MURWANASHYAKA Gaspard & ICTERE NEO-NATAL Présenté par: MURWANASHYAKA Gaspard & NIRAGIRE Alice Hopital de KABUTARE Service de Pédiatrie & Maternité 03 Septembre2008 17/09/2018

MOTIVATION DU SUJET Risque d`Ictère néonat. + élevé chez les prématurés par immaturité du système enzymatique et fréq.polyGB à la naissance Pas mal de cas de Pediatrie et de Matern.de l`Hop.KABUTARE sont ttés ou transferés pour des signes révelant l`Ictère néonat. Cplts +graves de l`IN don’t l`ICTERE NUCLAIRE qui cause des lesions cérébr.irréversibles 17/09/2018

CADRE THEORIQUE ICTERE NEO-NATAL 17/09/2018

PLAN DEFINITION EPIDEMIOLOGIE PHYSIOLOGIE PHYSIOPATHOLOGIE ETIOLOGIES CLINIQUE COMPLICATIONS DG DIFFERENTIEL PRISE EN CHARGE CONCLUSION ET RECOMMANDATIIONS REFERENCES 17/09/2018

I.DEFINITIONS 17/09/2018

DEFINITION L'ictère neonat est une coloration jaune des tégum.et muqueuses par accumulation anormale ds le sang et les téguments de la bilirubine srt libre pdt la période neonatal(0-28j de vie). Ictère physiologique : apparaît après 12heures de vie chez les prématurés ou >24h chez les nné à terme. Ictère pathologique : apparaît < 12h(prématurés) ou <24h(bébés à terme), se prolonge au-delà du 10e jour de vie. Hémolyse est la dégradation importante des GR 17/09/2018

DEFINITION / suite BR LIBRE=BNC a l’Acide glycuronique=BR Indir. BNC(BR non conjuguée)= peu soluble, liposoluble p ê toxique srt ds SNC si le taux > seuil fixé arbitrairement à 350 mmol/L , HyperBNC pathologique si le taux de bilirubine est *> 10 % du poids du corps pour un enfant de PN < 2.500g (ex : 150 mmol/L pour un enfant de 1500 gr). *> 250 mmol/L pour un enfant de PNnce > 2500 gr. 17/09/2018

DEFINITION / Suite La 1ère caractéristique est que, contrairement à l'adulte, l'ictère du nouveau-né est due, dans majorité des cas, à bilirubine (BR) indirecte ou (BNC) ou BRL Ce pigment est potentiellement neuro-toxique (chez le nouveau-né). 17/09/2018

Classification Hyperbilirubinémie à BNC(= B.I) resulte de: Production excessive/ hémolyse Réduction de la conjugaison Hyperbilirubinémie à BC(= B.D) Maladie hépatique ictère hépatocellulaire Maladie des voies biliaires ictère obstructif 17/09/2018

II.EPIDEMIOLOGIE 17/09/2018

Fréquences: USA Les variations sont suivant les caracteristiques infantiles: race, age gestationnel. 1986: 6.1% d’enfants avaient Bilirubine sérique>220 mmol/L (12.9 mg/dL). 2003 Etude aux USA: 4.3% des 47,801 enfants avaient bilirubine totale ds valeurs nécessitant photothérapie 17/09/2018

Niveau international: Incidence varie avec la géographie et selon les ethnies : Géographie Incidence plus élevée chez Est- Asiatiques et Amérindiens; plus basse chez les Américains d’origine africaine. 17/09/2018

Niveau international: Grecs vivant en Grèce ont incidence plus élevée que celle des Grecs vivant à l’extérieur de la Grèce. Incidence plus élevée chez populations vivant à hautes altitudes: En 1984, Moore et al : 32.7% d’enfants avaient Bilirubine sérique >205 mmol/L (12 mg/dL) à 3100 m d’altitude. 17/09/2018

Niveau international: Age gestationnel Turquie: ictère ds 10.5% de nnés terme et 25.3% de nnés prémat. Race: Incidence plus élevée chez nnés Est-asiatiques, Amérindiens, et Grecs où elle +environntale qu’ethnique 17/09/2018

Niveau international Race: Les Américians d’origine africaine moins touchés que les Blancs américains: En 1985, Linn et al : 49% des Est-asiatiques, 20% des Blancs americains et 12% des enfants Américains d’origine africaine avaient bilirubine sérique > 170 mmol/L (10 mg/dL). 17/09/2018

A l’ Hôp MUHIMA 55 Nnés admis pour Ictère néonatal sur un total 1066 cas admis pdt 8 premiers de mois de 2006 soit 5,16% 17/09/2018

A l’ Hôp KABUTARE INCIDENCE = ???? Certains Nnés admis en Pédiatr ou de Maternité ont été tttés ou transférés pour Ictère néonatal. Pourtant, bcp de nnés admis présentent un ictère sur une autre pathologie, où l’ictère n’est pas un Dg principal 17/09/2018

III.PHYSIOLOGIE 17/09/2018

Le métabolisme de la bilirubine 17/09/2018

Le métabolisme de la bilirubine 17/09/2018

Le métabolisme de la bilirubine:légende Dans le foie : La bilirubine est captée au pôle vasculaire de l'hépatocyte ; deux proteines de transport Y la ligandine et Z transportent la bilirubine qui vient de perdre sa liaison avec l'albumine, vers l'hépatocyte. Dans l'hépatocyte, la bilirubine sera conjuguée à de l'acide glucuronique sous l'influence de l'enzyme glycuronyl transférase. L'acide glycuronique est un produit intermédiaire du cycle de Krebs. La bilirubine parvient au pôle biliaire de l'hépatocyte, passe dans la voie biliaire puis le duodénum. 17/09/2018

Le métabolisme de la bilirubine:légende Dans l'intestin : La bilirubine conjuguée va se transformer en urobilinogène (qui peut être réabsorbé et donner de l'urobiline, éliminable dans les urines,) et en stercobilinogène puis stercobiline qui colore les selles. A noter que certaines bactéries intestin. possédent un enzyme la ß-glycuronidase capable de redéconjuguer la BR qui repasse alors dans la circulation générale 17/09/2018

IV.PHYSIOPATHOLOGIE 17/09/2018

HYPERBILIRUBINEMIE PHSIOLOGIQUE 17/09/2018

Mécanismes physiopathologiques Hyperproduction de bilirubine : Diminution de la durée de vie des globules rouges ; Fréquente polyglobulie à la naissa(↑production GR): Mère diabétique.Hypertransfusion placentaire.Asphyxie foetale→Augmentation production GR→Hémolyse→↑BNC→ICTERE ;  Stimulation par restriction calorique et hydrique relative de l'hème oxygénase ; Hyperhémolyse ; Bilirubine provenant du catabolisme d'autres hémoprotéines. 17/09/2018

Mécanismes physiopathologiques Troubles du transport sérique : Diminution de la liaison de la bilirubine à l'albumine (Mdcts) Défaut de captation de la bilirubine par les protéines Y et Z : Immaturité du système temporaire chez le prématuré; Compétition de fixation (Acides gras); Déficit congénital des GR→ ↓ de la durée de vie des GR. 17/09/2018

Mécanismes physiopathologiques Défaut de conjugaison de la BR: Déficit de l'activité uridine diphosphate glucuronyl-transferase ; Déficit en acide glucuronique. 17/09/2018

Mécanismes physiopathologiques Augmentation du cycle entero-hépatique de la bilirubine : Hydroxylation active de la bilirubine conjuguée par la -glucuronidase de la muqueuse intestinale qui persiste chez le nouveau-né; Faible efficacité de la formation d'urobilinoïdes par la flore bactérienne colique; Le méconium est riche en -glucuronidase d'où ictère chez les NNés qui éliminent tardivement le méconium. 17/09/2018

V. ETIOLOGIES 17/09/2018

Stratégie diagnostique ICTÈRE DU NOUVEAU NE BILIRUBINE LIBRE BILIRUBINE CONJUGUEE Hémolytique Non hémolytique : 1.Ictère simple 2. Ictère au lait de mère 3. Maladie de Gilbert /Crigler-Najjar 4. Hypothyroïdie Corpusculaire Extra corpusculaire 1°) anomalie de la membrane: 1.Allo-immunisation : ABO et Rh spherocytose;… 2.Infections 2°) anomalies enzymatiques: deficit en G6PD et en PK NB la thalassémie et la drépanocytose n’ont pas de révélation néonatale du fait de l’importance du contingent d’ hémoglobine F 17/09/2018

Ictère simple = Ictère physiologique Hémolyse physiologique plus importante , (masse globulaire plus élevée et durée de vie des GR plus courte). Ictère physiologique du nné: BNC<200µmol/L; BC<20µmol/L Augmentation du taux d’ hème oxygénase: endotoxines bactériennes, stress post hypoxique. Immaturité de la glucuronyl Transferase Flore bactérienne se fait progressivement après la naissance. Protéine Y & Z synthétisée en post natal. Medicaments qui se lient à l’albumines: caféine, diazépam, furosemide, digoxine, aminosides. 17/09/2018

Ictère au lait de mère Début vers J5 Secondaire à l’existence dans le lait d’une lipoprotéine lipase, inhibant la glycuroconjugaison par libération excessive d’acide gras inhibiteurs compétitifs de la bilirubine Disparition de l’ictère à J3 de sevrage, ou après chauffage du lait à 56° C En pratique « on s’en fout… » enfin on explique à la maman qui est inquiète 17/09/2018

Maladie de Gilbert Déficit partiel en glucuronyl transférase Maladie autosomique dominante ictère modéré en période néonatale 17/09/2018

Maladie de Crigler-Najjar Type 1 Déficit complet et létal de la glucuronyl transférase Autosomique récessive Notion de consanguinité Type 2 Déficit partiel en glucuronyl transférase Autosomique dominant à pénétrance variable 17/09/2018

Hypothyroïdie Hormone thyroïdienne nécessaire à la synthèse de la Glucuronyl transférase 17/09/2018

Ictère hémolytique d’origine corpusculaire =Anomalies congén.des GR Anmlie constitution.de la mbne GR Anmlie enzymatiq. de la mbne des GR 17/09/2018

Anomalie constitutionnelle de la membrane des GR Maladie de Minkowski-Chauffard ou sphérocytose héréditaire Elliptocytose familiale Stomatocytose héréditaire et anomalies d’échanges des cations Acanthocytose constitutionnelle 17/09/2018

Anomalies enzymatiques de la membrane des GR Déficit en G6PD Déficit en pyruvate kinase Ces enzymes interviennent ds la synthèse de l’ A. GLYCURONIQUE ds le cycle de KREBS. 17/09/2018

Ictère hémolytique d’origine extra-corpusculaire Allo immunisation: ABO et RHESUS Infections: Agressions de l’hématie par agent infectieux 17/09/2018

Incompatibilité ABO Mère O, enfant A ou B Passage d’agglutinines irrégulières anti A ou B d’origine maternelle dans la circulation fœtale, acquis lors d’une transfusion ou d’un contact antérieur avec l’antigène COMMBS direct souvent (-), présence d’agglutinines anti A ou B 17/09/2018

Incompatibilité Rhésus Mère Rh (-), enfant Rh (+) Physiopathologie Passage trans-placentaire d’hématies fœtales porteuse de l’Ag D , chez une mère Rh (-) au cours D’une grossesse antérieure Métrorragie secondaire à Décollement trophoblastique Hématome retro placentaire IVG, GEU Prélèvements ovulaires (biopsie de trophoblaste, amniocentèse) Chir. abdo pelvienne Traumatisme abdominal 17/09/2018

Incompatibilité Rhésus Physiopathologie (suite) Puis passage trans-placentaire d’ Ac anti D à partir de 20 SA (idem pour les autres sous-groupes du système rhésus) → hémolyse Examen Coombs direct (+) chez l’enfant Prévention Passage de Gammaglobulines anti D chez la mère dans chaque situation à risque 17/09/2018

Ictère hémolytique infectieux Bactér:Gram-: E. coli, Klebsiella,Pseudomon Virales:Hépatites,herpès,CMV, Rubella,… Autres infections: Palud+++,Toxo,Syphilis 17/09/2018

AUTRES CAUSES Ictère obstructif a) Atrésie congénitale des voies biliaires b) Kystes du cholédoque c) Sd cholestatique d) Fibrose kystique e) Déficit en α-1 Antitrypsine Galactosémie Médic.: sulfonamides,analogues vit K(sauf K1),novobiocine Sd DUBAN-JOHNSON, sd ROTOR Oxytociques pendant le travail d’accht(hypothese:Fragilité osmotique des GR→ HEMOLYSE 17/09/2018

VI. CLINIQUE 17/09/2018

ANAMNÈSE : groupe ABO et rhésus de la mère et du père. Dans l'anamnèse d'une incompat sang fœto-maternelle, rechercher les éléments suivants: groupe ABO et rhésus de la mère et du père. nombre de grossesses et gpe sang enfants. notion d'une transfusion sanguine antérieure. mesures prophylact antérieurement, en cas d'incompat Rh 2. Rechercher infections materno-fœtales : en cours de grossesse (risque d'embryofœtopathie). au moment de l'accht (infection bactérienne). 17/09/2018

ANAMNÈSE L'évaluat de l'intensité d'une SFA, majorant l'hémolyse: déroulement du travail et de l'accht. drogues pdt accht (srt en cas d'anesth générale). prématurité. score d'APGAR, température, pH. 4. Reprendre éléments cliniques du début en précisant: l'heure postnatale d'apparition. la rapidité d'évolution. la coloration des urines et des selles. 17/09/2018

EXAMEN CLINIQUE Rechercher des signes d'hémolyse pathologique: Pâleur avec reflet ictérique. Anasarque fœto-placentaire (œd généralisés, épanchts séreux, ascite). Hépatomégalie ou hépato-splénomégalie (hématopoïèse extra-médullaire). Hémoglobinurie avec urines rouges. Existence de signes d'infection. Retentissement neurologique éventuel, en s'inquiétant d'une hypotonie (habituelle) mais srt d'une excitation ou hypertonie, de mauvais pronostic. 17/09/2018

VII. COMPLICATIONS 17/09/2018

1.Ictère nucléaire : atteinte noyaux gris centraux COMPLICATIONS 1.Ictère nucléaire : atteinte noyaux gris centraux Le tableau neurologique d'ictère "nucléaire" associe: hypertonie axiale avec paroxysmes en opisthot. dystonie mbres avec mvts anormaux troubles de l'oculomotricité, avec paralysie de la verticalité . des crises convulsives. 17/09/2018

Ictère nucléaire: Complication grave de l'ictère à BI Phase 1 (1-2 ème jour) : Difficultés de téter Hypotonie Convulsions Phase 2 (moitié de la première semaine) : Hypertonie des extenseurs du cou Opisthotonos Fièvre  Phase 3 (après 1ère semaine) : Hypertonie généralisée  17/09/2018

Ictère nucléaire: Evolution Première année : Hypotonie Augmentation des ROT Cou hypertonique Retard psychomoteur Après la première année : Mouvements anormaux Perte de l' audition à des degrés variables  17/09/2018

Ictère nucléaire: Facteurs de risque Infection Hypoxie Acidose Hypo albuminémie Médicaments liés à l’albumine 17/09/2018

COMPLICATIONS –suite- 2. Cirrhose biliaire 17/09/2018

VIII. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL 17/09/2018

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL Dg correct par âge de l’apparition ictère Ictère dans les premières 24 h de vie DD¥: Isoimmun Rh ictère ± paleur Mld hémolyt assoc. à incomp ABO Infections non bactér. transplacentaires: Toxo, CMV, Herpès, Rubéole, rarement Syphilis 17/09/2018

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL 2. 2ème ou 3ème jour Ictère physiologique (Dg d’exclusion) 3. Ictère après 4ème-5ème jour de vie: Généralement, ictère non hémolytique Infection urinaire bactérienne Septicémie Infections vir/protozoa Interférence mdcts Déficit en G-6PD 17/09/2018

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL 4. Ictère persistant après la 1ère semaine Hyper BNC Ictère par lait maternel Hypothyroïdisme galactosémie Hyper BC Ictère obstructif Hépatite néonatale 17/09/2018

IX. EXAMENS COMPLEMEN- TAIRES 17/09/2018

BIOLOGIE COURANTE - Bilirubine directe et indirecte souvent mixte au départ car il persiste une composante de type physiologique  mixte aussi dans galactosémie & hypothyroïdie  - Enzymes de cytolyse caractère hépatitique, infection virale ?  - Enzymes de cholestase: γGT  atteinte voies biliaires, soit par obstacle, soit par prolifération 2aire dans certaines maladies métaboliques (alpha 1 antitrypsine, cholestase familiale,.....) -Protéinogramme , à la coagulation fonction de synthèse perturbée = hépatite sévère  ou cirrhose néonatale (infections virales, tyrosinémie, hémochromatose,.. ) - NFS, CRP cause infectieuse ? - Hypoglycémies causes endocriniennes, chaîne respiratoire, galactosémie - Hypercholesté-rolémie Alagille, cholangites sclérosantes, atrésies & autres obstructions - Tests spécifiques selon étiologie individuelle 17/09/2018

Tests spécifiques selon étiologie individuelle: Bilirubinémie sérique:TOTAL;BNC;BC Hémogramme:Hb GS et Rhésus de la mère, GS et Rhésus du Nné, Coombs Directe chez le Nné, Recherches d’Agglutinines irrégulières chez la mère, Bilan infectieux en fx du contexte clinique. 17/09/2018

Investigations et leurs interprétations -1- Nné Rh+ et Mère Rh- Coombs+AC rhésus sont responsables Nné Rh+ et Mère Rh+ Coombs+ incompa ABO Nné Rh- et Coombs+ Ac systèmes Kelly, Duffy Pas incompatib Rh, Coombs+ ictère physiol, autre cause 17/09/2018

Investigations et leurs interprétations -2- Si infection bactérienne considérée: Prélèvement ORL, ombilicculture & sensib. ECBU Hémoculture P.L. étude LCR Sérologie virale; Toxo & CMV congénit. 17/09/2018

Investigations et leurs interprétations -3- Frottis sang anomalies congén. GR Dosage G-6PD HyperBC persistanteétio obstruct (atrésie voies bili) Tests Fn hépat Echoraphie Biopsie hépat (ictère>1 mois) Laparoscopie / laparotomie explorative Cholecystangiographie 17/09/2018

X. PRISE EN CHARGE 17/09/2018

Traitement des ictères à BNC 1. Les agents médicamenteux Métalloporphyrines +++ :récent et possible voie d'avenir  inhib l'hème oxygénase  limitant la production de biliverdine puis de bilirubine. Plutôt réservées au traitement des ictères ABO. Phénobarbital (Gardénal ) favorisant la synthèse des protéines Y et Z et la synthèse de glycuronyl transférase. L'utilisation réservée à l'ictère de la maladie de Crigler Najjar. Clofibrate (Lipavlon) agit en favorisant la synthèse de l'enzyme glycuronyl transférase ; utilisé chez l'enfant prématuré Yin Zhi Huang (Artemisia capillaris) :herbe chinoise 17/09/2018

Traitement des ictères à BNC 2. La photothérapie Indications dépendent du: Terme Poids de l’enfant Moment ou apparaît l’ictère Taux de Bilirubine totale Bilirubine non liée 17/09/2018

Indications photothérapie NN de PN < 2500g : PT si taux de BRI(en mmol/l ) > 1/1Oème du poids de l’enfant(en gr) Ex: PN= 1500g, indication si BRI> 150mmol/) Facteur de conversion entre mg et mmol est : 17,1, NN de PN > 2500g: indication si BRI> 250mmol/ La photothérapie reste par sa facilité d'emploi le traitement de choix de la majorité des ictères à BNC ; elle a cependant ses impératifs et ses inconvénients : danger de l'irradiation oculaire, risque d'apnée .... Tenir compte dans la décision de la présence des facteurs de risque 17/09/2018

Photothérapie Mécanisme d’action. La bilirubine native non ionisée, très peu soluble. La P.T permet la transformation de la bilirubine en plusieurs isomères ionisés solubles ( Lumirubine, etc...) La photothérapie agit au niveau extra vasculaire sur la BNL imprégnant la peau et les tissus sous cutanés 17/09/2018

Photothérapie Le type de lumière La surface cutanée exposée Longueur d’onde dans le spectre du bleu La surface cutanée exposée Efficacité proportionnelle à la surface de peau exposée. 17/09/2018

Durée de la photothérapie La durée de la photothérapie: 6 à 8 heures Sous PTI , l’ictère cutané disparaît relativement vite .Arrêt de la PTI après ce délai, pour permettre à la peau de drainer d’autres bilirubines Un temps de latence de 6 heures serait ainsi nécessaire pour permettre un nouvel équilibre entre bilirubine vasculaire et intra cutanée et de s’assurer de l’efficacité de la photothérapie. 17/09/2018

Soins complémentaires à la PT Bonne hydratation et bonne diurèse. Éviter déshydratation et favoriser élimination urinaire des dérivés de la photo-oxydation. Surveiller température Protection oculaire. 17/09/2018

Traitement des ictères à BNC 3. L'exsanguino-transfusion Elle est devenue plus rare avec la photothérapie. Utilisée dans incompatibilité fœto-maternelle sévère Indication: Si BI > 300moml/L Échec de la photothérapie 17/09/2018

L’exsanguino-transfusion. rarement en première intention Elle permet dans le même temps une élimination de la bilirubine, des anticorps, une correction de l'anémie ; cette technique expose cependant à des complications. Choix du sang groupe O rhésus (-), groupe compatible avec celui de la mère et de l’ enfant, irradié, deleucocyté, phenotypé, CMV-, frais ( <4 jours ) sang total ou reconstitué (2/3 culot+1/3 plasma ou 3/5 culot +2/5 plasma ) 17/09/2018

Traitement des ictères à BNC 4.La prévention de l’encéphalopathie bilirubinique La prise en compte de la chronologie et l’intensité de l’hyperbilirubiném, d’autres facteurs de risque : pathologie sous-jacente (hémolyse), désordres hémodynamiques, métaboliques ou thérapeutiques ototoxiques ( antibiotiques, anti-convulsivants par exemple) associés; La maîtrise des indications et de la conduite du traitement en se fondant sur 2 armes: la photothérapie et l’exsanguino-transfusion quand le test de Coombs +; Le suivi, entre autres audiologique, de certains enfants. 17/09/2018

CONCLUSION & RECOMMAN-DATIONS XI. CONCLUSION & RECOMMAN-DATIONS 17/09/2018

Conclusion et Recommandations L’hyperbilirubinémie chez les Nnés à terme ou prématurés continue apparemment de constituer une ménace potentielle de complications causées par une encéphalopathie ou un ictère nucléaire causé par la bilirubine. Une évaluation consciencieuse des facteurs de risque, une utilisation de la photothérapie, une surveillance pertinente en laboratoire et le traitement spécifique des autres troubles (tels la septicémie), sont essentiels pour assurer une prise en charge optimale de ces nnés. Il faut avoir accès aux installations de laboratoire convenables Une réhospitalisation nécessaire si la photothérapie est recommandée. 17/09/2018

XII. REFERENCES 17/09/2018

Références G. Defawe. Institut Mère-Enfant, annexe pédiatrique, Hôpital sud, BP 56129, 35056 Rennes Cedex 2 mis à jour le 5 mars 1999. http://www.med.univ-rennes1.fr/etud/pediatrie/ictere.htm 2. Ictère néonatal. Cours de pédiatrie. Page mise à jour le 25/08/06 http://www.medix.free.fr/cours/pedia_c_004.php 3. Un mode de prise en charge de l’hyperbilirubinémie chez les nourrissons à terme. Révision en cours en mars 2002 http://www.cps.ca/francais/enonces/FN/fn98-02.htm Paediatrics & Child Health 1999;4(2):167-170 No de référence FN98-02 Jaundice, Neonatal. Last Updated: June 8, 2006 http://www.emedicine.com/ped/topic1061.htm Notes de cours : PERINATOLOGIE ET NEONATOLOGIE; DOCTORAT III-MEDECINE/2008. Préparées par Dr UWURUKUNDO J. Marie Claude 17/09/2018

MERCI BEAUCOUP 17/09/2018