Jeudi de la Vaudoise 16 février 2017 Vignette clinique Hirsutisme

Femme 22 ans « J’ai remarqué depuis 6 mois une augmentation de mes poils au niveau du visage, une acné, une prise de poids et je perds mes cheveux…»

Femme 22 ans Hirsutisme présent depuis l’adolescence, en péjoration depuis les 6 derniers mois, prise de 5 kg BSH, pas d’ATCD hormis une surcharge pondérale ATCD familiaux sp

Quel complément d’anamnèse ? 4

Anamnèse Ménarche à 13 ans, cycles réguliers durant 6 mois puis spanioménorrhée (35-40j) et oligoménorrhée Pas de CO, aucun traitement

Autres endocrinopathies Age d’apparition, évolution rapide ou non Hyperandrogénie clinique : acné, alopécie, hirsutisme Ménarche Régularité des cycles, durée ? CO ? Asiatique ? Méditerranéenne ? Ashkénaze ? PCOS Hyperplasie surrénalienne non-classique tardive (NCCAH) Anamnèse ciblée Obésité ? Evolution pondérale Cycles Stéroïdes, danazole, valproate…. Origine ethnique Cushing Acromégalie Anamnèse familiale Anamnèse pondérale Médicaments Autres endocrinopathies

Quel status ? 7

Status TA 135/85 mmHg, FC 74/min, BMI 29.3 kg/m2 Pilosité au niveau de la lèvre sup, menton, ligne blanche, périaréolaire Acné au niveau du visage, du dos, de la partie supérieure du thorax Alopécie débutante au niveau du vertex Acanthosis nigricans

Quels sont les signes cliniques auxquels il faut être attentifs ?

Signes de virilisation Clitoromégalie Modification de la voix : plus grave Augmentation masse musculaire Hirsutisme apparu très rapidement

Quel est le diagnostic différentiel ?

Score de Ferrimann et Gallwey 23 Degré d’hirsutisme 8-15 léger 16-25 modéré >25 sévère Score de Ferrimann et Gallwey 23 1961 Le score est basé sur un status réalisé SANS épilation préalable La pilosité varie selon l’origine ethnique : développé chez des femmes caucasiennes, applicable aux ethnies africaines ethnies asiatiques : un score plus bas (>2) peut être considéré comme pathologique  La fiabilité inter-examinateur est mauvaise mais la fiabilité intra-examinateur est bonne  Le score n’est pas validé pour un hirsutisme focal/localisé Rosenfield RL. Clinical practice. Hirsutism. N Engl J Med 2005;353:2578-88 12

Diagnostic différentiel hirsutisme Fréquents Syndrome ovaires polykystiques (SOPK) Hirsutisme idiopathique : Cycles réguliers, labo sp Hyperplasie congénitale surrénales (tardif, DX adulte) Peu fréquents Tumeurs ovariennes : 5% des CA ovaire Tumeurs surrénaliennes Syndrome de Cushing Acromégalie 13

Que souhaitez-vous faire à présent ?

Bilan biologique <6 Valeurs Normes LH 12 U/l 2-12 (folliculaire) FSH 6.3 U/l 4-12 (folliculaire) Testostérone 2.7 nmol/l 0.7-2.8 SHBG 38 nmol/l 34-91 Androstènedione 10 nmol/l 3.5-10 DHEA-S 12 µmol/l 1.6-7.0 17-OH progestérone 2.8 nmol/l < 6 Prolactine 22 µg/l 4-26 TSH 1.41 mU/l 0.2-3.5 HbA1c 5.6% < 5.7 <6 15

SexHormonesBinding Globulin > 5 nmol/l : penser à une tumeur ovarienne ou surrénalienne  CT ou IRM surrénales ! CO (stop 8-12 semaines)  : Contraceptif oral, hyperthyroïdie  : Obésité Testostérone totale Déficit non classique tardif 21-OHase > 6 nmol/l (dosage matin, phase folliculaire) Confirmé par test au Synacthen® (réponse exagérée > 30 nmol/l) SexHormonesBinding Globulin tumeur surrénale : 45 % Cushing seul, 25% mixte, <10% virilisation seule : si virilisation présente alors CA plutôt qu’adénome 17-OH progestérone 16

DHEA-S Androstènedione Si aménorrhée Autres Origine surrénalienne > 19 μmol/l : penser à une tumeur surrénalienne Origine ovarienne ou surrénalienne DHEA-S Test de grossesse Prolactine Androstènedione Bilan Cushing: cortisolurie 24h, freinage 1 mg dexa, … Bilan métabolique PCOS : lipides, glucose Bilan acromégalie : IGF-1 Si aménorrhée Autres

Démarche diagnostique

<5 nmol/l ≥5 nmol/l <30 nmol/l ≥30 nmol/l

Quand référer chez le spécialiste ? Hirsutisme Prédisposition génétique Obésité/pléthore/ vergetures/HTA Faciès grossier/ taille mains-pieds Virilisation rapide Tumeur ovarienne/ surrénalienne CAH tardif Cushing Acromégalie

SOPK : définition Prévalence 6.5-8% Associé à des altérations métaboliques Insulino-résistance (Db type 2 : 3-7%) SAOS : 33-50% Obésité : 50% Dyslipidémie NASH Syndrome complexe : interactions hypothalamo-hypophysaire-ovariennes surrénalienne et métaboliques Oligo/ aménorrhée Hyperandrogénie clinique et/ou biologique Risque CA endomètre car si pas d’ovulation alors pas de progestérone Ovaires polykystiques Critères de Rotterdam, 2003 21

Ne surtout pas oublier… « Metabolic Reproductive Syndrome » → screening FRCV : - poids, taille - TA - profil lipidique et HGPO tous les 3-5 ans - prévention tabac, SAOS…

Buts du traitement Amélioration de l’hyperandrogénie clinique Induction de l’ovulation ou au contraire contraception Équilibre métabolique : risque cardiovasculaire Protection de l’endomètre La prevalence d’intolerance aux hydrates de carbone est de 31,5 % et de diabete de 7,5 % Augmentation du risque d’HTA ▫ Risque X par 7 d’atteinte coronarienne et IDM Alexander CJ, Rev Cardiovasc Med 2009;10(2):83-90 (abstract) 23

Inhibition LH :  androgènes dépendants de la LH  SHBG :  T libre Traitement Hyperandrogénie Fonction ovulatoire Remarques Perte de poids (lifestyle/chir. métabolique) ↓ androgènes mais effet sur hirsutisme incertain Amélioration variable Perte 5-10% ok Amélioration du risque CV Oestro-progestatifs (acétate de cyprotérone) Amélioration attendue Supprimée ↑ risque TE, poten. ↑TA, ↑LDL, ↑TG, ↓HDL CAVE âge et tabac Spironolactone - CAVE tératogène hypotension Metformine ↓ androgènes mais peu effet sur hirsutisme ↓hyperinsulinémie, ↓pré-diabète, perte de poids ? CAVE effets 2° GI Citrate de clomiphène 1er choix en général Patientes non obèses ? Letrozole A considérer Patientes obèses ? Epilation Amélioration Utilisé seul ou en association avec autre ttt Eflornithine (Vaniqa®) Inhibition LH :  androgènes dépendants de la LH  SHBG :  T libre Inhibition des androgènes surrénaliens Progestatif avec faible action anti-androgénique : acétate cyprotérone (! levonoregestrel est le plus androgénique !) Adapté de McCartney CR, Marshall JC. N Engl J Med 2016;375:54-64 24

Take home messages Exclure les autres endocrinopathies : hypothyroïdie, hyperprolactinémie, hyperplasie congénitale des surrénales, acromégalie, syndrome de Cushing CAVE néoplasies (! virilisation) SOPK Associé à des altérations métaboliques DX difficile durant l’adolescence Traitement adapté à l’âge et la demande de la patiente

Merci !

Références Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline, J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92. AACE, ACE, Androgen excess society and PCOS society, state clinical review: Guide to the best practices in the evaluation and treatment of PCOS. Endocr Pract. 2015 Nov;21(11):1291-1300.

Un diagnostic CLINIQUE Présence d’une pilosité (poils terminaux) masculine sur zones sensibles aux androgènes Associé parfois à : Acné Alopécie 5-10% femmes (! ethnie) A ne pas confondre avec : Lanugo (non pigmenté et fin) : indépendant des androgènes Hypertrichose : pilosité androgéno-indépendante dans les zones non sexuelles anorexie, malnutrition, ciclosporine, phénytoïne… Androgènes nécessaires au développement du poil terminal et de la différentiation de l’unité pilo-sébacée Pas seulement la quantité d’androgènes circulants mais aussi sensibilité du poil au androgènes Parfois androgènes normaux car si augmentation androgènes alors diminution de la SHBG et augmentation de la clairance donc pas augmenté dans le sang Parfois certaines femmes hirsutes ont une augmentation de la conversion en DHT au niveau du follicule 28

PCOS Tumeur CAH Hyperandrogénie idiopathique HAIR-AN H, cycles réguliers PCOS

Figure 1 Basic Pathophysiology of Hyperandrogenemia in the Polycystic Ovary Syndrome. Since ovarian steroidogenesis requires gonadotropin stimulation, luteinizing hormone (LH) is a key factor in the hyperandrogenemia of the polycystic ovary syndrome.2 Progesterone is the primary regulator of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) pulse frequency; however, in the polycystic ovary syndrome, the GnRH pulse generator is relatively resistant to the negative feedback effects of progesterone.3 This resistance to progesterone negative feedback appears to be mediated by androgen excess (since it is reversed by the androgen-receptor blocker flutamide).4 Resulting high GnRH pulse frequencies favor production of LH and limit production of follicle-stimulating hormone (FSH), which promote androgen production and interfere with normal follicular development. The polycystic ovary syndrome is associated with inherent abnormalities of ovarian (and adrenal) steroidogenesis: cultured ovarian theca cells from women with the polycystic ovary syndrome secrete excess androgens and precursors,5 and women with the polycystic ovary syndrome have exaggerated ovarian steroidogenic responses to gonadotropin stimulation.6 A recent study suggests that increased expression of a DENND1A splice variant drives a polycystic ovary syndrome–like steroidogenic phenotype in theca cells.7 The polycystic ovary syndrome is associated with insulin resistance — which is at least partly independent of obesity — and compensatory hyperinsulinemia.8 Hyperinsulinemia contributes to hyperandrogenemia in several ways: it augments LH-stimulated androgen production by ovarian theca cells, it potentiates corticotropin-mediated adrenal androgen production, and it inhibits hepatic synthesis of sex hormone–binding globulin (SHBG), which increases free testosterone levels. The precise effects of hyperinsulinemia on gonadotropin secretion remain unclear. 3β-HSD denotes 3β-hydroxysteroid dehydrogenase, 17β-HSD 17β-hydroxysteroid dehydrogenase, SCC cholesterol side-chain cleavage enzyme, and StAR steroidogenic acute regulatory protein. McCartney CR, Marshall JC. N Engl J Med 2016;375:54-64

Current recommended sonographic criteria for multifollicular ovarian morphology:  25 or more follicles per ovary (superseding the earlier Rotterdam criteria of 12 or more follicles) 14 increased ovarian size (>10 cc): less sensitive than the follicle number criteria, but has a role when image resolution does not allow accurate follicle count, e.g. transabdominal scanning, older equipment Other morphologic features include: hyperechoic central stroma peripheral location of follicles: which can give a string of pearl appearance follicles of similar size measuring 2-9 mm 32