Natacha Driessens Service d’endocrinologie de l’hôpital Erasme - ULB Bilan d’un hirsutisme FORMATION UNIVERSITAIRE SPECIFIQUE (FUS) Enseignement interuniversitaire MASTER COMPLEMENTAIRE EN MÉDECINE INTERNE Année académique 2015-2016   Samedi 17 octobre 2015 Natacha Driessens Service d’endocrinologie de l’hôpital Erasme - ULB

Hirsutisme, motif fréquent de consultation 5 - 10 % des femmes en âge de procréer Azziz R et al. JCEM 2004, 89: 453-62 / Carmina E et al. JCEM 2006, 91: 2-6 Azziz R, Carmina E, Dewailly D et al. Fertil Steril. 2009, 91: 456-488 Développement excessif d’une pilosité type terminale dans les zones où elle est normalement absente chez la femme >< hypertrichose: héréditaire ou 2aire < glucocorticoïdes, ciclosporine, phénytoïne, minoxidil, diazoxide, penicillamine, hypothyroïdie profonde, anorexie, paranéoplasique phénomène androgéno-dépendant (! prise exogène d’androgènes) Relationship of stages of sexual hair development to testosterone as a representative plasma androgen A prepubertal B stage 3 pubic hair C stage 5 pubic hair D moderate hirsutism E adult male Rosenfield RL. Clin Endocrinol Metab 1986; 15: 341-362

D’où proviennent les androgènes chez la femme ? 22 septembre 2018

Synthèse des androgènes Gonades (testicules / ovaires), glandes surrénales, + 3ème compartiment = tissus périphériques

Stéroïdogenèse surrénalienne 11-desoxycorticosterone ZONA GLOMERULOSA ZONA FASCICULATA ZONA RETICULARIS MEDULLA Catecho- lamines capsule mineralocorticoids glucocorticoids androgens ACTH P450c17 17α Hydroxylase 17,20- Lyase Cholesterol Pregnenolone Progesterone 11-desoxycorticosterone Corticosterone 18OH-corticosterone Aldosterone (100-150 μg/d) Cholesterol Pregnenolone Progesterone 11-DOC Corticosterone P450scc StAR 17-OH-pregnenolone 17-OHP 11-desoxycortisol Cortisol (10-20 mg/d) DHEA(s) (25-30 mg/d) Δ4-Androstenedione (0.7-3 mg/d) 3β-HSD P450c21 21OHase P450c11 11β-OHase P450 aldo 11β-Hydroxylase 18-Hydroxylase 18-Déshydrogenase ANGIOTENSINE II Stéroïdogenèse commune aux gonades et à la surrénale Adrenal expression Expression in tissues implicated in steroid biosynthesis Ubiquitous expression

Stéroïdogenèse gonadique Leydig cells (♂) – thecal and follicular (granulosa) cells (♀) Same enzymes but different expression levels LH (luteinizing hormone) /FSH (follicle stimulating hormone) pituitary control Androgens = precursors of estrogens LH P450c17 17α Hydroxylase 17,20- Lyase 17 β-HSD Cholesterol Pregnenolone Progesterone P450Scc StAR 17-OH-pregnenolone 17-OHP DHEA Δ4-Androstenedione Androstanedione Oestrone Androstenediol Testosterone Dihydrotestosterone Oestradiol 3β-HSD 5α-reductase aromatase (granulosa) FSH 17 β-HSD > ovarian expression: type 1, 5, 12 / testicular : type 3 / peripheral : type 5

Stéroïdogenèse périphérique Phénomène intracrine largement sous-estimé Production périphérique d’androgènes (5x) >>>>> production ovarienne Faible diffusion dans la circulation générale (10-15 %)

Stéroïdogenèse chez la femme > 50 % de la production de Testosterone < conversion périphérique Enzymes Localisation ↑ expression / activité 3β-HSD type 1 ubiquitaire hyperandrogénie idiopathique 17β-HSD type 5 foie >>> testicules > ovaires 5α-reductase type 1 foie, prostate, peau hirsutisme idiopathique

Ferriman Gallwey modified score Hirsutisme, diagnostic clinique Ferriman Gallwey modified score Score from 0 to 4 9 most androgensensitive regions Score ( / 36) ≥ 8 hirsutism 8-15 mild ≥ 15 moderate to severe Hatch et al. Am J Obstet Gynecol. 1981; 140: 815 Pas d’évaluation région intergénitocrurale Relative subjectivité Problème de reproductibilité Traitement avant consultation Normes sur population caucasienne BUT MAIS

Hirsutisme, pas forcément corrélé au degré d’hyperandrogénie Relationship of plasma free testosterone concentration to hirsutism score and acne hirsutisme sans hyperandrogénie biologique hyperandrogénie biologique sans hirsutisme Rosenfield RL. Clin Endocrinol Metab 1986; 15: 341-362

Autres manifestations cliniques d’hyperandrogénie Période d’activité génitale: Troubles du cycle menstruel: oligoménorrhée, aménorrhée IIaire Signes de défiminisation: ↓ volume des seins, atrophie graisseuse au niveau des hanches Hirsutisme, hyperséborrhée, acné, alopécie Période post-ménopausique: Métrorragies < hyperplasie endométriale < oestrogènes < aromatisation périphérique Olsen EA. J Am Acad Dermatol. 1999; 40: 106-109

Autres manifestations cliniques d’hyperandrogénie Signes de virilisation : Testostérone totale > 2x valeur sup du labo (dosages directs) > 1.5 ng/ml ou > 5.0 nmol/l raucité de voix hypertrophie clitoris hypertrophie des grandes lèvres

Prévalence des diverses causes d’hyperandrogénie chez la femme 873 patientes (post-ménarche, pré-ménopause) avec hyperandrogénie 82 % 11 % < 4 % < 3 % 0.3 % 22 septembre 2018 Azziz et al. JCEM, 2004, 89: 453-62

Comment faire pour orienter le diagnostic ? 22 septembre 2018

Diagnostic différentiel des hyperandrogénies 22 septembre 2018

Concentrations de testostérone totale dans différentes causes d’hirsutisme par rapport à des femmes normales Bien que la sévérité de l’hirsutisme n’est pas toujours corrélée au taux d’androgènes, la concentration de testostérone totale donne une orientation fiable pour l’établissement du diagnostic dans la majorité des cas Nathalie Chabbert-Buffet, Céline Droumaguet, Sylvie Salenave, Hélène Bry, Jacques Young Médecine clinique endocrinologie & diabète n°50, Janvier-Février 2011

en rapport avec la cause de l’hyperandrogénie chez 228 femmes hirsutes Taux sériques de base de testostérone (A), androstenedione (B) et DHEAs (C) en rapport avec la cause de l’hyperandrogénie chez 228 femmes hirsutes (Kaltsas et al. J Clin Endocrinol Metab, 2003) Testosterone The Endocrine Society (JCEM 2008 (93); 1105-1109) Société Française d’Endocrinologie (SFE) (Annales d’endocrinologie 2010) 1st : Total Testosterone in female hyperandrogenism Androstenedione DHEAs cut-off: 2x up normal lab values (direct assay) > 1.6 ng/ml ou 2,4 nmol/l ! Neoplasm risk DHEAs > 6000 ng/ml !!! Adrenocortical carcinoma 7.3 nmol/l 3.0 nmol/l * Chevauchement des valeurs entre les 2 groupes (tumeurs vs OMPK) * Androgènes plus élevés dans les causes tumorales Testostérone totale = meilleur prédicteur de tumeur parmi ces androgènes cut-off > 7.3 nmol/l 100 % spécificité 41 % sensibilité cut-off > 3.0 nmol/l 100 % sensibilité 53 % spécificité 95 % spécificité si > 40 ans

Tumeurs virilisantes de la corticosurrénale (corticosurrénalome) Tumeur rare < 0,1 % des cancers Incidence annuelle 0,1 / 106 habitants Pic d’incidence vers 40-50 ans; sex ratio F/H 1.5 Très mauvais pronostic 70% des carcinomes surrénaliens sont sécrétants 87%  cortisol 63%  androgènes G. Abiven et al, JCEM 2006 Cochin series – 202 patients: 154 secreting ACCs

Tumeurs virilisantes de la corticosurrénale (corticosurrénalome) Symptomatologie d’apparition récente, d’évolution rapide hirsutisme, virilisation (isolé dans 6%) ± hypercorticisme associé (47%) ± hyperaldostéronisme Anamnèse & examen clinique signes évocateurs d’un syndrome de Cushing: prise de poids, obésité facio- tronculaire, amyotrophie proximale, HTA, bosse de bison, vergetures pourpres 22 septembre 2018

Virilizing tumors (ovarian and adrenal) Clinical manifestations sudden in onset and/or rapidly progressive Hormone assay Ovarian origin Adrenal origin Total Testosterone ↑↑↑ Δ4A 17OH-Progesterone ↑↑↑ ( > 2-5 ng/ml ) DHEAs N 24H urinary cortisol N to ↑↑↑ ( > 85%) ACTH N to ↓↓↓ ! 21OHase deficiency Synacthen test: ↑ 17OHP in 21OHase deficiency >< tumor ! Cushing’s syndrome Dexamethasone test No inhibition by dexamethasone N: feed-back negative on ACTH cortisol < 18 ng/ml

Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) 21-OHase deficiency : 95% of steroidogenesis deficiency X X X Nonclassic (late-onset) form (partial deficiency) : heterogeneous clinical presentation: asymptomatic, isolated hirsutism, mild hyperandrogenism, cycle disorders, infertility 1/1000 in Caucasian and 1-6 % in hirsute women

Screening for late-onset 21-hydroxylase deficiency 17OH Progesterone assay * 8-10 AM (cf nycthemeral fluctuations in adrenocortical function), * early follicular phase (↑ luteal phase), * without any use of glucocorticoids (2-3 months time) > decreasing HPA axis > false negatives Cut-off: basal 17OHP < 2 ng/ml exclude the diagnosis in 90 % of cases (cf studies on genotyped women) basal assay does not detect in all patients Cut-off: stimulated 17OHP after Synacthen (0.25 mg IV/IM): 17OH P > 10 ng/ml at 60’ : confirmation of diagnosis if clinically relevant, confirmation by molecular analysis

PCOS, the most frequent cause of hyperandrogenism

PCOS, a clinical definition Rotterdam Consensus ESHRE/ASRM (2003) ~ 2 criteria required the following 3 : • Oligo- and/or anovulation • Hyperandrogenism (biological and/or clinical) • Polycystic ovaries at ultrasonography ≥ 12 follicules of 2-9mm Ø in each ovary and/or gonadal volume increased > 10 ml ! after exclusion of other etiologies for increased testosterone level

Prevalence in general population : 5-10% PCOS Prevalence in general population : 5-10% Type 2 Δ Metabolic Σ CV risk insulin- resistance PCOS 80-90% of hyperandrogenism Hirsutism-acne-alopecia Neoplasm dysfonction ovarienne Cycle disorders = most frequent cause Infertility by dysovulation = most frequent cause

Hyperandrogénie, dysovulation L‘histoire naturelle du SOMPK Hyperandrogénie, dysovulation Syndrome métabolique ? 15 ans 25-30 ans 45 ans 55 ans Hyperandrogénie infécondité hyperandrogénie problèmes CV clinique irrégularités hyperandrogénie intolérance aux HdC diabète menstruelles PEDIATRE ENDOCRINOLOGUE DIABETOLOGUE CARDIOLOGUE GYNECOLOGUE

Syndrome des OMPK: physiopathologie Cellule de la thèque Cellule de la granulosa LH FSH ↑ sécrétion LH (pics + fréquents et + amples) ↑ production d’androgènes (= mal nécessaire cf précurseur des oestrogènes) ↓ relative FSH Ø maturation folliculaire blocage de la maturation folliculaire atrésie, kystes défaut de sélection d’un follicule dominant Ø ovulation ↓ activité aromatase folliculaire Ehrmann DA et al Endocr Rev, 1995; 16: 322

PCOS Metabolic abnormalities should be systematically researched: Weight, height, BMI Waist size Blood Pressure Fasting glucose, triglycerid, HDL cholesterol OGTT in case of BMI > 30 kg/m2 and normal fasting glycemia Prevalence of impaired glucose tolerance (IGT): 30-35 % Prevalence of type 2 diabetes : 7.5-10% WS > 88 cm well correlated with insulinresistance LH ↑ (LH/FSH > 1) is not part of the diagnostic criteria GHRH test (LH ↑↑↑) unnecessary

Hyperthécose ovarienne (diagnostic histologique) Syndrome HAIRAN (HyperAndrogenism Insulin-resistance Acanthosis Nigricans) Forme sévère d’OPK + hyperplasie bilatérale du stroma et de la thèque à l’échographie + insulinorésistance > acanthosis nigricans Insulinémie basale > 80 μUI/ml HGPO > 300 μUI/ml + hyperandrogénie sévère après la puberté mimant tableau tumoral Testostérone totale > 1.5 ng/ml ou 5 nmol/l

en résumé 22 septembre 2018

Virilizing adrenal tumor CT scan abdominal 17OHP > 10 ng/ml In cases of total testosterone elevation 2x up N values or > 2 ng / ml (direct assay) > 1 ng / ml (assay with extraction) Testosterone T > 1-2 ng/ml > 2.4 nmol/l T < 1-2 ng/ml < 2.4 nmol/l DHEAs Synacthen Test > 6000 ng/ml Virilizing adrenal tumor CT scan abdominal 17OHP > 10 ng/ml Non classical 21OHase deficiency N Virilizing ovarian tumor Ovarian ultrasonography 17OHP < 10 ng/ml PCOS Ovarian ultrasonography Consensus of SFE on female hyperandrogenism Annales d’Endocrinologie 71 (2010) Cushing’s Syndrome

Discordance between clinical and biological features Regulation of testosterone (hydrophobic protein) tissue availability by binding to albumin and SHBG (> 99 % of Testosterone is linked) SHBG ↑ ↓ Pregnancy Hyperthyroidism Oestroprogestative Overweight Insulinresistance index free testosterone Women (phenotype) + Testosterone value ( > 3 ng/ml – 10 nmol/l) without any sign of hyperandrogenism Androgen Resistance Syndrome Genotype 46 XY caryotype

Take home messages Importance of the history and physical examination> diagnosis Hormonal assays Total Testosterone (? type of assay) Cut-off 2 ng/ml or 2x up N values (direct assays) Hyperandrogenism of tumoral origin DHEAs poor diagnostic orientation EXCEPT ≥ 6000 ng/ml > Adrenal origin (!!! Adrenal virilizing tumor) 17OHP Basal < 2 ng/ml (follicular phase) exclude late-onset 21OHase deficiency in 90% of cases After stimultaion by Synacthen > 10 ng/ml confirm the diagnosis of late-onset 21OHase deficiency PCOS = clinical diagnosis by exclusion in > 85 %