INTEGRATION OF REGULATORY AFFAIRS INTO PRE- AND POST- MARKETING 22/09/2018 ME Million – Master Eudipharm

Cycle de vie du médicament 22/09/2018

Cycle de vie du médicament 22/09/2018

Cycle de vie du médicament 22/09/2018

L’accès au marché d’un médicament 10 000 molécules criblées 100 molécules testées 10 candidats médicaments 1 médicament Recherche exploratoire Tests pré-cliniques Recherche clinique Procédures administratives (AMM, prix, remboursement) Phase de commercialisation et de pharmacovigilance 10 ans de protection des données de l’AMM 10 ans de R&D 2 à 3 ans + 5 ans maximum 5 ans 10 ans 20 ans 25 ans Si CCP (certificat complémentaire de protection) Dépôt de brevet Expiration du brevet 22/09/2018

L’autorisation de mise sur le marché Pour être commercialisé, tout médicament fabriqué industriellement doit faire l'objet d'une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Chaque spécialité (principe actif / forme pharmaceutique / dosage) doit disposer d’une AMM. L’AMM est délivrée par les autorités compétentes européennes ou nationales que sont l’European Medecines Agency (EMA) ou l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) L’AMM est octroyée pour 5 ans. 22/09/2018

L’autorisation de mise sur le marché Les laboratoires pharmaceutiques déposent auprès des autorités un dossier de demande d'AMM qui sera évalué selon des critères scientifiques de : qualité du médicament, sécurité de l’emploi du médicament, efficacité du médicament. Il existe deux types de procédures de demande d'AMM : les procédures communautaires utilisées lorsque le médicament est destiné à plusieurs Etats membres de la Communauté européenne, la procédure nationale destinée aux médicaments qui ne sont pas commercialisés dans plus d'un Etat membre. 22/09/2018

L’autorisation de mise sur le marché L’AMM est accompagnée : du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) qui précise notamment la dénomination du médicament, la composition qualitative et quantitative, la forme pharmaceutique, les données cliniques…. de la notice pour le patient qui représente l’essentiel des informations du RCP dans un vocabulaire plus accessible. du packaging. Les entreprises du médicaments sont soumises à des contraintes réglementaires. Les textes de référence correspondants sont émis par différents organismes normatifs nationaux ou internationaux. 22/09/2018

Activités pré-AMM Au cours des études R&D Demande d’essais cliniques Ouvertures de site Certificats BPF, BPL… Statut d’établissement pharmaceutique ATU Statuts divers (médicaments orphelins, à base de plantes…) Etudes juridiques (brevets dans le cadre des génériques…) Pour les services CMC, validation des modifications réalisées en cours de développement pharmaceutique (vs textes réglementaires). 22/09/2018

Activités pré-AMM Mise en place de la stratégie réglementaire de dépôt En lien avec les services marketing et juridiques. Les bonnes questions…. quel type de médicament ? (générique ? vaccin ? homéopathie ? orphelin ?...) quelle population cible ? (générale ? pédiatrique ?....) quelle zone d’enregistrement ? (Europe ? US ? Pays tiers ?...) dans quel pays précisément ? (état membre de référence ?...) quelle procédure ? (nationale ? communautaire ? OMS ?...) quelle stratégie sur le long terme ? 22/09/2018

Activités pré-AMM Rédaction du dossier de demande 22/09/2018

Activités pré-AMM Discussion avec les autorités de santé Les points du dossier qui sont les plus soumis à controverses et discussions : module 1 : information produit, qualité des experts…. module 3 : impuretés potentielles (process, études de stabilité…) validation des process validation des méthodes analytiques développement pharmaceutique module 4 : toxicité PA et impuretés potentielles biodisponibilité métabolisme… module 5 : efficacité effets indésirables biodisponibilité… 22/09/2018

Activités post-AMM Fixation du prix Organismes responsables du remboursement et de la fixation des prix En France, les prix des médicaments remboursables sont gérés par l’Assurance Maladie (AM - UNCAM)  fixation des prix encadrée par une procédure qui garantit l'équilibre entre accès aux innovations, intérêt général et impératifs économiques En revanche, les prix des médicaments non remboursables ou achetés par les établissements de santé sont librement fixés par les industriels  Procédure qui fait largement appel à la concertation Haute Autorité de Santé (HAS) Commission de Transparence (CT) Comité Economique des Produits de Santé (CEPS) 22/09/2018

Circuit administratif des médicaments remboursables en ville Activités post-AMM Fixation du prix Circuit administratif des médicaments remboursables en ville Inscription sur la liste SS Décision du Ministre Autorisation de Mise sur le Marché ASMR SMR Taux de remboursement Publication concomitante au JO Décision de l’UNCAM Délivrée par l’ANSM ou l‘EMA Avis de la HAS après évaluation par la Commission de Transparence Prix Négociation avec le CEPS 22/09/2018

Activités post-AMM Fixation du prix Service Médical Rendu SMR : critère composite objectif de l’évaluation de la spécialité. Il fonde l’intérêt de la prise en charge de la spécialité par la collectivité. Établi selon différents critères : efficacité et effets indésirables place dans la stratégie thérapeutique caractère préventif, symptomatique ou curatif gravité de l’infection intérêt en terme de santé publique Permet de définir un taux de remboursement : majeur ou important (TR = 65%) modéré (TR = 30%) faible (TR = 15%) absent (pas de TR) Les taux de remboursement s’appliquent soit sur la base du prix de vente (fixé réglementairement), soit sur la base d’un tarif forfaitaire de responsabilité (TFR) 22/09/2018

Activités post-AMM Fixation du prix Amélioration du Service Médical Rendu ASMR : Amélioration du Service Médical Rendu par un médicament par comparaison aux autres médicaments déjà commercialisés dans la même classe médicamenteuse = progrès thérapeutique apporté par le médicament, Etabli par la CT en 5 niveaux en terme de : amélioration de l'efficacité amélioration du profil d'effets indésirables amélioration de la commodité d'emploi Permet de définir et de négocier le prix du médicament avec le CEPS 22/09/2018

Activités post-AMM Fixation du prix Echelle d’évaluation de l’ASMR I - Progrès thérapeutique majeur II - Amélioration importante en terme d’efficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables. III - Amélioration modeste en terme d’efficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables. IV - Amélioration mineure en terme d’efficacité et/ou d’utilité :  Au plan clinique : acceptabilité, commodité d’emploi, observance.  Complément de gamme justifié,  Avantage potentiel lié aux propriétés pharmaceutiques ou au moindre risque d’interactions médicamenteuses V - Absence d’amélioration avec avis favorable à l’inscription (=générique) VI - Avis défavorable 22/09/2018

Activités post-AMM Fixation du prix Critères de fixation des prix L’article L.162-16-4 du code de la Sécurité Sociale précise les critères de fixation des prix des médicaments : ASMR principalement prix des médicaments à même visée thérapeutique volumes de ventes prévus ou constatés conditions prévisibles et réelles d’utilisation du médicament Référence aux prix internationaux (selon « l’accord cadre »)  ASMR ≥ à III, le prix ne doit pas être < au prix le plus bas parmi ceux pratiqués sur les 4 marchés européens comparables (Allemagne, Espagne, Italie et Royaume-Uni) 22/09/2018

Activités post-AMM Contrôle de la publicité Définition européenne (selon l’article 86 de la directive 2001/83/CE amendée): « On entend par publicité pour des médicaments tout démarchage d’information, de prospection ou d’incitation qui vise à promouvoir la prescription, la vente ou la consommation de médicaments » 22/09/2018

Activités post-AMM Suivi de l’évolution des données du dossier Les principales activités post-AMM pris en charge dans ce cadre par les affaires réglementaires sont : Variations de l’AMM : tout au long de la vie du médicament Renouvellement de l’AMM : après 5 ans puis illimitée Pharmacovigilance : retour d’effets indésirables, plan de gestion des risques : tout au long de la vie du médicament 22/09/2018

Les activités post-AMM Variations Les origines des modifications post-AMM Changements imposés par la réglementation : Le fabricant doit s’assurer que la qualité de ses produits répond aux nouvelles exigences Peut donc être contraint de mettre aux normes la qualité de son produit Une ou plusieurs modifications Exemples : Note explicative à caractère obligatoire concernant la réduction du risque TSE Actualisation des monographies de la Ph. Eur 22/09/2018

Les activités post-AMM Variations La réglementation 2008 / 2009 : application d’une nouvelle réglementation proposition du CE d’amender les Directives 2001/83 (82) Modification du contenu du règlement : Adoptée par une procédure comitologie (10/06/08) Votée par le Parlement Européen (13/09/08) Règlement (CE) N° 1234/2008 de la commission du 24 novembre 2008 concernant l’examen des termes d’une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaire 1 guideline d’application : « Guideline on the details of the various categories of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products : 2010/C17/01” 22/09/2018

Les activités post-AMM Variations Les différents types de variations Modifications ne demandant pas d’approbation préalable Modifications demandant une approbation préalable Type IA Type IB Type II Extension Do and Tell Variations 22/09/2018

Les activités post-AMM Variations Les règles de la classification Type IA et Type II : prédéfinies dans l’Annexe II du règlement Extensions pré-définies dans l’ Annexe I Variations non listées: Type IB par défaut, avec possibilité pour : le titulaire de l’AMM de soumettre en Type II Aux autorités d’imposer une variation de Type II guideline d’application 22/09/2018

Les activités post-AMM Variations Les règles de la classification Type IA: « Do and Tell » (≠ « Tell and Do »  précédemment appliqué) 12 mois de délai pour notifier les variations: « Annual report » Ou notification immédiate dans certains cas : Type IANI si « required for the continuous supervision of product » (RCP, notice etc…) Type IB et type II : « Tell, Wait and Do » 22/09/2018

Les activités post-AMM Renouvellement L’AMM est octroyée pour 5 ans à l’issue desquels le titulaire peut demander son renouvellement. Après renouvellement l’AMM a une durée illimitée. SAUF si les autorités, sur la base de données de pharmacovigilance , imposent un nouveau renouvellement quinquennal. La demande de renouvellement de l’AMM doit être effectuée 6 mois avant expiration. 22/09/2018

Les activités post-AMM Pharmacovigilance Evaluation de la sécurité du médicament tout au long de sa vie Pré-Marketing Post-Marketing AMM Données Pré-cliniques Données cliniques (Phases I à III) Pharmacovigilance Surveillance de la sécurité et de l’efficacité Démonstration de la sécurité et de l’efficacité 22/09/2018

Les activités post-AMM Pharmacovigilance Pourquoi une évaluation pré et post-marketing ? “Unreal world” Essais cliniques taille périodes de traitement courtes et définies populations “séléctionnées” “Real world” Nombre illimité de patients Populations “non-sélectionnées” Autres pathologies Prise simultanée d’autres médicaments 22/09/2018

Les activités post-AMM Pharmacovigilance Sources d’information en pharmacovigilance études toxicologiques et pharmacologiques Pharmacologie clinique Essais cliniques Spontaneous Adverse Drug Reactions (ADR) reports (autorités et laboratoires) Etudes pharmacoépidémiologiques Llittérature médicale 22/09/2018

Les activités post-AMM Pharmacovigilance Documentation à fournir Pré-Marketing Post-Marketing AMM Données Pré-cliniques Données cliniques (Phases I à III) Pharmacovigilance Volume 9 Eudralex Volumes 9 et 10 Eudralex Règlement pharmacovigilance 2010/84/EU Directive essais cliniques 2005/28/CE Update PIP – EU RMP PSUR PIP – EU RMP 22/09/2018

Merci pour votre attention !!!!! 22/09/2018