Principes d’évaluation des risques en santé : identification des effets indésirables, pharmaco-épidémiologie. Surveillance de ces risques : pharmacovigilance. Pr. Emmanuel OGER Centre Régional de Pharmacovigilance, CHU de Rennes Equipe de Pharmaco-épidémiologie

Présentation Le risque d’un médicament Mesure de risque en pharmacovigilance Estimation du numérateur Estimation du dénominateur Données de sécurité 17/09/2018

Introduction (1) Pharmacovigilance Effets indésirables des médicaments Notification spontanée : surveillance, sans a priori et simultanée, d’un grand nombre de médicaments avec un rapport coût/bénéfice favorable… Pas de renseignement sur la population exposée, Sous-notification. Signaux d’alerte… analyse, interprétation prudente (sous-notification!), complément d’enquête (étude pharmaco-épidémiologique). Prise de décision (sécurité sanitaire) 17/09/2018

Introduction (2) Effets indésirables des médicaments Attendus : expression d’une propriété pharmacologique annexe, connue; Inattendus : la nature, la sévérité, l’intensité ou l’évolution ne correspondent pas aux connaissances sur le médicament; Effet rare, imprévisible, sans relation avec la dose… Faible probabilité de détection avant la mise sur le marché (nécessite des millions de sujets exposés…) Parfois « suffisamment » fréquents (0,5%) pour être détectés, quantifiés au cours du développement (avant la mise sur le marché); Effet grave, fréquent mais retardé (effet carcinologique); évènement non spécifique… 17/09/2018

Introduction (3) La sous-notification (notification spontanée) Inévitable… « importante » (99%...) Dépendante de l’effet indésirable (difficulté diagnostique, biais de notoriété/nouveauté), du type de médicament (nouveauté, indication: acceptabilité d’un effet indésirable, « niveau » d’efficacité), des « notificateurs » (intégration de la possibilité… et de la nécessité de la déclaration; compétition des circuits de déclaration : firme/CRPV) de l’activisme du CRPV… médiatisation. Représentativité des cas déclarés (les plus graves, les plus inacceptables… les plus « évidents »)? 17/09/2018

Le risque selon les points de vue (1) Point de vue du prescripteur Préoccupé par la possibilité de voir apparaître un effet indésirable chez un de ses patients… Quel est le pourcentage de patients traités par M qui présentent cet effet indésirable? Fraction de patients avec cet évènement « à cause » du médicament Quelle est la probabilité de voir apparaître cet évènement indésirable dans cette catégorie de patients? Risque en excès 17/09/2018

Le risque selon les points de vue (2) Point de vue du responsable de santé publique Quelle est la proportion des évènements indésirables de ce type observés en France qui est attribuable au médicament M ? Combien d’évènements indésirables seraient évités si ce médicament était retiré du marché ? Fraction étiologique du risque Point de vue du pharmaco-épidémiologiste Cet évènement est-il vraiment plus fréquent chez les sujets traités que dans une population de référence? Risque relatif 17/09/2018

Le risque selon les points de vue (3) Définitions (1) Le risque est la probabilité de survenue d’un évènement indésirable pour un individu présentant certaines caractéristiques, pendant une période de temps donnée. Tient compte des évènements attribuables au médicament (effet indésirable) et des évènements survenus spontanément (risque de base…) chez les patients traités = Risque « absolu » Risque en excès est la part attribuable au médicament Risque en excès = Risque « absolu » - Risque « de base » Présuppose la réalité du risque en excès (lien causal) qui peut être appréhender par une association statistiquement significative (risque relatif (RR) différent de 1) : Risque relatif = Risque « absolu » / Risque « de base » = RE / RḖ 17/09/2018

Le risque selon les points de vue (4) Définitions (2) Fraction attribuable du risque chez les sujets traités Proportion du risque « absolu » attribuable au médicament une fois tenu compte du risque de base (estimé chez les non traités) FART = (Risque « absolu » - Risque « de base ») / Risque « absolu » Fraction étiologique du risque dans la population Deux paramètres : (1) la fréquence de l’exposition dans la population EP ou la fréquence de l’exposition chez les cas d’évènement indésirable Ecas et (2) le risque relatif RR : Pour une période de temps donnée, FERP = [Ecas x (RR-1)]/RR FERP = [EP x(RR-1)] / {1+[EP x(RR-1)] } 17/09/2018

Le risque selon les points de vue (5) Évènement indésirables (presque) exclusivement médicamenteux (Lyell, PEAG) Risque de base = 0 Risque en excès = Risque « absolu » dans la population recevant M Risque relatif = ∞ FART = 1 17/09/2018

Mesure de risque (1) Définitions Taux d’incidence : nouveaux cas apparus au cours d’une période de temps donnée rapportés au nombre de personnes à risque (exposées au risque du médicament). Densité d’incidence : le dénominateur est exprimé en nombre de personnes-temps à risque (addition des durées d’exposition de chaque personnes exposées). La période à risque peut être plus longue que la durée de prise du médicament… ou plus courte (risque immunoallergique immédiat)… 17/09/2018

Mesure de risque (2) Données de notification spontanée Signal : augmentation « anormale » du nombre de cas notifiés, évènement déconcertant… Enquête : compilation des cas notifiés, validation des observations, évaluation du nombre de cas notifiés rapporté au nombre estimé de sujets exposés (taux de notification), comparaison aux données disponibles… Imprécision du numérateur et du dénominateur 17/09/2018

Quantification du risque Nombre de sujet Évènement indésirable Taux d’incidence Risque relatif Présent Absent Sujets exposés N1 K1 N1-K1 TI1=K1/N1 TI1/TI0 Sujets non-exposés N0 K0 N0-K0 TI0=K0/N0 K1 inconnu, sous-estimation par la notification spontanée N1 inconnu, estimation possible? 17/09/2018

Mesure de risque (3) Estimation du numérateur (1) Définition des cas : préalable, sensible/spécifique, consensuelle… Identification des cas : choix d’une période d’étude (date de survenue ≠ date de notification), un seul cas par patient (ré-administration positive non comptabilisée), Validation des cas : imputabilité : analyse au niveau individuel de la causalité de la relation entre la prise d’un médicament et la survenue d’un évènement indésirable ≠ approche épidémiologique (populationnelle). 17/09/2018

Mesure de risque (4) Estimation du numérateur (2) Estimation de la sous-notification… (ou non…) La notification effectue une sélection parmi les effets indésirables selon des caractéristiques qui lui sont propres… Effets fréquents (souvent bénins), de médicaments largement prescrits : hypothèse de fréquence d’observation par médecin en tenant compte du nombre de médecin. Comparaison au nombre observé au cours d’une étude clinique (définition de cas identique!) Difficulté de formalisation de l’information disponible avec deux éléments : (1) on ignore quel est le nombre de cas non-notifiés, (2) la notification n’est pas un phénomène seulement arbitraire; intérêt de la modélisation? 17/09/2018

Mesure de risque (5) Estimation du numérateur (3) Estimation de la sous-notification : modélisation Prise en compte formalisée des facteurs (identifiés!) de notification, La survenue des effets indésirables est distribuée suivant une loi de Poisson, de paramètre inconnu m que l’on veut estimer, Une hypothèse consiste à prévoir une amélioration de la détection en fonction du nombre d’effets indésirables déjà détectés : modèle d’apprentissage (Bush et Mosteller). 17/09/2018

Mesure de risque (6) Estimation du dénominateur (1) Réalité de l’exposition médicamenteuse Données de vente : constitution de stock en début de commercialisation puis stabilisation (vente=délivrance) Données de prescription : non-observance (surestimation de l’exposition!) Vente, prescription, délivrance ≠ consommation Cohérence physiopathologique Exclusion des sujets n’ayant aucune possibilité de présenter l’effet indésirable. 17/09/2018

Mesure de risque (7) Estimation du dénominateur (2) Condition d’exposition permettant la survenue de l’effet Effets dose-dépendants : exclure les patients exposés à des doses trop faible; estimer le risque par niveau de dose. Indication reflet de risque différent (dose et durée différentes, profil de sujet différent) Durée de traitement / types de fonction de risque instantané Survenue de l’effet est indépendante de la durée d’exposition Survenue précoce de l’effet (réaction anaphylactique) Survenue retardée de l’effet (carcinogénèse) Survenue après l’arrêt (sevrage, carcinogénèse) Période d’étude : longue (> 12 mois), tenant compte de la fonction de risque 17/09/2018

Mesure de risque (8) Estimation du dénominateur (3) Unités (1) Conditionnements : facile à obtenir mais trop grossière! A éviter sauf si correspond à une unité de prise (flacon de perfusion) ou à un traitement en prise unique ou quand le malade adapte la posologie et/ou le rythme d’administration (aérosol) Unités de prise: calcul facile (nombre de conditionnements vendus x le nombre d’unités de prise); peu « parlant » sauf quand le risque est identique pour chaque administration 100.000 boites de 20 comprimés + 300.000 boites de 60 comprimés vendues pendant la période; dénominateur = 20 millions de comprimés. 17/09/2018

Mesure de risque (9) Estimation du dénominateur (4) Unités (2) Jours/mois/années-traitement : somme des jours/mois… durant lesquels l’ensemble des sujets a été traité. = (Nombre de conditionnements vendus x nombre d’unités de prise par conditionnement) / posologie quotidienne moyenne (PQM) PQM basée sur des données d’études de consommation ou sur la posologie recommandée (consensus d’expert, OMS = DDD) Estimation valide si la survenue de l’effet est indépendante du temps Dose quotidienne certifiée (Defined Daily Dose, DDD) 17/09/2018

Mesure de risque (10) Estimation du dénominateur (5) Unités (3) Sujets traités ou traitement Utilisation de bases de données (système de remboursement de soins), en s’assurant de la représentativité des données, Estimation de la durée moyenne de traitement (DMT) Nombre de traitement = (Nombre de conditionnements vendus x nombre d’unités de prise par conditionnement) / (PQM x DMT en jours) DMT difficile à obtenir; l’utilisation de la moyenne des durées d’exposition chez les cas est à proscrire! Estimation à partir d’un panel de prescripteur DMT = Durée moyenne de prescription / (Nombre de nouvelles prescription / nombre total de prescription) Analyse de sensibilité 17/09/2018

Exemple (1) Vérifications préalables M a été mis sur le marché en octobre 2006. Au cours de l’année 2011, 18 cas d’hépatites chez des patients traités ont été spontanément rapportés à l’Autorité Sanitaire; depuis octobre 2006, un total de 57 cas est comptabilisé. Une enquête est ouverte pour estimer le taux d’incidence en vue d’une prise de décision. Vérifications préalables Toutes les observations correspondent à la définition préétablie (consensus sur le diagnostic d’hépatite) Exposition médicamenteuse effective (fonction de risque) Date de survenue des cas pour la sélection des cas 17/09/2018

Exemple (2) Choix de la période d’étude 57 cas en 60 mois, ventes stables depuis 2008 Analyse sur 2011 (plusieurs années si variation importante de notifications au cours du temps…) Calcul du dénominateur et du taux d’incidence (1) M, traitement continu, prolongé, se présente sous forme de boite de 20 comprimés : 4.950.000 boites vendues en 2011. Panel de prescripteur pour 2011 : 955.000 prescriptions, posologie quotidienne moyenne (PQM) de 2,2 comprimés, durée moyenne de traitement (DMT) de 36 jours; 26,4% de nouvelles prescriptions. 17/09/2018

Exemple (3) Calcul du dénominateur et du taux d’incidence (2) Estimation du nombre de boites vendues à partir du panel : (955.000 x 2,2 x 36)/20 = 3.792.300 Prescription x PQM x DMT / nombre d’UP Différence avec les ventes réelles (4.950.000)… (imprécision liée à l’échantillon, autre mode de dispensation…)! Estimation en jours-traitement JT = (Nombre de conditionnements vendus x nombre d’unités de prise par conditionnement) / posologie quotidienne moyenne (PQM) = (4.950.000 x 20)/ 2,2 = 45 millions TI = 18 cas / 45 = 0,4 par million de jours-traitement (en 2011) 17/09/2018

Exemple (4) Calcul du dénominateur et du taux d’incidence (3) Estimation en nombre de traitements/sujets (1) Estimation à partir de la DMT DMT = Durée moyenne de prescription / (Nombre de nouvelles prescription / nombre total de prescription) = 36,1 / 0,264 = 136,7 ≈ 137 Nombre de traitement = (Nombre de conditionnements vendus x nombre d’unités de prise par conditionnement) / (PQM x DMT en jours) = JT / DMT = 45 millions / 137 ≈ 328.467 TI =18 / 328.467 ≈ 55 par million de traitement Analyse de sensibilité L’estimation la plus pessimiste repose sur une DMT la plus longue (12 mois): Nombre de traitement = 45 millions / 365 = 123.288 TI = 14,6 pour 100.000 traitement 17/09/2018

Exemple (5) Calcul du dénominateur et du taux d’incidence (4) Estimation en nombre de traitements/sujets (2) Estimation est-elle en deçà du seuil « acceptable » : 1/10.000 ? Du fait de la sous-notification, l’estimation est de toute façon optimiste… Le nombre de sujets exposés (n) est grand, la proportion (réelle, inconnue) d’effet indésirable (p) est très petite, la probabilité d’observer k manifestations peut se décrire par une loi de Poisson de paramètre np (qui est aussi le nombre attendu pour k; très petit < 15 à 20; au-delà le choix d’un loi normale de moyenne et écart-type √np est préférable); 18 cas observés sur une année, approximation normale : TI = 55 par million de traitement (ou de sujets traités) borne inf. = k/n – [(1,96/n) x √k]= 0,40 pour 10.000 borne sup. = k/n + [(1,96/n) x √k]= 0,69 pour 10.000 TI = 14,6 pour 100.000 traitement (ou de sujets traités) borne inf. = 0,71 pour 10.000 borne sup. = 2,21 pour 10.000 17/09/2018

Exemple (6) Calcul du dénominateur et du taux d’incidence (5) Commentaires TI sous-estimé du fait de la sous-notification (médicament sur le marché depuis 5 ans); ventes = exposition (observance?), Pas de prise en compte de la fonction de risque, des caractéristiques des patients traités, La construction d’un intervalle de confiance est ici hasardeuse (sous-notification, nombre de patients réellement exposés?). 17/09/2018

Données de sécurité (1) Etude pharmaco-épidémiologique : cohorte Recueil exhaustif des données Le choix du test dépend des effectifs attendus sous l’hypothèse nulle d’absence de différence entre M1 et M2 : ≥ 5 (test c2), n < 5 pour toutes les cases (test de Fisher) Effectif Effet indésirable Présent Absent Médicament 1 N1 K1 N1-K1 Médicament 2 N2 K2 N2-K2 Total N K N-K 17/09/2018

Données de sécurité (2) Etude pharmaco-épidémiologique : cohorte En pharmaco-épidémiologie, n est généralement supérieur à 100 et k/n < 0,1 ce qui permet d’utiliser un test plus simple, basé sur les probabilités cumulées de la loi binomiale. M1 : 8 cas sur 1000 M2 : 1 cas sur 1000 H0: parmi les 9 EI observés, probabilité d’EI dans M1 = probabilité d’EI dans M2 = 0,5 Le nombre d’EI dans M1 parmi les 9 est une variable qui devrait suivre (sous H0) une loi binomiale de paramètres k=9 et p=0,5. La probabilité d’avoir au maximum 1 cas (1/8) est lue dans la table des probabilités cumulées de cette loi : p = 0,02; différence statistiquement significative (0,02 < 0,025 = a/2). 17/09/2018

Données de sécurité (3) Exemple (1) Première enquête : pneumopathies interstitielles (PI) en règle après la 2ème injection de M®. L’incidence (2%) semblait plus élevée que ce qui était mentionné dans le RCP de l’époque (0,5%). Il s’agissait d’une complication grave avec un taux de mortalité de 53%. Nouveau cas fatal : deuxième enquête. Quelle est l’incidence de cet effet indésirable? 17/09/2018

Données de sécurité (4) Exemple (2) Pendant la période d’observation, le nombre de PI est de 8 cas dont 4 cas fatals ; 7 cas sur 8 sont survenus après la 2ème injection de M®. Le calcul du nombre de patients exposé repose sur le nombre de flacons vendus et sur l’estimation du nombre de flacon reçu par patient. Sur 428 patients : 296 (69%) ont reçu 1 seule dose, 113 (26%) ont reçu 2 doses,… Sur la base de 1335 flacons vendus pendant la période considérée, le nombre de patients exposés serait de 995 : 686 (1 dose), 259 (2 doses) et 36 (3 doses ou plus)). 17/09/2018

Données de sécurité (5) Exemple (3) Les 7 cas de PI sont survenus parmi une population ≈ 300 patients exposés à plus d’une dose. La fréquence est donc de 7 sur 300 = 2,33%. Utilisation des données issues des études publiées; Méta-analyse des proportions d’évènements indésirables de type PI avec une approche exacte de la vraisemblance basée sur la distribution binomiale. 17/09/2018

Données de sécurité (6) Exemple (4) Dix-sept études rapportent des données pour des patients ayant reçu deux doses ou plus : 14 évènements étaient recensés pour un collectif de 289 patients. Etudes N K A 10 B 56 1 … Total 289 14 17/09/2018

Données de sécurité (7) Exemple (5) Taille d’échantillon < 100 : Loi binomiale. Nombre d’évènements non nul (K > 0) Relation entre la distribution binomiale et la distribution de Fisher-Snedecor Borne inférieure = K / {K+[(N-K+1) x F]} F est lu sur la table au point 1-a/2 (0,975) avec ddl1 = 2 x (N-K+1) et ddl2 = 2 x K Borne supérieure = (K+1) x F / {N - K+[(K+1) x F]} F est lu sur la table au point 1-a/2 avec ddl1 = 2 x (K+1) et ddl2 = 2 x (N-K) K = 0 Situation unilatérale, formule simplifiée Borne supérieure = 1 – a 1/N Quand N est grand Borne sup. (95%) ≈ 3/N 17/09/2018

Données de sécurité (8) Exemple (6) L’estimation globale de la fréquence d’évènement par la méta-analyse est de 4,2% (IC95%, 1,8 à 9,4%). Etudes N K IC 95% A 10 0 – 0,26 B 56 1 0,0004 – 0,096 17/09/2018

Conclusion Tirer le meilleur parti de la notification spontanée Notifier… Améliorer le recueil des données, Traitement scientifique des données, Interpréter… Etude pharmaco-épidémiologique Répondre à une question « bien » posée, En complément des données pharmacologiques et de la détection de signal. 17/09/2018