUVELLES THÉRAPIES 189 Étude de phase I : JNJ-42756493 (pan-FGFR inhibiteur) 1 : cholangiocarcinome, 2 : sein, 3 : corticosurrénalome, 4 : CBNPC, 5 : sein, 6 : CBNPC, 7 : vessie, 8 : gliome, 9 : vessie 20 40 60 -20 -40 -60 -80 -100 6 mg/j 9 mg/j 12 mg/j 12 mg 7 on/7 off Changement de taille des cibles selon RECIST 2M 1M 8M 4M 3M 5M 1 2 3 4 5 6 7 9 8 * * Traitement en cours M : mois (%) n = 45 Toxicité Hyperphosphorémie (89 %) 9 % toxicités de grade 3 imputables au JNJ DRP2 : 9 mg/j per os Le JNJ-42756493, un pan-FGFR inhibiteur oral, a été évalué en phase I chez 45 patients atteints de tumeurs solides. La dose recommandée pour la phase II est de 9 mg/j per os. La principale toxicité est l’hyperphosphorémie (toxicité de classe des anti-FGFR), avec par ailleurs 9 % de toxicités de grade 3 imputables au médicament à l’étude. Chez les 9 patients atteints de tumeurs porteuses d’une aberration de FGFR et traités à ≥ 6 mg/j, on note 3 RP (2 carcinomes urothéliaux et 1 gliome) et 5 stabilisations. Une étude de phase II est prévue dans ce segment moléculaire (tumeurs FRGFR-remaniées). Études de phase II à venir Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Bahleda R, abstr. 2501, actualisé

cellules endothéliales NOUVELLES THÉRAPIES 190 Étude de phase I du RG7221 (anticorps bispécifique anti-VEGF-A et antiangiopoïétine 2) n = 42 2 schémas i.v. : /7 j ou /14 j 3-30 mg/kg, MTD non atteinte Toxicité vasculaire - 1 hémorragie pulmonaire (grade 5) - HTA (grade 3) : 9 %-40 % (/14 j-/7 j) SSP à 8 semaines : 67 %-53 % (/14 j-/7 j) VEGFR1,2 ANG-2 VEGF-A Intégrine vasculaire TIE-2 RG7221 Déstabilisation de l’endothélium Migration des cellules endothéliales Angiogenèse Le RG7221 (RO5520985) est un anticorps bifonctionnel ciblant VEGF-A et l’angiopoïétine 2, utilisant ainsi 2 approches antiangiogéniques. Dans un essai de phase I portant sur 42 patients atteints de tumeurs solides (dont 15 cancers colorectaux), le RG7221 était administré de 3 à 30 mg/kg i.v. tous les 7 ou 14 jours. La toxicité est essentiellement vasculaire, avec un décès toxique (hémorragie pulmonaire) et 40 % d’hypertension artérielle (HTA) de grade 3 (dans le bras d’administration hebdomadaire). Des signes d’activité étaient notés avec une SSP à 8 semaines de 53 % (bras d’administration hebdomadaire) et 67 % (tous les 14 jours). Les données cliniques et pharmacocinétiques feront utiliser en phase II une dose fixe de 2 000 mg i.v./2 semaines. Une cohorte d’extension de la phase I est déjà en cours de recrutement, et une étude de phase II est prévue dans les cancers colorectaux. Nouvelle approche antiangiogénique Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hidalgo M, abstr. 2525, actualisé

Survie sans progression NOUVELLES THÉRAPIES 191 Étude de phase II : sorafénib + évérolimus dans les ostéosarcomes en 2e et 3e ligne Patients ≥ 17 ans (n = 38) Sorafénib 400 mg x 2 + évérolimus 5 mg (réductions de doses : 66 %) SSP à 6 mois : 45 % ; taux de contrôle de la maladie : 63 % Médiane de SG : 11 mois 20 40 60 80 100 2 4 6 8 10 12 14 Mois SSP à 6 mois (n = 17) : 45 % (IC95 : 28-61) SSP médiane : 5 mois (IC95 : 2-7) (%) Survie sans progression Une étude de phase II (Grignani G et al., Ann Oncol 2012) avait suggéré l’activité du sorafénib dans les ostéosarcomes. Une étude de phase II du groupe sarcomes italien a évalué la combinaison sorafénib (400 mg x 2/j) + évérolimus (5 mg) chez 38 patients atteints d’ostéosarcomes métastatiques en 2e ou en 3e ligne (90 % de métastases viscérales). Bien que 5 % des patients aient dû arrêter le traitement pour toxicité et que 66 % aient nécessité des réductions de doses des 2 médicaments, l’association a montré une activité avec une survie sans progression (SSP) à 6 mois de 45 %, une médiane de SSP à 5 mois et une médiane de survie globale (SG) à 11 mois. Le taux de réponse est de 10 %, mais on note 53 % de stabilisations, pour un taux de contrôle de la maladie (réponses + stabilisations) de 63 %. Dans un contexte où les options thérapeutiques sont très limitées, cet essai va donner lieu à de plus larges études de confirmation, évaluant notamment la place de cette combinaison face aux standards actuels (ifosfamide haute doses notamment). Études de confirmation à venir Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Grignani G, abstr. 10533, actualisé

Prolifération cellulaire NOUVELLES THÉRAPIES 192 VE-BASKET : étude de phase II du vémurafénib dans les tumeurs solides avec mutations BRAF V600 (1) 15 % des cancers sont BRAF V600 mutés Screening prétraitement (hors mélanomes et thyroïdes papillaires) CBNPC, ovaire, colorectal, cholangiocarcinomes, sein, myélomes, autres tumeurs solides Pas de limite du nombre de lignes Objectif principal : taux de réponse à 8 semaines Objectifs secondaires : taux de bénéfice clinique (réponses + stabilisations), TTP, SSP, SG, toxicité RAS mutBRAF MEK pERK Prolifération cellulaire BRAFi (vémurafénib) D. Hyman et al. ont rapporté les résultats d’un essai de phase II de type basket-study (étude en panier), évaluant le vémurafénib chez des patients atteints de diverses tumeurs solides avec mutation activatrice de BRAF V600 (15 % environ des tumeurs solides). Après détermination du type mutationnel, les patients (PS 0-2, sans limitation du nombre de lignes préalables) recevaient le vémurafénib à la dose recommandée dans les mélanomes métastatiques de 960 mg x 2/jour per os. Les patients atteints de cancers colorectaux pouvaient recevoir de façon concomitante du cétuximab (voir abstracts 3514-3518). Étaient exclues de cette étude les tumeurs où le vémurafénib avait déjà démontré son activité (mélanomes et cancers différenciés de la thyroïde BRAF V600). Le critère de jugement principal était le taux de réponse à 8 semaines. Les critères secondaires étaient le taux de bénéfice clinique (réponses + stabilisations), le temps jusqu’à progression, la SSP, la SG et la toxicité. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hyman D, abstr. 2533, actualisé

Changement de taille des cibles (%) NOUVELLES THÉRAPIES 193 VE-BASKET : étude de phase II du vémurafénib dans les tumeurs solides avec mutations BRAF V600 (2) 100 50 -50 -100 Changement de taille des cibles (%) CBNPC Progressions Maladies stables Réponses partielles Réponses complètes Non évaluable 100 50 -50 -100 > 300 Gliomes Épendymome ŒSophage Pancréas CAPI Thyroïde anaplasique STM Glandes salivaires Autres tumeurs Une activité prometteuse a été observée notamment dans les CBNPC (42 % de réponses partielles et 31 % de stabilisations, soit un taux de contrôle de la maladie de 73 %), de façon concordante avec les données rapportées en 2013 avec un autre BRAF inhibiteur, le dabrafénib (Planchard D et al, ASCO® 2013). Par ailleurs, on note dans les autres types tumoraux des réponses dans des tumeurs rares et réputées chimiorésistantes : gliomes, cancers anaplasiques de la thyroïde et sarcomes des tissus mous (n = 4/6, 2/4 et 1/2). Le profil de toxicité du vémurafénib est concordant avec les données recueillies chez les patients atteints de mélanomes. Activité prometteuse dans les CBNPC (n = 19) : RP : 42 % et SD : 31 % Toxicité similaire à celle observée en phase III STM : sarcome des tissus mous Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hyman D, abstr. 2533, actualisé

Prolifération – Invasion – Métastases – Inhibition d’apoptose NOUVELLES THÉRAPIES 194 CCRM BRAF V600 mutés (1) : perspectives d’associations P RAS BRAF V600E MEK Erk-1-2 PI3K AKT mTOR pTEN Shc Grb2 Sos Prolifération – Invasion – Métastases – Inhibition d’apoptose EGFR Dabrafénib Encorafénib Vémurafénib Tramétinib Panitumumab Cétuximab BYL719 Dans les cancers colorectaux métastatiques (CCRm), les mutations V600E de BRAF sont peu fréquentes (6-10 % en 1re ligne), mais de mauvais pronostic (SG en général inférieure à 1 an). À la différence du cas du mélanome, où la présence de cette mutation confère une sensibilité aux inhibiteurs de BRAF, les essais dans les CCRm avec des inhibiteurs de BRAF en monothérapie ont été décevants. En effet, on observe de façon concomitante une activation de la voie EGFR, mais aussi de ERK1/2 et de la voie PI3kinase/Akt/mTOR. Il existe donc un fort rationnel pour des combinaisons de thérapies ciblées, associant aux inhibiteurs de BRAF un anti-EGFR, et/ou un inhibiteur de MEK (en amont de ERK1/2), ou un inhibiteur de la voie PI3K/Akt/mTOR. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Liu L, abstr. 3513, van Geel R, abstr. 3514, Bendell JC, abstr. 3515, Hong DS, abstr. 3516, Corcoran RB, abstr. 3517, Tabernero J, abstr. 3518, actualisés

Stabilisation tumorale (%) NOUVELLES THÉRAPIES 195 CCRM BRAF V600 mutés (2) : données d’activité Traitements n RO (%) Stabilisation tumorale (%) Contrôle tumoral (%) D + T 43 12 51 63 D + P 15 13 73 86 V + C 11 – 36 E + C 26 29 50 79 D + T + P 40 80 V + C + Ir 8 100 E + C + BYL 25 30 60 90 Afin de contourner cette résistance, plusieurs équipes ont évalué des doubles ou triples associations de thérapies ciblées, associant un inhibiteur de BRAF (vémurafénib, encorafénib ou dabrafénib) et 1 ou 2 autres inhibiteurs situés sur la voie de l’EGFR : anticorps anti-EGFR (panitumumab ou cétuximab), inhibiteur de PI3kinase (BYL719) ou inhibiteur de MEK (tramétinib). Il s’agit à chaque fois d’essais très précoces de phase Ib, comportant donc un faible nombre de patients. L’intérêt de cette salve d’essais de phase I réside dans les quelques réponses tumorales obtenues par le blocage à plusieurs niveaux de cette voie de signalisation (tableau) chez des patients largement prétraités, ayant parfois même déjà reçu des anti-EGFR. Cela ouvre indéniablement des voies intéressantes d’associations. Il faudra s’assurer que ces tout premiers signaux d’efficacité se confirment sur de plus larges effectifs. D : dabrafénib ; T : tramétinib ; P : panitumumab ; V : vémurafénib ; C : cétuximab ; E : encorafénib ; Ir : irinotécan ; BYL : BYL719 Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Liu L, abstr. 3513, van Geel R, abstr. 3514, Bendell JC, abstr. 3515, Hong DS, abstr. 3516, Corcoran RB, abstr. 3517, Tabernero J, abstr. 3518, actualisés

RG7155 (1) Phase I, n = 19 DRP2 : 1 000 mg i.v./2 semaines NOUVELLES THÉRAPIES 196 RG7155 (1) Anticorps monoclonal anti-CSF1R dans les synovites villo-nodulaires Phase I, n = 19 DRP2 : 1 000 mg i.v./2 semaines Toxicité : acceptable (œdème périorbitaire, asthénie) RO : 15 patients sur 18 (83 %) SSP à 22 mois : 17 patients sur 18 Cellule synoviale CSF1R CSF1 COL6A3 CSF1 P. Cassier et al. ont évalué, dans un essai clinique de phase I, le RG7155, un anticorps monoclonal anti-CSF1R, chez 19 patients atteints de synovites villo-nodulaires (PVNS). Ces tumeurs mésenchymateuses d’évolutivité le plus souvent locale sont habituellement traitées chirurgicalement, mais avec des taux de récidive allant de 8 à 60 % selon les séries, posant le problème du contrôle local et amenant, parfois, à des chirurgies particulièrement mutilantes, allant jusqu’à des amputations. Les traitements actuels (radiothérapie métabolique, célécoxib et imatinib) se sont avérés assez décevants en termes d’efficacité. Les PVNS étant caractérisées d’un point de vue moléculaire par une addiction à la voie de signalisation CSF1/CSF1R, le RG7155 a été évalué en phase I dans cette maladie rare. La dose recommandée pour la phase II est de 1 000 mg i.v./15 jours. La toxicité semble acceptable et essentiellement cutanée (œdème périorbitaire le plus souvent, et un cas rapporté de lupus érythémateux). Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Cassier P, abstr. 10504 ; West, PNAS 2006, actualisés

Profil de réponse au fil du temps Réponses métaboliques (EORTC) NOUVELLES THÉRAPIES 197 RG7155 (2) Données d’activité Profil de réponse au fil du temps Réponses métaboliques (EORTC) 15 patients sur 17 (88 %) Jours Changement de taille des cibles selon RECIST (%) 50 100 150 200 -100 -80 -60 -40 -20 RP Le taux de réponse objective selon RECIST est de 83 % (15 patients sur 18 évaluables). Ces réponses sont précoces (voir spider-plot) et prolongées, avec 17 patients sur 18 sans progression à 22 mois. Le taux de réponse métabolique est identique (88 %). Reproduit avec l’aimable autorisation du Dr P. Cassier Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Cassier P, abstr. 10504, actualisé

PLX3397 : ITK anti-CSF1R dans les synovites villo-nodulaires NOUVELLES THÉRAPIES 198 PLX3397 : ITK anti-CSF1R dans les synovites villo-nodulaires Étude pilote 1 000 mg/jour per os n = 20 évaluables RP : 60 % (12/20) Stabilisation : 35 % (7/20) Progression : 5 % (1/20) Toxicités : fatigue, nausées, œdème périorbitaire En cours d’étude Sortis d’étude RP selon RECIST 5 10 15 20 Mois Progression Toxicité (fatigue) (Décision du patient) Toxicité (douleurs dans les mains) SSP non atteinte Une deuxième étude a évalué le PLX3397 (600 mg le matin et 400 mg le soir, per os, en continu), un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ciblant également CSF1R, chez 20 patients atteints de PVNS (dont 4 prétraités par ITK). Les principaux effets indésirables étaient la fatigue (65 %), une décoloration capillaire (74 %), des nausées (48 %), un œdème périorbitaire et une dysgueusie (26 %). Les résultats d’efficacité sont prometteurs avec 60 % de réponses partielles et 35 % de stabilisations selon RECIST v1.1. Un essai de phase III est déjà planifié. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Tap D, abstr. 10503, actualisé

Changement par rapport à l’inclusion (%) NOUVELLES THÉRAPIES 199 Étude de phase II : ponatinib dans les GIST prétraités (1) Ponatinib : 45 mg/j p.o. Critère principal : bénéfice clinique à 16 semaines (GIST exon 11 muté) -60 -40 -20 20 40 60 Changement par rapport à l’inclusion (%) PD SD RP Réponses : RP : 6 %, SD : 61 % n = 35 Une étude de phase II a évalué le ponatinib 45 mg/j (multikinase inhibiteur ciblant notamment des mutants rares de KIT, mais aussi de PDGFRA) chez 35 patients porteurs de GIST prétraités par plus de 1 ITK (un amendement secondaire a imposé l’inclusion exclusive de patients prétraités par les 3 ITK approuvés par la FDA : imatinib, sunitinib et régorafénib). Le critère principal de jugement était le taux de bénéfice clinique (pourcentage de réponses + stabilisations) à 16 semaines dans la population des GIST exon 11 porteurs de mutations de résistance à l’imatinib. Le taux de réponse est de 6 %, mais on observe également 61 % de stabilisations, pour un taux de bénéfice clinique de 67 %. Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Heinrich M, abstr. 10506, actualisé

Étude de phase II : ponatinib dans les GIST prétraités (2) NOUVELLES THÉRAPIES 200 Étude de phase II : ponatinib dans les GIST prétraités (2) 20 40 60 80 100 10 30 50 35 25 19 13 3 Patients à risque Total KIT exon 11 muté (n = 24) Autres (n = 11) SG (%) 20 40 60 80 100 10 30 35 18 11 3 SSP KIT exon 11 muté (n = 24) Autres (n = 11) (%) Semaines L’activité du ponatinib est plus marquée chez les patients porteurs de GIST exon 11 muté, avec une médiane de survie sans progression (SSP) proche de 7 mois (contre 4 mois chez les autres patients). Bien que la majorité des 33 patients évaluables était lourdement prétraitée, la médiane de survie globale (SG) n’est pas atteinte, avec un taux de SG à 6 mois de 80 % dans les GIST exon 11 muté. Enfin, le profil de tolérance est acceptable, avec 11 % de douleurs abdominales et moins de 10 % d’asthénie et de nausées/vomissements. Un essai de phase III randomisé contre placebo est planifié afin de confirmer la place du ponatinib après imatinib, sunitinib et régorafénib dans le traitement des GIST métastatiques. SG à 6 mois (IC95) [médiane] KIT exon 11 muté : 80 % (54-92) [non atteint] KIT exon 11 sauvage : 71 % (26-92) [non atteint] SSP à 6 mois (IC95) [médiane] KIT exon 11 muté : 60 % (33-79) [7 mois] KIT exon 11 sauvage : 39 % (9-69) [4 mois] Toxicité acceptable (douleurs abdominales, asthénie, nausées) Vers une phase III randomisée contre placebo Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Heinrich M et al., abstr. 10506, actualisé

NOUVELLES THÉRAPIES 201 Étude ProfiLER : profilage moléculaire des cancers avancés, résultats préliminaires Patients atteints de cancers avancés/métastatiques (n = 431) Profil moléculaire par FISH, CGH et NGS (n = 278) 54 % (151/278) des patients avaient au moins une cible moléculaire actionnable (médiane : 1 ; extrêmes : 0-6) Nombre de patients Sonic Hedgehog 10 20 30 40 50 60 70 Autres RTK Autres transducteurs de signal SEIN Apoptose ORL Famille ERBB/HER P. Cassier et al. ont présenté les résultats préliminaires de l’étude ProfiLER, qui vise à identifier sur une biopsie tumorale et par analyse FISH (hybridation par hluorescence In Situ), CGH (hybridation génomique complète) et NGS (séquençage nouvelle génération) des altérations moléculaires susceptibles de guider le traitement ultérieur chez 431 patients atteints de cancers avancés/métastatiques inclus au 1er février 2014. À ce jour, 278 profils moléculaires ont été établis, 245 patients présentaient au moins une altération moléculaire (89 %) dont 151 avec une altération actionnable (54 %). Vingt-quatre patients (9 %) ont commencé un traitement ciblé. Les données actualisées d’activité seront présentées ultérieurement, et pourront venir confirmer les résultats prometteurs déjà obtenus dans le cadre de l’étude française MOSCATO (Hollebecque A et al., ASCO® 2013 ; Ferté C et al., AACR 2014). Famille KIT/PDGFR/MCSFR POUMON - THORAX Récepteurs hormonaux Réparation de l’ADN CÔLON - RECTUM TK intracellulaires VEGFR et angiogenèse SARCOMES Cycle cellulaire Voie FGFR AUTRES Voie PTEN/PI3K/AKT/mTOR Voie RAS/RAF/MEK/ERK Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Cassier P, abstr. 2621, actualisé

Relargage de l‘auristatine E NOUVELLES THÉRAPIES 202 Étude de phase I (1) : DNIB0600A (inhibiteur de NaPi2B) dans les CBNPC et les carcinomes ovariens NaPi2B Mécanisme d'action DNIB0600A Relargage de l‘auristatine E P P Inhibition de la polymérisation du microtubule P Lysosome Le DNIB0600A est un anticorps conjugué à un poison du fuseau (l’auristatine E), ciblant NaPi2B, un transporteur de phosphates inorganiques exprimé par des tissus sains (entérocytes, pneumocytes), mais aussi plus de 50 % des CBNPC et plus de 80 % des carcinomes ovariens. Le mécanisme d’action est similaire – sur le principe – à celui d’autres anticorps conjugués tel que le TDM-1 : l’anticorps, après fixation à sa cible, est internalisé, puis le cytotoxique est libéré par lyse intralysosomale du ligand, assurant une relative spécificité du site de relargage de ce dernier. Il est à noter que l’anticorps est présumé servir ici essentiellement de vecteur, à l’inverse du TDM-1 où l’anticorps est également responsable de l’activité antitumorale. Internalisation Noyau NaPi2B : transporteur de phosphates inorganiques (entérocytes, pneumocytes, CBNPC > 50 %, carcinomes ovariens > 80 %) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Burris HA, abstr. 2504, actualisé

Étude de phase I (2) : DNIB0600A (inhibiteur de NaPi2B) NOUVELLES THÉRAPIES 203 Étude de phase I (2) : DNIB0600A (inhibiteur de NaPi2B) Données cliniques en phase I 20 40 60 80 100 -20 -40 -60 -80 -100 Ovaire Évolution des cibles selon RECIST (%) IHC N/A IHC 0 IHC 2 IHC 3 20 40 60 80 100 -20 -40 -60 -80 -100 CBNPC IHC N/A IHC 0 IHC 2 IHC 3 n = 49 77 % ≥ 3 lignes DRP2 : 2,4 mg/kg i.v./3 sem. Toxicités de grade 3 : 25 % Fatigue : 2 % Neuropathie : 4 % Au total, 49 patients ont été traités dans le cadre d’un essai de phase I, les données présentées ici (provenant essentiellement de la cohorte d’extension) incluent 18 patientes atteintes de carcinomes ovariens et 31 patients atteints de CBNPC. Ces patients étaient lourdement prétraités (78 % prétraités par taxanes ou vinca-alcaloïdes, 88 % par platines, 77 % ayant reçu plus de 3 lignes). La dose recommandée pour la phase II (DRP2) était de 2,4 mg/kg i.v./3 semaines. Les auteurs rapportent 25 % de toxicités de grade 3 (fatigue : 2 %, neuropathie périphérique : 4 %), et un profil de tolérance au total favorable. L’activité est particulièrement marquée en cas d’expression importante de la cible au niveau tumoral (IHC 2-3+), avec un taux de contrôle de la maladie (réponses + stabilisations) de 53 % dans les carcinomes ovariens et 48 % dans les CBNPC. Réponses à la DRP2 Ovaire IHC 0 Ovaire IHC 2-3 + CBNPC IHC 0 CBNPC IHC 2-3+ Réponses confirmées 0 % (0/1) 41 % (7/17) 0 % (0/5) 10 % (2/21) Réponses + stabilisations 53 % (9/17) 20 % (1/5) 48 % (10/21) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Burris HA, abstr. 2504, actualisé

Activité antitumorale NOUVELLES THÉRAPIES 204 Étude de phase I/II : ANG1005 (nouveau taxane), actif sur les métastases cérébrales Activité antitumorale Phase I ≥ 420 mg/m² Phase II (sein) 550 mg/m² 650 mg/m² Site de réponse SNC (n = 18) Autres (n = 16) SNC (n = 51) Autres (n = 28) SNC (n = 10) Autres (n = 4) RC 1 (4 %) RP 4 (22 %) 4 (25 %) 11 (22 %) 7 (25 %) 4 (40 %) 1 (25 %) SD 10 (56 %) 7 (44 %) 30 (59 %) 14 (50 %) 2 (50 %) L’ANG1005 est un nouveau taxane (prodrogue du paclitaxel), contournant les systèmes de signalisation LRP-1 afin de traverser la barrière hémato-encéphalique, qui n’est pas substrat de MDR1 (ABCB1). Ces propriétés en font théoriquement un médicament de choix pour le traitement des métastases cérébrales. Dans un essai de phase I puis un essai de phase II (cancer du sein HER2+/-), l’ANG1005 a montré un profil de toxicité attendu pour un taxane (grade ≥ 3) : 26,9-69, 2 % de neutropénies, 7,5-23,1 % d’arthralgies, 4,5-7,7 % de neuropathies. Le taux de réponse sur les localisations cérébrales était de 22 % en phase I et de 22-40 % en phase II (selon le palier de dose considéré), avec un taux de contrôle de la maladie (réponses + stabilisations) au niveau cérébral de 78 % en phase I et de 71-80 % en phase II. Des réponses au niveau extracérébral étaient également observées sur différents sites (foie, poumon, os). SNC : système nerveux central Toxicité (grade ≥ 3) : 26,9-69, 2 % de neutropénies, 7,5-23,1 % d’arthralgies, 4,5-7,7 % de neuropathies Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Lin NU, abstr. 2523, actualisé

NOUVELLES THÉRAPIES 205 Étude de phase III lenvatinib (E7080) versus placebo dans les cancers différenciés de la thyroïde réfractaires à l’iode (1) Lenvatinib : inhibiteur de VEGFR1-3, FGFR1-4, RET, PDGFRβ Lenvatinib 24 mg/j p.o. (n = 261) n = 392 Maladie mesurable, progressive sur 13 mois 0-1 ITK préalable Stratification : Région ITK préalable Âge Critère primaire : SSP Critères secondaires : RO, SG, toxicité Traitement jusqu’à progression selon RECIST v1.1 (revue centralisée) R 2:1 Le lenvatinib, inhibiteur multikinases ciblant notamment les récepteurs au VEGF et au FGF, avait démontré des signes d’activité préliminaires en phase I dans les cancers médullaires et les cancers différenciés de la thyroïde (ASCO® 2012, abstracts 5518 et 5591). Un essai randomisé (2:1) de phase III contre placebo a évalué le lenvatinib (24 mg/jour per os) dans le traitement des cancers différenciés de la thyroïde réfractaires à l’iode. Les 392 patients étaient essentiellement atteints de métastases pulmonaires (89 %) et avaient reçu un traitement préalable par ITK dans 24 % des cas. À la progression, un crossover était autorisé chez les patients traités initialement par placebo. Placebo (n = 131) Lenvatinib 24 mg/j p.o. optionnel, en ouvert Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Schlumberger M, LBA6008, actualisé

Survie sans progression (critère principal) NOUVELLES THÉRAPIES 206 Étude de phase III lenvatinib (E7080) versus placebo dans les cancers différenciés de la thyroïde réfractaires à l’iode (2) Survie sans progression (critère principal) Effets secondaires (grade 3) hypertension : 42 % protéinurie : 10 % diarrhée : 8 % RP : 63 %, RC : 2 % SSP médiane : 15,1 mois si ITK préalable Médiane SSP, mois (IC95) Lenvatinib 18,3 (15,1-NR) Placebo 3,6 (2,2-3,7) HR = 0,21 ; IC99 : 0,14-0,31 p < 0,0001 Progressions : 41 % Progressions : 86 % Les effets indésirables sont superposables à ceux observés en phase II, avec notamment 42 % d’hypertension et 10 % de protéinurie (grade 3). Le taux de réponse est particulièrement élevé (65 % dont 2 % de réponses complètes). L’étude est positive sur son critère de jugement principal : la survie sans progression (SSP) [médiane 18,3 mois dans le bras lenvatinib contre 3,6 mois dans le bras placebo]. La SSP médiane sous lenvatinib est de 15,1 mois chez les patients prétraités par ITK. On n’observe pas de différence en termes de survie globale (SG), on rappelle que l’étude autorisait un crossover. Enfin et pour mémoire, la SSP médiane sous lenvatinib (proche de 18 mois) se compare favorablement avec celle observée sous sorafénib (proche de 10 mois) [Schlumberger et al., Lancet 2014]. Patients (n) 261 198 159 136 66 24 3 0 131 43 19 11 4 2 0 0 Nouveau standard dans les cancers différenciés de la thyroïde Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Schlumberger M, LBA6008, actualisé