Aspergillose pulmonaire invasive Dr S. Alfandari Infectiologue et Hygiéniste, CH Tourcoing Infectiologue du Service des Maladies du Sang, CHRU Lille DUAC 18/11/16 www.infectio-lille.com

Infections à moisissures Immunodépression sévère: Aspergillose invasive: pulmonaire/cérébrale/disséminée Mucormycoses/fusarioses/scedosporioses: cf cours I Joly Immunodépression modérée Aspergillose semi invasive = chronique subaigue Immunocompétence: Aspergillose pulmonaire chronique Aspergillose chronique cavitaire Aspergillomes Aspergillose broncho-pulmonaire allergique

Infections à moisissures en Hématologie Aspergillus 87% A. fumigatus 90% A. flavus 5% A. terreus 3% A. niger 1% Autres Autres moisissures 9% Fusarium 4% (F.solani, F. oxysporum) Zygomycètes 3% (Rhizopus spp, Mucor spp) Scedosporium 1% (S. apiospermum, S. prolificans) Acremonium 1% Infections mixtes 4% Aspergillus fumigatus Fusarium sp Rhizopus sp Dia empruntée à l’équipe de Besançon, Gabriel REBOUX1,4 1Parasitologie-Mycologie, 2Hygiène hospitalière, 3Hématologie CHU J.Minjoz Besançon, 4 UMR «Chrono-Environnement» CNRS 6249 Université de Franche- Comté CHU Jean Minjoz Besançon Voici une Dia empruntée à l’équipe de Besançon, qui montre la répartition des différentes espèces fongiques en hématologie en 2008: - À noter que les moisissure autres qu’Aspergillus représente presque 10% Avec 4% d’infections considérées comme mixtes Scedosporium prolificans Garcia vidal , CID, 2008

Facteurs de risque d’aspergillose Neutropénie profonde et prolongée Corticothérapie CMV Environnement Monoclonaux ? Allogreffe de CSH Types de greffe : conditionnement Allogreffe conventionnelle Allogreffe à conditionnement réduit Sources cellulaires Moelle osseuse Cellules souches périphériques Sang placentaire GVH Transplantés d’organes solides « Nouvelles » hémopathies à risque

Populations à risque d’IA Risque aspergillaire élevé Patient ne recevant pas de prophylaxie antifongique active sur Aspergillus et ayant: une cure d’induction de leucémie aigue myéloïde (LAM) ou de syndrome myélodysplasique acutise (MDS) une allogreffe de cellules-souches hématopoïétiques (CSH) avec une réaction du greffon contre l’hote ou une corticothérapie systémique a forte dose. Patient neutropéniques (<500 polynucléaires neutrophiles/mm3) pendant une durée supérieure a 10 jours. Greffe pulmonaire ou cardiaque. Déficit immunitaire cellulaire congénital sans prophylaxie antifongique. SF2H; RFE2016

Populations à risque d’IA Risque aspergillaire intermédiaire Patient avec prophylaxie active sur aspergillus et ayant : une cure d’induction de leucémie aigue myeloblastique (LAM) ou de syndrome myelodysplasique acutise (MDS) une allogreffe de cellules-souches hematopoietiques (CSH) avec une reaction du greffon contre l’hote ou une corticotherapie systemique a forte dose. Un deficit immunitaire cellulaire congenital. Patient ayant une cure de consolidation de leucemie aigue myeloblastique (LAM) ou de syndrome myelodysplasique acutise (MDS). Patient ayant une allogreffe de cellules-souches hematopoietiques (CSH) sans reaction du greffon contre l’hote ou corticotherapie systemique a forte dose. Greffe de foie, rein, pancréas, intestin en cas de complications postopératoires ou de séjour prolonge en reanimation. SF2H; RFE2016 SF2H; RFE2016

Populations à risque d’IA Risque aspergillaire faible Autre patient d’hematologie, dont les autogreffes de cellules souches hematopoietiques. Greffe de foie rein, pancreas, intestin, sans complication postoperatoire ou de sejour prolonge en reanimation Pathologie pulmonaire chronique, infection par le VIH evoluee (CD4 < 200/mm3), corticotherapie a duree prolongee, Ac monoclonaux et autres biotherapies. SF2H; RFE2016 SF2H; RFE2016

Des périodes à risque différent Conditionnement Prise de greffe Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID 500 PNN

Aspergillose et hémopathies malignes (305 cas / 12 CHU / 2005-2007) Incidence greffe 8,1% pour allogreffe 0,8% pour autogreffe Autres hémopathies: Pas d’incidence mais seulement des proportions relatives 90 LAM: 30% des cas (moy: 2,5 / centre / an) 21 LAL: 7% 25 SMD: 8% 42 Lymphome: 14% 26 LLC: 9% 13 MM : 4% Un article plus ancien LAM 8% LAL 6,3% Lortholary CMI 2011 Cornet JHI 2002

IFI et épisodes fébriles Etude Italienne prospective, 19 centres – 2007 /2008 Toutes hémopathies, hors greffe 869 NF/3197 patients => ~3 IFI PPP / an/centre 40 Aspergillus/1 Fusarium/16 Candida/1 Histoplasmose Mucormycoses France 2005-2007 50 hémopathies dont 18% alloG Pagano AH 2012 Lanternier CID 2012 Pathologie Patients Fongique IFI possibles LNH 953 1% (n=6) 0% (n=1) LAM 861 5% (n=45) 6% (n=54) MM 410 0,2% (n=1) 1% (n=3) LAL 205 1%(n=3) 1%(n=2) SMD 190 1%(n=1) LLC 172 Total 3197 58 62

Fréquence des IFI dans les LAM Essai randomisé prospectif Français ALFA-9802: 459 pts 1369 NF: 77% avec documentation (58% µbio, 42% clinique) Total IFI: 116/608 (25,3%) IFI prouvées ou probables 6 (1,3%) décès liés à l’IFI (4 aspergilloses, 1 Candida, 1 Fusarium) Total Induction (n=459) Sauvetage (n=40) Conso (n=110) 2ème chimio (n=111) Aspergillose 87 Prouvée 30 23 1 6 Probable 57 31 4 12 10 Candidose 27 Fongémie 19 14 2 Autre site 8 3 Autres fungi Cannas. Leuk Lymphoma 2012

Aspergillose et greffe d’organes No. (%) of Invasive Fungal Infection (IFI) Cases in the Surveillance Cohort, by Transplant Type © 2010 by the Infectious Diseases Society of America Pappas. CID 2010

Critères diagnostiques des aspergilloses Consensus international EORTC et mycoses study group Aspergillose prouvée Aspergillose probable Aspergillose possible Comparaison de populations de patients Ascioglu, CID 2002 De Pauw, CID 2008

Critères diagnostiques des aspergilloses Consensus international 1 critère d’hote + 1 critère « clinique » 1 critère mycologique fort = AI prouvée 1 critère mycologique moyen = AI probable Aucun critère mycologique = AI possible Ascioglu, CID 2002 De Pauw, CID 2008

Critère d’hôte EORTC/MSG 2008 Neutropénie < 500/mm3 pendant + de 10j Allogreffes de CSH Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans les 90 j avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal Campath) Déficit immunitaire constitutionnel De Pauw CID 2008

Critère clinique De Pauw CID 2008 Infection pulmonaire = 1 des 3 signes suivants au scanner: Lésion dense, bien limitée, avec ou sans halo Croissant gazeux Cavité Trachéobronchite = 1 des signes suivants vu en fibro bronchique Ulcération, nodule, pseudomembrane, plaque, ou escare Sinusite: = Imagerie de sinusite plus 1 des 3 signes suivants Douleur aigue localisée Ulcère nasal avec zone de nécrose Extension osseuse, y compris orbitaire Infection du SNC = 1 des 2 signes suivants Lésions focales à l’imagerie Prise de contraste méningé en scan ou IRM Candidose disséminée (dont hépato-splénique) 1 de ces 2 signes survenant dans les suites d’une candidémie dans les 15j Microabcès hépato +/- spléniques, Exsudats rétiniens De Pauw CID 2008

Critère mycologique Prouvé Probable Pas de place en routine pour Histologie Culture site stérile (hors LBA, sinus, urines) Probable Examen direct ou culture Moisissures dans: crachats, LBA, brosse, aspiration sinusienne Tests indirects (détection d’antigènes) Aspergillus Ag galactomannane dans serum, plasma, LBA, LCR Autres mycoses invasives (hors zygomycoses et cryptocoque) : Béta D glucane sérique Pas de place en routine pour Ac/Ag candida PCR De Pauw CID 2008

Diagnostic mycologique: ECIL3-2009 Diagnostic direct Examen direct et culture Anapath Antifongigramme si Site normalement stérile / échec clinique / colonisation chez patients exposés aux AF Pas de valeur diagnostique si Candida dans LBA LBA Recommandé pour le diagnostic des IFI au cours des NF Marqueurs Galactomannane AII (aspergillus) Bêta-d-glucane: BII (aspergillus et candida) Ac/Ag mannane: Candida BIII pour CHS, CII pour candidémies PCR: Manque de standardisation. Non coté Arendrup BMT 2012 Marchetti BMT 2012

Galactomannane sérique: marqueur d’AI Méta-analyse 27 études entre 1996 -2005. Performances globales: Se : 71% / Sp : 89% Variations importantes par population de patients Onco-hématologie adulte: 70% / 92% Greffe moelle adulte: 82% / 86% Onco-hématologie et greffe enfant: 89% / 85% Greffe organe: 22% / 84 % Rentabilité médiocre: Patients non immunodéprimés de réanimation faux positifs Certains solutés IV : Lots de Pip-taz ou augmentin, IgIV Alimentaire: Lait, produits lactés, Thé ? Faux - : rapporté sous ATF Seuil: Sérum: >0.5 ng/ml Autres sites: seuil pas clairement défini Pfeiffer C. CID 2006

Galactomannane dans le LBA Seuil GM/LBA pas validé (>0,5 ? > 1 ?) Auteurs patients Prévalence AI Cut off Se. Sp. Bergeron 101 33% 0,5 57,6% 95,6% Maertens 99 30% 1 91,3% 87,8% Affolter 568 8,6% 50% 73% Fortun 135 (non hémato) 14,4% 86,4% 83,9% Bergeron Chest 2010 Maertens CID 2009 Affolter AJRCCM 2014 Fortun J Inf 2016

β1-3-D Glucane (BG) Fungitell ® (Wako, CapeCOD…) Panfongique Faux + : Candida, P. jiroveci, Fusarium Pas Cryptococcus et zygomycètes Faux + : BG environnementale (cellulose)  Ig+++, Hémodialyse, Chir, infections bactériennes Faux - : rapporté sous échinocandines Seuil sérum: > 80 pg/ml (Se 78-93%; Sp 77-92%) Incidence des faux + ?

ß-D-glucane et API: revoir les seuils ? Analyse sur 127 patients Hémato Proposition d’augmenter le seuil à 158 pg/ml (vs 80) Faux positifs significatifs Réa Albumine/plasma/facteurs coag Aspa pégylée Hammarström EJCMID 2015 

BDG et hémopathies en réanimation 737 patients 60% VM / 37% DC 1 dosage à l’admission IFI: 10,6% Taux 144 vs 50 (ifi vs pas ifi): p<0,0001 Sens: 72% Spe: 65% VPP: 21% VPN: 94% Azoulay et al, Oncotarget 2016

PCR aspergillus (dans le sérum) Sujet « à la mode »: 2 grosses revues récentes Standardisation toujours pas aboutie mais Va probablement intégrer les critères diagnostiques EORTC/MSG Crucian Cochrane DatabaseSyst. Rev. 2015  White CID 2015

Imagerie: ECIL3-2009 Poumon: Extra pulmonaire Scanner de contrôle Thorax F+P debout Ne pas se limiter à un thorax normal en cas de NF TDM en coupes fines (y compris sans injection) A faire précocement IRM: meilleure détection des abcès (phase tardive des pneumonies) Extra pulmonaire Sinus: scanner +/- IRM Cérébral: IRM, à défaut, scanner Abdomen: échographie en chambre, scanner (IRM/CHS) TEP-scan: en cours d’évaluation Scanner de contrôle Si nouveaux signes Avant nouvelle immunodépression (cure, conditionnement etc…) Accessibilité aux examens TDM/IRM/LBA devraient être disponibles dans les 48h Arendrup BMT 2012

86% with hematological conditions Greene CID 2007

Comparaison scanner vs. Rx thorax 215 patients. 30 API   Rp normale Rp anormale TDM normal 1 TDM anormal 9 20 Halo 5 14 Croissant 8 Nodules 3 26 Kami Haematologica 2000 Corrélation entre diagnostic précoce et survie Scanner précoce : délai de diagnostic réduit : 1.9 j vs 7j Amélioration de la survie Caillot. JCO 2001 27

Une RT normale n’élimine rien Les 2 images ci-dessous viennent du même patient, le même jour

Aspergilloses Signe du « halo » Précoce J0-J5 Fugace Adapté de D Caillot

Aspergilloses Signe du « croissant » Sortie de neutropénie Tardif J10-J20 Adapté de D Caillot

L’évolution du scanner Halo Infiltrat Croissant gazeux J0 - J5 J5 - J10 J10 - J20 Tres évocateur aspecifique retardé Neutropenie PNN >> 500 Caillot, JCO 2001

L’évolution du scanner 7/1 17/1 27/1 10/2 27/2 26/2

Aspect TDM des aspergilloses Etude prospective/55 API 23 allogreffe/22 LA/10 autres 2 types d’anomalies TDM selon terrain et taux PNN nodules +/- halo = A angio- invasive micronodules centrolobulaires et/ou images d'arbre en bourgeon = A d'origine aérienne Bergeron Blood 2012

Aspect TDM des aspergilloses LA: T°, PNN<100, aspergillose angio-invasive (45%) Allogreffés: plus de CTCD, infections associées, aspergillose d’origine aérienne (44%) Aspergillose angio-invasive associée à PNN <100 (13/14 vs 1/14, p=0,001) Rentabilité LBA: 58% Moins bonne pour LA (25 vs 82%, p=0.13) Pas de différence selon TT anti fongique Suggestion de modification de stratégie diagnostiques LBA pour non LA et surtout pour allogreffés Rechercher autres stratégies pour LA (biopsies/scan) Bergeron Blood 2012

Lung infarction due to Aspergillus obstruction (thrombosis) of pulmonary vessels www.aspergillus.man.ac.uk

Ponction biopsie transparietale Aspergillose Diapo P. Ribaud

Ponction Biopsie transparietale Diapo P. Ribaud

Ponction Biopsie transparietale Nocardiose Diapo P. Ribaud

Ponction-Biopsie Anapath: granulome Nocardiose Diapo P. Ribaud

P. aeruginosa Diapo P. Ribaud

Autres causes de nodules… Mucormycose S. aureus Tuberculose Fusariose

Aspergillose et réanimation Différentiation colonisation/infection difficile chez BPCO évoluée Critères EORTC/MSG peu adaptés Gold standard: histologie, difficile à multiplier Proposition algorithme / aspergillose putative (PIPA) Culture VRI + Imagerie + Critère hôte ou « culture semi quanti LBA: asperg sans bactérie et avec filaments septés au direct » Un des signes suivants Fièvre malgré 3j ATB / reprise T sous ATB sans autre cause/ douleur pleurale/ frottement pleural/ dyspnée/ hémoptysie/ aggravation respiratoire malgré ATB adapté et support ventilatoire Blot AJRCCM 2012

Aspergillose et réanimation Eude cas témoin impact aspergillose putative Réa Lille et Lyon 50 cas appariés à 100 BPCO témoin non colonisés Mortalité plus élevée si PIPA Non modifiée si TT AF Mortalité en réa: 62,5 vs 64,7%) Delsuc Crit Care 2015

Aspergillose et VIH Enquête Française sur DMI2 242 cas identifiés 1992-2011 121: critères EORTC/MSG 118 hors critères Suggestion ajout critère CD4<100 Denis CID 2015 

Traitements de l’aspergillose Prophylaxie Probabiliste Préemptif Curatif

Prévenir l’acquisition Prévention de la contamination aspergillaire Guide Technique/Recommandations Zones à risque Traitement d’air

Molécules 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Isavuconazole anidulafungine posaconazole Azolés Triazolés micafungine Candines Polyènes caspofungine nyotran ambisome amphotec abelcet itraconazole fluconazole ketoconazole terbinafine miconazole griseofuline 5-flucytosine Amphotéricine b nystatine 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Spectre des antifongiques Polyènes Fluco Itra Vorico Posaco Isavuco Candines A. fumigatus + - A. terreus Mucorales Fusarium +/- S. apiospermum S. prolificans C. albicans C. glabrata C. krusei C. parapsilosis Cryptococcus

Diffusion et PK/PD LCS HD: Bonne: vori, AmB-L Médiocre: candine, AmB-D Non dialysables: azolés, AmB Famille Paramètre Aspergillus Candida Effet Post ATB Azolés AUC/CMI Fongicide Fongistatique Oui Candines Cmax/CMI Polyènes Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012

Doses d’antifongiques chez l’obèse Diapo B Rammaert Doses d’antifongiques chez l’obèse Dose Ajustement, dose max Fluconazole 12mg/kg/j Dose max 1200mg, effet dose-dépendant Voriconazole IV:6 puis 4 mg/kg PO: 400 puis 200 mg Poids ideal, dosage plasmatique, risque surdosage Posaconazole 300 mgx2/j puis 300 mg/j Dosage plasmatique Amphotéricine B liposomale 3-5 mg/kg/j Pas d’ajustement Caspofungine 70 mg J1 puis 50 mg/j *70mg si >80kg Dose max 150 mg Micafungine 100 mg/j **dose=poids total +42 qd >66kg, max 250 mg Anidulafungine 200 mg J1 puis 100 mg/j jusqu’à 150 kg Pas d’ajustement (sauf si >200 kg, +50%) Flucytosine 100mg/kg/j Ajuster au poids idéal, dosage plasmatique Pour AUC/CMI efficace avec mica, etude de population Payne, Expert rev anti-infect ther 2016; *Hall, AAC 2013; **Pasipanodya, Clin Pharmacol Ther 2015

Prophylaxie Objectifs prophylaxie primaire Diminution TT probabilistes (baisse globale consommation AF) Diminution IFI prouvées et probables Amélioration survie sans IFI Amélioration survie globale Objectifs prophylaxie secondaire Poursuite calendrier chimio Réalisation greffe malgré API Diminution risque API en post greffe

Posaco et prophylaxie: LAM/SMD Randomisée – non aveugle Evaluation à J100 Posaco (200 x3) 304 2% 1% 16% Fluco ou Itra 298 8% 7% 5% 22% P - 0.0009 0.0001 0.012 0,048 Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 23 j Fréquence des effets indésirables comparable Cornely NEJM 2007

Posaco et prophylaxie: greffe 85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie Evaluation à J112 post tt Posaco (200 x3) 301 5.3% 2.3% 1% 25% Fluco 299 9% 7% 4% 28% P - 0.07 0.006 0.046 NS Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 111 j Fréquence des effets indésirables comparable Ullmann NEJM 2007

Prophylaxie primaire: essais randomisés Allogreffe: vori vs itra (n=489) IFI: 1,3% vs 2,1% NS DC J180: 18,1% vs 19,1% NS LAM/SMD: vori vs itra (n=123) IFI: 0% vs 4% NS Allogreffe: vori vs fluco (n=600) API: 2,9% vs 5,7% NS Hémopathies: itra vs fluco (n=494) API: 0,8 vs 1,2% NS LA Caspo vs autres prophylaxies (n=175) IFI: 7,5 vs 3,7 NS Allo/autogreffe: mica vs fluco (n=882) API: 0,2% vs 1,5% NS LAM/SMD: caspo vs itra iv (n=192) API: 1,9% vs 1,5% NS LAM/SMD (49%): Fluco + aérosols Amb-L vs placebo (n=271) API: n=6 (4%) vs n=18 (14%) P=0,005 Marks, BJH 2011 Mattiuzzi, SCC 2011 Wingard, Blood 2010 Glasmacher, JAC 2006 Cattaneo, JAC 2011 Van Burik, CID 2004 Mattiuzzi, AAC 2006 Rijnders, CID 2008

Prophylaxie: recos ECIL Induction de LAM Posaco: AI Fluco BI (si peu d’IFI et stratégie préemptive) Itra BI (si beaucoup d’IFI) Aérosols de L-Amb + fluco PO: BI Vori BII (si beaucoup d’IFI) Allogreffe (jusqu’à prise de greffe) Fluco: AI (si faible risque) NON si haut risque Itra: BI Vori: BI Mica: BI (si haut risque CI) Posa: BII Allogreffe (si GVH chronique) Posa: AI Mica ou L-Amb + fluco PO: CII Secondaire: si ATCD API: Vorico AII Pour centres sans chambres à filtres HEPA ou avec forte incidence d’IFI à moisissures ECIL3-2009 Maertens BMT 2011 ECIL5-2013

Prophylaxie greffe d’organe Poumon Azolé (si colonisation pulmonaire, infection sinus ou monopoumon) Voriconazole Itraconazole Amphotéricine b inhalée possible dans les autres cas 3-4 mois post transplantation Et si IS par alemtuzumab, CTCD haute dose ou SAL Autres organes A évaluer au cas pas cas Patterson CID 2016

Prophylaxie Conséquences Prophylaxie secondaire Moins d’IFI et de TT probabiliste Diagnostics d’IFI plus difficile: perte de sensibilité tests Prophylaxie secondaire Obligatoire si ATCD API: le + souvent vorico

Lille, version 2015: prophylaxie Inductions de LAM et SMD jusqu’à sortie d’aplasie: 1er choix: Posaconazole comprimés, avec dosages 2ème choix: Voriconazole PO/IV si intolérance ou taux sérique insuffisant de posaconazole 3ème choix: Micafungine (50 mg) si intolérance/taux insuffisants azolés Aérosols Ambisome + fluconazole PO/IV: jamais essayé Allogreffe de moelle : Du conditionnement à la prise de greffe Si faible risque: Fluconazole Si haut risque (greffe LA pas en RC, prophylaxie 2nd, sang cordon, GVH aigue, gros mismatch, haplo): Voriconazole 2ème choix: micafungine Après prise de greffe Si GVH grade >= II, corticodépendance Pas de GVH dig: Posaconazole comprimés, avec dosages GVH dig ou intolérance ou taux sérique insuffisant de posaconazole: Voriconazole PO/IV 2ème choix: Micafungine si intolérance/taux insuffisants azolés Autres patients d’oncohématologie (autogreffe médullaire, lymphome, LLC, LMC) Pas de prophylaxie antifongique

De la prophylaxie car l’environnement protégé ne résout pas tout (chez nous) Facteurs décrits dans la littérature Colonisation préalable Alternance séjours domicile/secteur protégé/secteur non protégé FdR contamination préalable: BPCO Travaux domicile < 6 mois ECOG >=2 Exposition professionnelle Constatation Doublement des API en 2010 quand on a arrêté la prophylaxie en arrivant dans un secteur protégé refait Caira Haematologica 2015

Traitement probabiliste

Traitement probabiliste antifongique Prise en charge standard depuis les recommandations IDSA 2002 Repose sur 2 études : Pizzo et al. AMJ 1982 50 patients fébriles avec 7 j ATB large spectre randomisés vers : Arrêt AB/poursuite AB/ AB + amphotéricine B Infections : 9/6/2 EORTC. AMJ 1989 132 patients fébriles avec 4 j ATB large spectre randomisés +/- AmB 1,5% (n=1) vs 9% IFI (n=6) Pas de différence significative en mortalité globale

Trois larges essais randomisés, avec résultats proches et peu d’évènements Walsh NEJM 1999 2002 2004

Pour/contre le traitement AF probabiliste Traitement précoce d’une éventuelle infection Une étape de plus dans l’escalade anti infectieuse Pourrait retarder l’escalade vers les carbapénèmes Soutien psychologique des médecins qui AGISSENT Contre : La plupart des patients ont des AF sans qu’il y ait d’IFI Effets secondaires Coûts Nouveaux outils permettant un diagnostic plus précoce

Une alternative, le traitement préemptif Empirique : Basé sur la fièvre Préemptif : Basé sur les critères diagnostiques Biomarqueurs Imagerie Pas de définition standardisée, risque de confusion dans la littérature Cordonnier CMI 2014

Traitement préemptif vs probabiliste Essai randomisé français probabiliste: Basé sur la fièvre Pré-emptif : Pneumonie, choc, sinusite, cellulite orbitaire, aspect d’IFI cutanée, abcès hépatoplenique, mucite G4, colonisation aspergillaire ou 1GM + probabiliste (N=150) Préemptif (N=143) P Fièvre avant ATF (j) 7 13 <.01 Durée T° (j) 18.3 NS Patients sous AF % 62.7 39.2 <10-4 Jours d’AF 7.4 4.5 Survie 97% 95% IFI prouvées/probables 2,7% 9% <0.02 Cordonnier, CID 09

Stratégies équivalentes jusqu’à J15 ! probabiliste Préemptif IFI en préemptif IFI en probabiliste Cordonnier, CID 09

En cours : essai EORTC 65091-06093 Essai de traitement préemptif vs probabiliste EORTC 65091-06093/NCT01288378 Induction/réinduction LAM/SMD ou conditionnement/allo Prophylaxie fluconazole systématique Prélèvements multiples pour PCR/GM/BDG Randomisation 2 bras Si T° et PNN < 0,5 G/L: HC, RP, etc probabiliste: 4 j T° (ou récidive après 2j apyrexie sous ATB) Préemptif sur : GM Ag > 0.5 ou Aspergillus en culture sur crachats Ou nouvel infiltrat sur RP Ou nouvelle lésion dense bien limitée sur TDM

Traitement probabiliste Timing d’initiation du traitement probabiliste modulé selon : - l’ancienneté de la neutropénie - la sévérité clinique Amphotéricine B liposomale 3 mg/kg/j ou Caspofungine 70 mg à J1 puis 50 mg/j Critères de choix : Épidémiologie locale Risque d’émergence de résistances Spectre d’activité Tolérance Prophylaxie antifongique Timing d’arrêt : se poser régulièrement la question de la poursuite du traitement

Lille, version 2015: TT probabiliste On fait un mix de Probabiliste: basé sur la fièvre Pré-emptif: basé sur les marqueurs (galactomannane) et l’imagerie (scanner facile en cas de fièvre) En pratique T° malgré 3j ATB ou GM+ (dosés 2/sem) => AF curatif et scanner thoracique Si pas d’image évocatrice, retour en prophylaxie (en LA) Si anomalie (ou allogreffe): poursuite Molécules Amphotéricine B liposomale 3 mg/kg/j Caspofungine

Faut-il tenir compte des prophylaxies pour le traitement probabiliste? 3 éléments de discussion La molécule en prophylaxie Si fluconazole: 0 couverture aspergillus Durée fièvre et neutropénie Neutropénie courte et fièvre récente: peu de risque Le taux sérique pour les azolés Si efficace et que l’on traite: changement de classe Si inefficace et que l’on traite: pas forcément de changement de classe Si autre molécule qu’un azolé Si IFI c’est qu’on est en échec Il faut changer de classe

Traitement probabiliste Situation des patients sous prophylaxie primaire Prophylaxie par posaconazole ou voriconazole avec dosage sérique adéquat et fièvre isolée et état clinique stable Prophylaxie par posaconazole ou voriconazole sans dosage sérique adéquat ou avec sous-dosage Prophylaxie par fluconazole Pas de traitement empirique systématique Poursuite posaconazole ou voriconazole Bilan clinique biologique et scanner thoracique et adaptation en conséquence Arrêt de la prophylaxie Traitement probabiliste

Principaux essais randomisés Traitements curatifs Principaux essais randomisés

Voriconazole vs ampho B ± OLAT Aspergillose invasive: Résultats à la 12e semaine Réponse Voriconazole N=144 AmB n=133 Succès Réponse complète Réponse partielle 52.8% 20.8% 31.9% 31.6% 16.5% 15.0% Échec Stabilité Progression Indéterminée 47.2% 5.6% 38.2% 3.5% 68.4% 6.0% 58.6% 3.8% Herbrecht, NEJM 2002

Voriconazole vs ampho B ± OLAT : survie à S12 1.0 Voriconazole +/- OLAT Amphotéricine B +/- OLAT 0.8 p =0.02 Probabilité de survie 0.6 Survie à J 84: bras voriconazole 71%; bras amphotéricine B 58% Hazard ratio = 0.60 95% CI (0.40, 0.89) 0.4 The Hazard Ratio is adjusted for the protocol term Source CSR Fig 4.1.1.1 Removed 95% Cis, checked by Stuart Byiers vs 95% CI version 21/9/01 Confirm revised slide used in this set compared to previous version L. Jenkins 21 Sept 2001 9-27-01 corrected legend, added 95% CI on slide QC’d data by Nigel Brayshaw CSR Table 5.8.1.1 71% of patients on the voriconazole arm and 58% of those on the amphotericin B arm survived through Day 84 This is an absolute 13% difference in survival This Kaplan-Meier plot demonstrates an early separation which is maintained through Day 84, with an associated hazard ratio of 0.6 with an associated 95% confidence interval of 0.40 to 0.89) 0.2 Supériorité de 10% de survie/VCZ : 570 pts évaluables ! 0.0 14 28 42 56 70 84 Nbre de Jours de Traitement A risque Vori 144 (0) 131 (0) 125 (0) 117 (0) 111 (0) 107 (0) 102 (0) AMB 133 (0) 117 (0) 99 (0) 87 (0) 84 (0) 80 (0) 77 (0) Herbrecht, NEJM 2002

Ambisome: 3 vs 10 mg/kg/j Ambi 3 Ambi 10 Etude Ambiload (n = 107) Hémopathies Allogreffe Neutropénie Pneumonie Aspergilloses Réponse fin TT Survie S 12 93% 16% 71 - 91% 92% 96% 50% 72% 93% 19% 76 - 89% 89% 97% 46% 59% Cornely, CID 2007

Isavuconazole et aspergillose: Probabilité de survie vs vorico ITT mITT Isavuconazole (N=258) Voriconazole (N=258) Isavuconazole (N=143) Voriconazole (N=129) Jours d’étude Jours d’étude Maertens Lancet 2016

Isavuconazole : EI liés au traitement vs vorico 100 90 EI lié au traitement 80 70 60 Proportion cumulative avec EI 50 40 30 ISAV VRC ISAV (Censored) VRC (Censored) 20 Logrank p-value <0.001 10 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 Jours après la randomisation Number of patients at risk ISAV 257 174 154 135 123 112 101 94 83 62 57 48 11 5 3 1 VRC 259 132 107 93 85 76 73 66 42 35 28 4 2 Ullmann ECCMID 2015 Patients without any corresponding AE are censored to last day of study.

API prouvée ou probable: survie à 12 semaines Herbrecht NEJM02/CID15, Marr AIM15, Cornely CID07/Mycoses11, Viscoli JAC09, Herbrecht BMT10, Maertens Lancet2016

Traitement curatif de l’API Essais randomisés contrôlés API prouvées/probables et survie à S12 Voriconazole vs ampho B: 71 vs 58% S Ambisome 3 vs 10mg/kg: 72 vs 59% S Isavuconazole vs voriconazole: 70 vs 63% NS Première ligne Vorico IV: Ambisome: Isavuconasole (AMM si ClCR < 50 ml/mn), place à déterminer Comment choisir ?: Toxicités TT antérieurs Pathogène suspecté Herbrecht NEJM 2002 Cornely CID 2007 Maertens Lancet 2016

Traitement de 1ère ligne de l’API Première ligne Vorico: IDSA(strong/high), ECIL AI L-Amb: IDSA (strong/moderate), ECIL BI Isavuconazole: IDSA (strong/moderate) ABLC: IDSA (weak/low), ECIL BII Caspo: IDSA (non recommandé), ECIL CII Itra: IDSA (non cité), ECIL CIII Sauvetage L-Amb: B2 Caspo/Posaco/Vorico: B2 Itra: C3 Associations 1er ligne: CI Sauvetage Caspo + L-AmB: B2 Caspo + vori: B2 Chirurgie: C3 Ecil 5 -2013 Herbrecht. Eur J Cancer 2007 Maertens. BMT 2011 Patterson CID 2016 Durée mal définie: variable selon évolution IDSA: 6-12 sem minimum

Traitement de 2ème ligne de l’aspergillose invasive: En cas d’échec Paramètres à prendre en compte pour évaluer l’échec* du traitement : Aggravation clinique sans autre cause retrouvée Persistance d’un galactomannane élevé Aggravation du syndrome inflammatoire Aggravation scannographique Dissémination de l’infection * En général après 8 à 15 jours sauf si aggravation clinique précoce

Traitement de 2ème ligne de l’aspergillose invasive: En cas d’échec Si aspergillose non documentée mycologiquement (aspergillose possible) Si aspergillose documentée mycologiquement En cas de souche isolée au cours de l’épisode, déterminer sa sensibilité in vitro Soit changement de classe Soit association ‡ Refaire des investigations en envisageant l’hypothèse d’une mucormycose ou d’une co-infection Si amphotéricine B liposomale en 1ère ligne et en l’absence de CI Si voriconazole en 1ère ligne Voriconazole + caspofungine Amphotéricine B liposomale + caspofungine ‡ Autres associations au cas par cas Amphotéricine B liposomale préférentiellement Voriconazole* préférentiellement Amphotéricine B liposomale Alternative : Caspofungine Alternative : Isavuconazole Posaconazole** *tenir compte de la toxicité hépatique du voriconazole **tenir compte de la toxicité hépatique du posaconazole ‡ ‡ Hors AMM 18/09/2018

Traitement de 2ème ligne de l’aspergillose invasive: si intolérance Si traitement de 1ère ligne par autre antifongique que le voriconazole et intolérance de grade > 2 Si traitement de 1ère ligne par voriconazole Si toxicité neurologique Si photosensibilisation (y compris lors de photophérèses extracorporelles) Si autre intolérance (grade > 2) Discuter diminution de dose ou passage à la forme per os avec vérification du taux sérique ou monothérapie par Isavuconazole, amphotéricine B liposomale, caspofungine ‡ ou posaconazole ‡ En général monothérapie par Isavuconazole, amphotéricine B liposomale caspofungine ‡ ou posaconazole ‡ arrêt définitif, relai par posaconazole ‡ possible Isavuconazole ? En général changement de classe Dans tous les cas, tenir compte des informations diagnostiques disponibles (identification d’espèce, antifongigramme) et de la réponse au traitement de première ligne ‡ Hors AMM 18/09/2018

Aspergillose chronique Aspergillose semi invasive = chronique subaigue A traiter comme l’API Aspergillose pulmonaire chronique Aspergillose chronique cavitaire Azolé PO (itra, vori, posa, isavu ?) Min 4-6 mois pour évaluer réponse, si +: poursuite Aspergillomes Chirurgie d’exérèse Si pas faisable et hémoptysies: instillations intracavitaires d’AF Denning, ERJ 2016

Quel pronostic ?

Suivi Evaluation sur scanner Suivi galactomannane À J10/J15 si stabilité clinique Plus précocement si aggravation Suivi galactomannane API: pas une contre indication absolue à: Poursuite chimiothérapie Greffe de CSH Balance risque progression IA/ risque DC de l’hémopathie

Amélioration du pronostic de l’AI Toutes AI diagnostiquées P<0.1 Upton, CID 2007 Nivoix, CID 2008

Facteurs de réponse Herbrecht JAC 2012 Lortholary et al., CMI 2011

Facteurs de réponse Survie selon signe du halo Rechute/survie selon critère diag Greene, CID 2007 Even, Haematologica 2011

Devenir des aspergilloses invasives ventilées en réanimation 67 API Réanimation hôpital St-Louis 1988-2011 Neutropénie (73%), allogreffe (21%) et/ou CTCD (34%). Mortalité globale: 67% Abaissée si voriconazole Augmentée si co-infection Augmentée si VM Burghi Intens Care Med 2011

Autres points à considerer

Résistance aux azolés Pays Bas Royaume uni Itra-R apparue en 1999 de 1,7 à 6%/an Royaume uni 519 isolats 5% itra-R en 65% vori-R 74% posa-R En rapport avec utilisation chez l’animal ? Et chez les humains ? Snelders, PLoS Med 2008 Howard, EID 2009

Résistance aux azolés Infections aspergillaires : données françaises Etude française prospective multicentrique RADAR (12 laboratoires de microbiologie impliqués) De septembre 2013 à février 2014 : 1029 souches d’Aspergillus testées (dont 847 Aspergillus fumigatus) 821 souches étaient sensibles aux azolés 26 souches poussaient en présence d’itraconazole ou de voriconazole 9 souches d’Aspergillus fumigatus (correspondant à 8 patients) résistaient aux azolés La plupart des souches résistantes présentaient une résistance croisée et la mutation TR34/L98H au niveau du gène Cyp51A Choukri t, Botterel F, Costa JM, et al. Poster M-1098

Résistances chez Aspergillus Etude Pays bas Patients réanimation et hématologie 105 souches Aspergillus 5 API prouvée/48 API porbable/52 sans infection invasive 20% de résistance à au moins 1 azolé 16,2% R au voriconazole: + fréquent en hémato (25%) vs 4,5% en réa Infections aspergillaires : données françaises/ 2 CHU 166 souches / 134 patients 3 souches résistantes aux azolés CMI > 4 mg/l voriconazole >1 mg/l posaconazole Résistance croisée / mutation TR34/L98H sur gène Cyp51A Fuhren JAC 2015  Choukri Med Mycol 2015

Associations contre-indiquées avec les antifongiques azolés : ANSM Médicament Antifongique Effet de l’interaction sur les concentrations plasmatiques Conséquences cliniques Halofantrine, cisapride, mizolastine, pimozide, quinidine Itraconazole, fluconazole, voriconazole, posaconazole*  du médicament associé Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes Ergotamine, dihydroergotamine Itraconazole, fluconazole, voriconazole, posaconazole *  de l'alcaloïde de l'ergot de seigle Risque d’ergotisme ou de poussées hypertensives Atorvastatine, rosuvastatine, simvastatine Itraconazole, voriconazole, posaconazole  de l’HMG-CoA reductase Rhadbomyolyse Carbamazépine, phénobarbital, primidone Voriconazole  du voriconazole Perte d’efficacité de l’azolé Rifampicine  Perte d’efficacité de l’azolé Efavirenz , ritonavir > 400 mgx2/j  de l’efavirenz Perte d’efficacité de l’azolé et majoration toxicité de l’efavirenz Millepertuis Erythromycine Fluconazole  de l’érythromycine Dabigatran Itraconazole  du dabigatran Majoration du risque de saignement Aliskiren  de l’aliskiren Majoration des effets indésirables Triazolam  du midazolam Majoration de la sédation Vardenafil (homme > 75 ans)  du vardenafil Risque d'hypotension sévère  : augmentation des concentrations plasmatiques,  : diminution des concentrations plasmatiques * Lorsque l’interaction a été démontrée pour un antifongique azolé, la contre-indication a été étendue à l’ensemble des antifongiques azolés 18/09/2018

Dosage du taux résiduel des azolés Efficacité: résiduel, borne minimum Voriconazole Posaconazole Itraconazole Toxicité: résiduel, borne maximum Voriconazole Minimum prophylaxie curatif Maximum 1er dosage (avec dose de charge) Itraconazole >0,5 mg/l > 1 mg/l <4 mg/l J5-7 Posaconazole >0,7 mg/l >1 mg/l J3 (cp) – J5-7 (solution) Voriconazole >1-2 mg/l >1-2 mg/l* <5-6 mg/l J2-5 ou 5ème dose Isavuconazole Pas de données Si échec/R ou int med * si forme sévère viser taux > 2 Slides kobe.com/ecil 6 (2015)

Monitorage sérique: large variabilité interindividuelle Crés Voriconazole Posaconazole Johnson, AAC 2010 Sansone-Parsons, AAC 2006

Variabilité PK : facteurs modifiant métabolisme Polymorphismes génétiques Voriconazole Métabolisme hépatique par CYP2C19 +++ (+ 2C9 et 3A4) CYP2C19 polymorphe (~ 20 variants alléliques) CYP2C19*2 (splice defect) CYP2C19*3 (codon stop) CYP2C19*17 (promoter SNPs) Métab. limités Métab. ultra-rapides 20% chez asiatiques 3-5% chez caucasiens 20% chez caucasians 1-4% chez asiatiques Diapo: D Allorge, Lille

TDM du voriconazole En 2008: objectif 1-5,5 mg/l En 2012 Etude prospective: 55 pts – 505 dosages Echec clinique: 22% Neurotoxicité grade ¾: 9% Analyse multivariée Objectif cible: 1,5-4,5 mg/l Recommandation: donner posologie PO > poso IV puis ajuster selon dosage Pascual CID 2008 Pascual CID 2012

TDM du VRC: un essai randomisé Etude monocentrique, à évaluation aveugle (n=110) Pas de TDM vs TDM (objectif 1-5,5mg/l) à j4 Génotype CYP2C19 identique dans les 2 groupes Indication: IFI ou empirique Poso : charge 6mg/kg/12h J1, puis 4 mg/kg/12h (IV ou PO) Moins d’arret pour toxicité si TDM 4 vs 17%; p=0,02 Plus de réponses complètes ou partielles 81 vs 57%; p=0,04 Park CID 2012

TDM du pozaconazole Etude retrospective – Grenoble – allogreffe avec GVHD Administré en 3 doses avec boisson acide 29 pts - 292 dosages – 4 API 20% < 0,7 mg/l et 4% indétectable Tolani AAC 2012

Des recommandations actualisées régulièrement Patterson CID 2016 Walsh CID 2008 Stevens, CID 2000 IDSA 2016/2008/2000 ECIL Adultes: 2005-2007-2009-2011-2013-2015 Enfant: 2011 Diagnostic 2010 Herbrecht, UJC 2007 Maertens, BMT 2011 Slides ECIL kobe,fr/ecil Arendrup, BMT 2012 Marchetti, BMT 2011 Lamoth, CID 2012

Conclusion API évènement marqueur de sévérité En hématologie Peu de mortalité directe mais mortalité « toutes causes » élevée à 1 an En hématologie Retarde le calendrier de chimiothérapie Retarde ou annule une éventuelle allogreffe Augmente le risque de rechutes/échec Fait diminuer/modifier les immunosuppresseurs Augmente le risque de GVH Il reste du chemin à faire Marqueurs précoces d’infection Monitorage et pharmacogénétique des azolés Diminution de la mortalité toute causes

Résumé protocoles API 2015 MdS Lille Prophylaxie: Allo hors GVH: faible risque: fluconazole / risque élevé: vori (2ème choix: mica) Allo et GVH/CTCD: Posaco (sinon vori sinon myca) LAM/SMD: posa pour induction (sinon vori sinon mica) Probabiliste Sur T°, galactomannane, image TDM….. Equilibrer ambisome/caspo (sinon vori) Arrêt si pas confirmation Curatif Asperg: vori si pas de prophylaxie azolé, sinon ambisome, (sinon caspo mais bof) (2016: isavuconazole si intolérance vori/amb) GM 2/sem si neutropénie Scanner facile Dosage systématique posa/vori (po et IV)