CYMEPEDIA Evaluation de la valeur pronostique de marqueurs néonataux radiocliniques, immunologiques et virologiques dans la survenue des séquelles neuro-sensorielles à long terme chez des enfants infectés in utero par le cytomégalovirus (CMV)  PHRC 2013-2016 Investigateur principal: Dr Marianne Leruez-Ville Laboratoire Virologie Hôpital Necker-Enfants-Malades, Responsables URC Cochin-Necker Laurence Lecomte et Dr Laurence Bussiere ARC Sophie Pfister Autorisation Comité de Protection des Personnes Saint-Germain-en-Laye Ile de France XI du 11/04/2013 Promoteur: Assistance Publique de Paris Assurance: N° d’adhésion: 0100518814033-120047-10998, compagnie HGI-GERLING 1

Prélèvement salivaire Critères de jugement principal Sommaire Objectifs Centres participants Critères d'inclusion Schéma de l'étude Prélèvement salivaire Critères de jugement principal Classification pronostique Données anténatales Recueil des données Bénéfices pour l'enfant PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA

Objectifs Objectif principal: Objectifs secondaires: Elaborer une classification pronostique précoce (en période néonatale) de la survenue de séquelles neuro- développementales et sensorielles à 1 an chez des enfants infectés in utero par le CMV. Objectifs secondaires: Comparer la fréquence de survenue des séquelles neuro- développementales et sensorielles à long terme en fonction de l’échographie et de l’IRM cérébrale anténatales dans le groupe des enfants diagnostiqués en anténatal de la cinétique d’excrétion virale du type d’infection maternelle (primaire ou secondaire) Estimer la prévalence de l’infection congénitale à CMV sur un échantillon de 10 000 nouveau-nés (2 maternités Necker et Poissy) PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA 3

Population nécessaire: Lille Etude multicentrique 18 centres: 5 en Ile de France Population nécessaire: 250 enfants 3 ans d’inclusion Rouen - Caen Brest Rennes Strasbourg Ile de France Angers Tours Limoges - St Etienne Clermont Ferrand Toulouse Nice Marseille PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA 4

Critères d’inclusion Tout nouveau né de moins de 1 mois ayant une infection congénitale à CMV qu’il ait été traité ou non en période anténatale et/ou en période néonatale et recruté soit après un diagnostic réalisé dans le cadre de soins courants, soit après un dépistage systématique à la naissance (pour 2 maternités seulement: Necker et Poissy) Dont les parents auront donné leur consentement écrit à participer à l’étude PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA 5

Consentement signés par les 2 parents Critères d’inclusion PCR CMV positive dans les urines, la salive ou le sang (frais ou sur buvard) avant 10 jours de vie Consentement signés par les 2 parents Enfant bénéficiant de la sécurité sociale PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA

Schéma de l'étude PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA Bilan biologique initial Dans le cadre du soin : -Bilirubine, ALAT, NFS, Plaquette Dans le cadre de la recherche : à envoyer au laboratoire d’Immunologie -PCR CMV sang total -Profil cytokines inflammatoires 1 tube EDTA 2.5ml -Réponse immunitaire (CD4, CD8, NK)* -PCR CMV écouvillon salive: 1 virocult salivaire Visite J0 < 1 mois de vie Examens à prescrire -Echographie trans- fontanellaire (ETF) -PEA ou OEA - Fond d’œil (FO) Examen pédiatrique standardisé Remplir Fiche de suivi J0 FAXER Fiche inclusion Visite M4 Bilan biologique (dans le cadre de recherche): à envoyer au laboratoire d’Immunologie -PCR CMV sang total -Réponse immunitaire (CD4, CD8, NK)* 1 tube EDTA 2.5ml -PCR écouvillon salive: 1 virocult salivaire Examens à prescrire -PEA (entre M3 et M6) -IRM cérébrale (entre M1 et M12) - FO (entre M4 et M12) Examen pédiatrique standardisé Remplir Fiche de suivi M4 Visite M12 Bilan biologique (dans le cadre de recherche) à envoyer au laboratoire de Virologie -PCR CMV: sang total (1 ml) -Biothèque de génétique (5.0 ml) -PCR écouvillon salive: 1 virocult salivaire Examens à prescrire   -PEA -FO (uniquement si non fait entre M3 et M6) -Test de Brunet-Lézine Examen pédiatrique standardisé Remplir Fiche de suivi M12 PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA Fin de l’étude *= uniquement pour les centres d’Ile de France

Prélèvement salivaire Ouvrir l’emballage stérile pour prendre l’écouvillon Vérifier qu’il n’y pas de lait dans la bouche du nouveau-né et si besoin éliminer le lait avec une compresse stérile. Cette étape est importante car le lait maternel peut contenir du CMV et l’analyse serait alors faussée. Appliquer l’écouvillon dans la face interne de la joue du nouveau-né pendant environ 20 à 30 secondes jusqu’à ce qu’il soit imbibé de salive. Insérer l’écouvillon à l’intérieur du tube et le casser pour fermer le tube Mettre l’étiquette du nouveau-né sur le tube Mettre le tube dans un enveloppe pré affranchie pour le laboratoire de virologie de Necker Poster l’enveloppe Ecouvillon de type Virocult (Sigma). 19/09/2018 PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA

Critères de jugement principal L’absence de survenue de séquelles neuro- développementales et sensorielles à long terme est caractérisée par l’absence des critères suivants : Absence de déficit moteur objectivé par l’examen pédiatrique adapté à l’âge (annexe 2) Absence de déficit développemental objectivé par les examens psychologiques suivants : Un quotient de développement global ≥ 85 objectivé par un Test de Brunet Lézine réalisé à 1 an Absence de déficit auditif objectivé par un test d’oto-émission acoustiques ou PEA normaux à la naissance et un Potentiel Evoqué Auditif (PEA) normal entre M3 et M6 et à 1 an Absence de choriorétinite objectivée par un fond d’œil normal à la naissance et contrôle normal entre M6 et M12 PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA 9

Classification pronostique (1) La recherche de symptômes cliniques dans le premier mois de vie: Retard de croissance objectivé par un poids de naissance < 10° percentile des courbes de Mamelle Anasarque Pétéchies, purpura, hématome cutané Hépatomégalie Splénomégalie Détresse respiratoire rapportée au CMV Microcéphalie (PC < au 10° percentile des courbes de Mamelle), Hypotonie axiale Hyperexcitabilité Hyporéactivité (léthargie) Difficultés de succion significatives et durables Convulsions Mouvements anormaux Contact visuel anormal avec poursuite oculaire absente PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA

Classification pronostique (2) La recherche de symptômes clinique à M4: Retard de croissance objectivé par le poids et la taille Pétéchies, purpura, hématome cutané Hépatomégalie Splénomégalie Hypotonie axiale Hypertonie axiale Tenue de la tête Redressement en position ventrale Hypotonie périphérique Hypertonie périphérique Convulsions Mouvements anormaux Poursuite oculaire, strabisme, nystagmus Sourire PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA

Classification pronostique (3) La recherche de symptômes clinique à M12: Retard de croissance objectivé par le poids et la taille Score moteur Score cognitif Score visuel Développement/comportement PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA

Classification pronostique (4) La mesure des examens biologiques suivants dans le premier mois de vie: Taux de plaquettes Taux d’hémoglobine ALAT et ASAT Taux de bilirubine conjuguée et totale Taux de γGT PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA

Classification pronostique (5) La recherche d’anomalies à l’échographie cérébrale transfontanellaire et à l’IRM Mesure des ventricules cérébraux dans le plan du 3ème ventricule Recherche d’anomalies de la substance blanche  Recherche de calcifications intra parenchymateuses Recherche de kystes sous-épendymaires Recherche d’hypersignaux au niveau des vaisseaux ventriculostriés (aspect en chandelier) PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA

Classification pronostique (6) La recherche d’anomalies au fond d’œil premier mois de vie et entre M6 et M12 Recherche de choriorétinite - La recherche d’anomalies aux oto- émissions acoustiques (naissance) ou PEA (premier mois de vie, entre M3 et M6 et à M12) PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA

Données anténatales Dans les cas où le diagnostic a été fait en anténatal: récupérer les données échographiques du suivi rapproché Dans tous les cas: recueil des coordonnées du laboratoire où les prélèvements ont été faits pendant la grossesse : le TEC de l’étude récupérera les sérums prélevés pendant la grossesse PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA 16

Recueil des données Les données seront recueillies et rentrées dans le cahier d’observation électronique par le TEC de l’étude qui se déplacera dans chaque centre: mais il faut que tout les items soient renseignés dans le dossier de l’enfant: check liste sous forme d’une liste papier à remplir par le clinicien et à mettre dans le dossier PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA

Bénéfices pour l’enfant Accès à un suivi plus standardisé, spécialisé et exhaustif Devrait permettre de dépister et de prendre en charge plus tôt une éventuelle complication PHRC 2013-2016 : CYMEPEDIA