Cette série de diapositives est fondée sur un rapport du symposium satellite au Congrès de la Société européenne de cardiologie, 2003 qui a eu lieu à Vienne, Austriche du 30 août au 3 septembre 2003. Présenté initialement par: Vincent Richard, M.D., Nazzareno Galie, M.D., Olivier Sitbon,M.D., Adam Torbicki, M.D. Michael Gatzoulis, M.D., et Lewis Rubin, M.D., le rapport du symposium est présenté et commenté dans Cardiologie – Actualités scientifiques par Gordon Moe, M.D. et Duncan Stewart M.D. L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie évolutive et menaçant le pronostic vital. Bien que relativement rare, l’HTAP se manifeste de plus en plus fréquemment chez certaines populations de patients, comprenant celles atteintes de maladies du tissu conjonctif et de cardiopathie congénitale. Jusqu’à récemment, les options thérapeutiques pour l’HTAP étaient relativement limitées. Bien que l’étiologie de l’HTAP puisse être multifactorielle, il est évident que l’endothéline, un peptide d’origine endothéliale, est un médiateur important dans le développement et la progression de l’HTAP. Par conséquent, l’endothéline est un objectif essentiel dans le traitement de ces patients. Le rapport du symposium a examiné les approches cliniques concernant le traitement de l’HTAP, y compris de nouvelles données sur le suivi à long terme et les nouvelles applications potentielles du bosentan, un antagoniste des deux types de récepteur de l’endothéline administré par voie orale qui s’est avéré efficace dans le traitement de l’HTAP.

L’HTAP est une maladie rare, évolutive et mortelle L’HTAP est une maladie rare, évolutive et mortelle. Dans la classification diagnostique de l’hypertension pulmonaire proposée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et récemment mise à jour au 3e Symposium mondial sur l’hypertension artérielle pulmonaire, l’HTAP est subdivisée en HTAP idiopathique, HTAP familiale et HTAP liée à des étiologies connues telles que les maladies du tissu conjonctif, la cardiopathie congénitale, les maladies liées au VIH et l’utilisation d’agents anorexi-gènes. Quelle que soit leur étiologie, les troubles liés à l’HTAP ont en commun un certain nombre de caractéristiques, comprenant les lésions prolifératives et obstructives des petites artères pulmonaires, la thrombose in situ et les lésions plexiformes caractéristiques. Le diagnostic de l’HTAP peut être difficile, car les symptômes cliniques initiaux (p. ex. dyspnée à l’effort) peuvent être non spécifiques. En conséquence, on ne soupçonne souvent pas l’HTAP et son diagnostic peut être retardé pendant des années après l’apparition des symptômes. Le diagnostic définitif de l’HTAP nécessite la mesure directe de la tension artérielle pulmonaire (TAP). Bien que l’échocardiographie ne permette pas un diagnostic définitif d’HTAP, elle est un outil diagnostique sensible et spécifique; une échocardiographie-Doppler est également utile dans les cas d’HTAP pour évaluer le degré d’atteinte du ventricule droit (VD). L’atteinte du VD entraîne des taux circulants accrus de divers marqueurs biochimiques, comprenant l’acide urique, le peptide natriurétique cérébral et la troponine T. Les taux de tous ces marqueurs ont des valeurs pronostiques indépendantes chez les patients atteints d’HTAP.

L’ET exerce son action par sa liaison aux récepteurs à la surface cellulaire. Chez les êtres humains, 2 classes de récepteur de l’ET ont été identifiées et caractérisées, à savoir les récepteurs de type A (ETA) et de type B (ETB). Ces deux sous-types de récepteur jouent probablement un rôle dans les effets délétères de l’ET dans les états pathologiques. Les récepteurs ETA sont principalement situés dans les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire et les myocytes, alors que les récepteurs ETB sont présents dans les cellules du muscle lisse, les cellules endothé-liales et les fibroblastes. Les récepteurs ETB entraînent la libération de la prostacycline et du monoxyde d’azote, mais jouent également un rôle important dans la vaso-constriction, la prolifération cellulaire, la fibrose et l’inflammation. On a établi maintenant que l’ET jouait le rôle de médiateur dans plusieurs états morbides, comprenant l’hypertension pulmonaire, les maladies du tissu conjonctif, les maladies pulmonaires interstitielles et l’insuffisance cardiaque. Le blocage des récepteurs de l’endothéline est une approche prometteuse dans le traitement de diverses maladies. En fait, la progression de la recherche sur le système ET a été l’une des plus rapides dans l’histoire, avec la découverte initiale du peptide en 1988, le premier rapport d’un antagoniste synthétique des récepteurs non peptidiques par voie orale en 1993 et la commercialisation du premier antagoniste des récepteurs ET pour un usage clinique en 2001. Il existe de nombreuses données à l’appui du rôle de l’ET dans la physio-pathologie de l’HTAP. Par conséquent, les antagonistes des récepteurs de l’ET ont été évalués en tant qu’approche thérapeutique. Le bosentan est un antagoniste actif des deux sous-types de récepteur de l’ET par voie orale qui se lie aux récepteurs ETA et ETB. Dans des modèles animaux, le bosentan a inhibé les effets délétères de l’ET, entraînant la vasodilatation et des effets antitrophiques, antifibrotiques et anti-inflammatoires.

L’objectif principal de tout traitement, en plus de soulager les symptômes, est de cibler le mécanisme sous-jacent de la maladie, afin de modifier favorablement son évolution. Jusqu’à récemment, les options thérapeutiques pour l’HTAP étaient assez limitées. Dans les études à double insu, avec contrôle placebo, le bosentan a amélioré les paramètres hémodynamiques, la capacité d’effort et la classe fonctionnelle de l’OMS chez des patients adultes atteints d’HTAP. Récemment, une étude ouverte de prolongation de l’étude à double insu a évalué 29 des 32 patients initiaux qui ont reçu un placebo ou le bosentan pendant 3 à 7 mois. Les avantages du bosentan se sont maintenus pendant jusqu’à 12 mois de traitement selon une méthodologie ouverte avec le bosentan (l’exposition totale au bosentan, y compris le traitement à double insu, était de 10 ± 1 mois). Au 6e mois, chez les patients qui avaient reçu le bosentan et ont continué le traitement, l’amélioration de la distance de marche enregistrée à la fin de l’étude précédente à double insu a été maintenue après le traitement avec le bosentan selon une méthodologie ouverte. Le traitement à long terme avec le bosentan a également amélioré la classe fonctionnelle de l’OMS, comme le démontre cette diapositive. Dans l’ensemble, le traitement avec le bosentan a été bien toléré et aucun patient n’est décédé pendant l’étude. En dépit des limites associées à une méthodologie ouverte, ces données indiquent que le traitement à long terme avec le bosentan est sûr et a probablement des effets bénéfiques soutenus sur la capacité d’effort et les paramètres hémodynamiques chez les patients atteints d’HTAP.

Historiquement, le pronostic des patients atteints d’HTAP idiopathique était médiocre. Les données obtenues du registre des National Institutes of Health (NIH) ainsi que des séries de patients traités avec l’époprostérol intraveineux ont révélé une survie à 3 ans ≥50 %, comme le démontre cette diapositive.

Dans une analyse rétrospective récente et non publiée, les données sur la survie ont été recueillies pour 169 patients atteints d’HTAP idiopathique qui recevaient le bosentan dans l’étude à double insu ou ont été permutés du groupe placebo au groupe bosentan dans les études de prolongation ouvertes. Des estimations de la survie ont été effectuées au moyen de la méthode Kaplan Meier et ont été comparées avec la survie prédite sur la base des données du registre des NIH, comme le démontre cette diapositive. La comparaison avec les témoins historiques a révélé une amélioration significative de la survie chez les patients traités avec le bosentan. De plus, une distance de marche < 359 m pendant 6 minutes ou une classe fonctionnelle de l’OMS IV au départ étaient des prédicteurs d’un mauvais pronostic. Dans une affection rare et mortelle telle que l’HTAP, il sera excessivement difficile de mener une étude randomisée et contrôlée évaluant des paramètres tangibles tels que la survie. Néanmoins, toutes les données sur l’efficacité et la survie obtenues jusqu’à présent appuient l’utilisation du bosentan comme traitement de première ligne des patients atteints d’HTAP.

Le syndrome d’Eisenmenger est la forme la plus grave d’HTAP due à une cardiopathie. L’exposition continue à une force de cisaillement élevée due à un shunt gauche-droite entraîne une augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire à des niveaux systémiques, causant un shunt bidirectionnel et droite-gauche. Les patients développent fréquemment une cyanose, une érythrocytose secondaire, une dyspnée à l’effort et ont une survie globale réduite. Les symptômes d’aggravation, l’âge, des anomalies complexes, le taux sanguin de créatinine, la dysfonction du ventricule droit et une chirurgie non cardiaque influent de façon néfaste sur le pronostic. Cependant, certains patients atteints du syndrome d’Eisenmenger peuvent survivre jusqu’à la septième décennie avec des soins méticuleux et des mesures de protection contre les risques spéciaux. Jusqu’à présent, les options thérapeutiques comprennent l’usage de la prostacycline, du monoxyde d’azote, des inhibiteurs de la phosphodiestérase et la transplantation. Cependant, ces approches sont limitées par l’absence d’expérience à long terme et l’incertitude concernant la sélection des patients et le choix du moment du traitement. Étant donné que les patients atteints du syndrome d’Eisenmenger sont particulièrement sensibles aux fluctuations de la tension artérielle, ils peuvent être des candidats appropriés à l’utilisation des antagonistes des récepteurs ET. Les données préliminaires non publiées provenant d’une étude pilote sur l’utilisation du bosentan chez 10 patients atteints du syndrome d’Eisenmenger, menée au Royal Brampton Hospital à Londres, R.-U., sont indiquées dans cette diapositive. On notera qu’il n’y a pas de baisse de la saturation en oxygène, la complication la plus redoutée de la vasodilatation excessive. La modification de la distance de marche de 6 minutes et de certains paramètres échocardiographiques était favorable.

Cette étude pilote mentionnée dans la diapositive précédante sera suivie par BREATHE-5, une étude multicentrique, randomisée, à double insu, contrôlée avec placebo. Le plan de l’étude est résumé dans cette dispositive. Le paramètre primaire est l’effet du bosentan sur la saturation systémique en oxygène. Les principaux paramètres secondaires comprennent la résistance vasculaire pulmonaire, d’autres paramètres hémodynamiques, la capacité d’effort, la dyspnée, la classe fonctionnelle de l’OMS et l’innocuité et la tolérabilité globales. Le recrutement va commencer et les résultats devraient être publiés en automne 2004. En résumé, le blocage des récepteurs de l’endothéline au moyen de l’antagoniste des deux sous-types de récepteur ET le bosentan est maintenant une approche établie dans le traitement des adultes atteints d’HTAP. Des données de suivi récentes provenant d’études à double insu indiquent que les effets bénéfiques du bosentan peuvent être maintenus pendant 12 mois. De plus, les données préliminaires indiquent également que le bosentan peut être bénéfique chez les enfants atteints d’HTAP dûe à une cardiopathie congénitale. Le bosentan est bien toléré chez les adultes atteints du syndrome d’Eisenmenger. Des études multicentriques, randomisées et contrôlées avec placebo chez ces patients sont actuellement en cours.