Le traitement du Diabète type 2 Pr. N Le traitement du Diabète type 2 Pr. N. Nouri Service d’Endocrinologie Diabétologie CHU Benbadis de Constantine

PLAN I- Introduction II- Bases physiopathologiques du traitement oral du DT2 III- Insulinosecrétagogues IV- Insulinosensibilisateurs V- Inhibiteurs des -glucosidases VI- Les SGLT2I VII- Les analogues de l’amyline VIII- Arbres décisionnels de la prise en charge du DT2 IX- Conclusion

I- INTRODUCTION Les antidiabétiques oraux sont des hypoglycémiants ou anti hyperglycémiants prescrits essentiellement dans le DS type 2, mais certains d’entre eux peuvent être associé à l’insuline dans le diabète sucré type 1. Les différentes classes sont : les insulino secrétagogues, les insulinosensibilateurs, les inhibiteurs de l’-glucosidase.

II- Les bases physiopathologiques du traitement oral Le DT2, résulte à la fois d’anomalie de la sécrétion d’insuline par les cellules  du pancréas et d’une résistance périphérique des tissus à l’action de l’insuline. L’approche thérapeutique consiste à : Stimuler la sécrétion de l’insuline Favoriser l’utilisation périphérique du glucose et diminuer sa production hépatique. Réduire la résorption intestinale des hydrates de carbones. L’objectif du traitement par les ADO est l’obtention d’un taux d’’HbA1c < 6,5%

HOMÉOSTASIE GLYCÉMIQUE Pancréas Muscle Foie stockage utilisation Production Glucose sanguin Absorption stockage intestin Cerveau + SN Graisse viscérale

HOMÉOSTASIE GLYCÉMIQUE Pancréas Muscle Glucagon Foie stockage insuline + utilisation Production - + Glucose sanguin + Absorption stockage intestin incrétines Cerveau + SN Graisse viscérale

Médicaments hypoglycémiants Glinides Sulfamides Biguanides Thiazolidinediones Incrétines Muscle Pancréas Foie stockage insuline Thiazolidinediones Biguanides + utilisation Production - + Glucose sanguin + Thiazolidinediones Biguanides Absorption stockage Inhibiteurs de l’α glucosidase intestin Cerveau + SN Graisse

Les sulfamides hypoglycémiants (SH) III- Les insulinosecrétagogues On distingue 03 types: Les sulfamides hypoglycémiants (SH) Les inuslinosecrétagogues d’action rapide et brève (les glinides ) Les insulinomimetiques et les insulinomodulateurs.

A- Les sulfamides hypoglycémiants (SH) 1942 : découverte des propriétés hypoglycémiante du RP 2254 (un sulfamide développé à visée Antibactérienne). 1956 : commercialisation des deux premiers SH : carbutamide et tolbutamide.

A- Structure

B- Mécanisme d’action

Les sulfamides : Mécanisme d’action

Mode d’action des sulfonylurées pour stimuler l’insulinosécrétion au niveau des cellules β des îlots de Languerhans

C- Pharmacocinétique Absorption: digestive. Circulent sous forme liée aux Pr (alb). Biotransformation au noyau hépatique en métabolites inactifs (exception pour le glibenclamide).  Pas d’effet hypoglycémiant en l’absence d’accumulation anormale. Elimination : urinaire +++ biliaire : - glibenclamide - glimépéride.

D- Présentation et posologie DCI Spécialité Dosage Dose/Min Max(mg) Demi-vie (heures) Durée d’action Glibenclamide Daonil Hémi-daonil Genérique: DIABENIL … 5 mg 2,5 mg 1,25 – 15 5 – 10 > 24 h Gliclazide Diamicron Genérique: DIAPHAG… Diamicron LM 30 80 mg 30 mg 80 – 240 30 – 60 8 – 20 > 24 H Glimepiride Amarel 1,2,3,4 mg 1 – 6 5 – 8 > 40 H Glipizide Glibinèse Ozidia * 5m g 5, 10 mg 5-15mg 1c/j 3-4h

E- Effets indésirables Prise de poids (stimuler par l’insulinosécrétion), 2 à 3 kg Hypoglycémie : + fréquentes favorisée: - activité physique inhabituelle - saut de repas - âge : sujet âgé - interactions médicamenteuses - non respect des CI Autres: Allergie cutanée (rash ,urticaire…). Thrombopénie auto-immune. Anémie hémolytique, agranulocytose. Hépatite cytolytique.

IR (SH à élimination urinaire). I Hépatique. Allergie aux sulfamides. F- Contre indications IR (SH à élimination urinaire). I Hépatique. Allergie aux sulfamides. Grossesse et allaitement. Association médicamenteuse (Bactrim). G- Interactions médicamenteuses - Médicaments renforçant l’effet hypoglycémiants : Salicylés, Indométacine, Bactrim, Zyloric,  bloquants (non cardio sélectifs) les tétracyclines, quinolones - Médicaments entravant l’action hypoglycémiante Diurétiques thiazidiques, Corticoïdes, E.P, Psychotropes, Rifampicine, Tegretol, laxatifs à long terme H- Modalités de prescription: Prescription à doses faibles. Ne jamais prescrire 02 SH. Association : la Met et IAG.

B- Les insulino secrétagogues d’action rapide et brève (glinides)

Les Glinides: Structure chimique

Les Glinides: Mécanisme d’action

Absorption : rapide peu influencée par l’alimentation Les Glinides: Pharmacocinétique Absorption : rapide peu influencée par l’alimentation Pic de concentration : 1h Transport plasmatique : 98% liés au Pr. Métabolisme : hépatique → métabolites inactifs Elimination biliaire 90%

Les Glinides Présentation et posologie Répaglinide: Novonorm, Cp 0,5 , 1, 2mg, posologie: 0,5 à 16 mg, - ½ vie plasmatique: 1H Natéglinide: non disponible en Algérie Effets indésirables - Hypoglycémie : par omission d’un repas Prise de poids (< SH) Interaction médicamenteuse : ciclosporine, rifampicine (↘ [ ] p)

Les Glinides Contre indications : - IR sévère - IH - Grossesse - E < 12 ans - Allergie Précautions d’emploi et principe d’observance : - 15 mn avant le repas - Réadaptation de la posologie : 1 à 2 semaines du début du traitement

C- Les insulino mimétiques et les insulinomodulateurs

Le GLP-1 et le GIP sont les incrétines majeures Sécrétée par les cellules L de la partie distale du tube digestif (iléum et colon) Sécrétée par les cellules K de la partie proximale du tube digestif (duodenum) Stimule la sécrétion d’insuline de manière gluco-dépendante Supprime la libération de glucose par le foie en inhibant la sécrétion de glucagon de manière gluco-dépendante Vous avez peut-être entendu parler des incrétines : Ce sont des hormones intestinales libérées en réponse à l’ingestion d’un repas. La plus importante est le glucagon-like peptide 1 (GLP-1), qui est synthétisé par les cellules L dans le tube digestif distal (iléon et colon), et le glucose-dépendant insulinotropic polypeptide (GIP), qui est sécrété par les cellules K du tube digestif proximal (duodénum). Toutes deux jouent un rôle dans la stimulation de la réponse insulinique à l’absorption d’aliments. De plus, le GLP-1 inhibe la sécrétion de glucagon. GLP-1 = glucagon-like peptide; GIP = glucose dépendant insulinotropic polypeptide Propriété exclusive des Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret. Reproduction partielle ou totale interdite.

Chez les sujets sains, les incrétines jouent un rôle actif dans la médiation des réponses des cellules bêta et alpha Les incrétines (GLP-1 et GIP) ont un rôle régulateur sur l’homéostasie du glucose au travers de leurs effets sur les cellules  et α du pancréas. La présence d’aliments dans le Tube Digestif stimule rapidement la libération d’incrétines (GLP-1 et GIP). Ensemble, ces incrétines ont plusieurs actions bénéfiques parmi lesquelles la réponse insulinique des cellules  du pancréas et la diminution de la production de glucagon par les cellules  du pancréas quand la glycémie s’élève. L’association de l’augmentation de l’insuline et de la diminution du glucagon contribue à l’équilibre glycémique. Représentation schématique Propriété exclusive des Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret. Reproduction partielle ou totale interdite.

Chez le sujet diabétique, il y a une diminution de l’effet des incrétines On a constaté récemment que chez le sujet diabétique de type 2, suite à un apport oral en glucides — il y a une sécrétion altérée de l’insuline et du glucagon  ce qui va entraîner un déséquilibre glycémique majeur Ce déséquilibre est dû non seulement à la diminution de la sécrétion des incrétines (GLP-1) et à la diminution de la réponse au GIP, mais aussi à la diminution de l’effet des incrétines. Représentation schématique Propriété exclusive des Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret. Reproduction partielle ou totale interdite.

Effet Incrétines Normal Chez le diabétique de type 2, “l’effet incrétine est diminué Sujets contrôle (n=8) Diabétiques de type 2 (n=12) Glucose per os Glucose per os 20 Isoglycémie par glucose IV 20 Isoglycémie par glucose IV 15 15 glycémie (mmol/L) 10 10 glycémie (mmol/L) 5 5 –10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180 80 Effet Incrétines Normal 80 60 60 L’effet incrétines est diminué dans le diabète de type 2 A profil glycémique égal, une charge glucidique entraîne une plus grande réponse insulinique si elle est donnée par voie orale que par voie veineuse. On appelle ce phénomène “l’effet incrétines” parce qu’il est attribué à la libération d’incrétines par les cellules intestinales- après une charge glucidique orale. Cette libération d’incrétines n’a pas lieu après une charge intraveineuse car l’intestin est shunté. Chez l’homme et dans des modèles animaux, des études ont démontré que les incrétines GLP-1 et GIP sont responsables de la plus grande partie de cet “effet incrétines” Chez le diabétique de type 2, l’effet incrétines est diminué en comparaison au sujet métaboliquement sain. Sur ces graphiques, les profils glucidiques obtenus après charge orale ou IV étaient très semblables aussi bien chez les sujets sains que chez les diabétiques En bas de la diapositive, on montre la réponse sécrétoire des cellules bêta qui se traduit par une augmentation des concentrations d’insuline immunoréactive (IR) : le pic d’augmentation d’insuline plasmatique est retardé et diminué, et l’effet incrétines nettement moins important chez le diabétique de type 2. Effet Incrétines Diminué IR insuline (mU/L) 40 40 IR insuline (mU/L) * 20 * 20 –10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180 Temps (minutes) Temps (minutes)

Chez le diabétique de type 2, le niveau de GLP-1 est diminué REPAS 20 Contrôle (n=33) Diabète de type 2 (n=54) * * * * * 15 * * GLP-1 (pmol/L) 10 Le GLP-1 est diminué dans le diabète de type 2 Dans une étude clinique, la réponse du GLP-1 et du GIP à une stimulation par un repas a été mesurée chez 54 patients diabétiques de type 2 traités par Sulfamide, biguanide, ou les 2, et comparée à celle de sujets ayant une tolérance au glucose normale (n=33). Après une nuit à jeun et trois jours sans ADO, les sujets ont reçu un repas mesuré de 2250 Kj* (l’équivalent de 538 Kcal) et ont eu un prélèvement de sang avant traitement puis toutes les heures pendant 4 heures. La diapositive représente le niveau de GLP-1 chez les diabétiques, comparé aux sujets normaux. La concentration post-prandiale de GLP-1 est significativement diminuée chez les diabétiques de type 2 comparée au sujets normaux (p<0.05). 5 60 120 180 240 Temps (minutes) * j=joules; 1 joule= 4.18 calories

La Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) est une enzyme qui clive les incrétines Alpha/beta- hydrolase domain Active site La DPP-4 est une protéase sérique de la famille des enzymes prolyl-oligopeptidase qui existe sous 2 formes : * liée à la membrane * soluble Elle dégrade rapidement les incrétines * ~ 2 minutes pour le GLP-1 * 7 minutes pour le GIP Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) La Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) est une protéase (enzyme qui clive les hormones peptidiques) liée à la membrane cellulaire de la famille des propyl-oligodipeptidases. La DPP-4 existe sous 2 formes : dans sa forme liée à la membrane, elle est largement exprimée à la surface des cellules de la plupart des tissus dans sa forme soluble et circulante , elle est présente dans le sang, la salive, l’urine et le liquide synovial La DPP-4 module l’activité biologique de plusieurs hormones peptidiques Membrane cellulaire Propriété exclusive des Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret. Reproduction partielle ou totale interdite.

Activités du GLP-1 et du GIP L’inhibition de la DPP-4 augmente les niveaux de GLP-1 et GIP biologiquement actifs Inhibition de la DPP-4 Repas DPP-4 enzyme Sécrétion de GLP-1 et GIP GIP (3–42) GLP-1 (9–36) Inactives GIP (1–42) GLP-1 (7–36) Actives Dégradation Rapide (minutes) L’inhibition de la DPP-4 augmente la concentration de GLP-1 et de GIP biologiquement actifs. Après leur libération par les cellules L & K intestinales respectivement, le GLP-1 et le GIP sont rapidement dégradés par la DPP-4. La DPP-4 est située en particulier dans les bordures en brosse des cellules intestinales et rénales ainsi qu’à la surface des capillaires et sous forme soluble dans le plasma. La DPP-4 sépare 2 résidus amino-acides N-terminaux du GLP-1 (7–36) et du GIP (1–42). Les peptides tronqués GLP-1 (9–36) et GIP (3–42) n’ont pas d’activité insulinotropique. La demi-vie du GPL-1 (7–36) intact et biologiquement actif est de 1 à 2 minutes. L’inhibition de la DPP-4 permet de prévenir cette dégradation rapide des incrétines GLP-1 et GIP en forme inactive, prolongeant ainsi la persistance des formes biologiquement actives de GLP-1 et de GIP. Activités du GLP-1 et du GIP Propriété exclusive des Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret. Reproduction partielle ou totale interdite.

La nouvelle voie d’action explorée dans le diabète de type 2 : Restaurer l’effet incrétines 1  Ajout d’analogues d’incrétines 2  Amplification de l’effet incrétines par l’inhibition de leur dégradation par la DPP-4 Pour restaurer « l’effet incrétines » chez le sujet diabétique de type 2, deux possibilités sont explorées en recherche : Administrer des incrétines et là nécessairement c’est par voie injectable, hormones peptidiques obligent : c’est la voie pharmacologique Ou Inhiber sur 24h la dégradation des incrétines par l’enzyme qui en est responsable : la DPP-4 (Dipeptidyl Peptidase 4) — ce qui va permettre de restaurer de façon physiologique l’effet des incrétines…et là c’est la voie physiologique. L’inhibition de la DPP-4, est donc une véritable voie d’innovation scientifique, qui représente un moyen intelligent d’amplifier l’action des incrétines actives. Propriété exclusive des Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret. Reproduction partielle ou totale interdite.

Les gliptines: inhibiteurs des DPP-IV - Inhibiteurs de la DDP4. - Classe qui comporte : Sitagliptine Vidagliptine. - Traitement DT2 en association avec : Met, SH ou glitazone, si échec à la monothérapie Mécanisme d’action - Inhibition de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4-hydrolase) qui inactive le GLP1 et le GIP. - ↗ GLP1 et GIP ↗ sécrétion d’insuline. - Agissent sur la GPP. Pharmacocinétique Biodisponibilité 87%. Liaison au protéines : faible. Elimination urinaire sous forme inchangée. Effets indésirables Troubles digestifs, infections des VAS, troubles musculo-squelettiques, réactions allergiques, diffusent dans le lait. Contre indications Hypersensibilité, grossesse et allaitement. Précautions d’emploi Hypoglycémie (SH). Eviter leur utilisation chez les enfants, IR, IH.

Liraglutide(Victoza®) Analogues du GLP-1: Exénatide (Byetta®) et Liraglutide(Victoza®) Structure : c’est un peptide hypoglycémiant de 39 AA, administré en S/C. Indications : traitement du DT2 en association avec la Met ou SH. Mécanisme d’action: Ce sont des analogues du GLP1 qui résistent à l’inactivation de la dipeptidyl peptidase –L-. Ils augmentent la sécrétion de l’insuline de façon glucose dépendante et diminue la sécrétion du glucagon. Pharmacocinétique: Pic de concentration moyenne : 2 H Demi vie : 2 – 4 H 2 inj/j en S/C permettent d’obtenir l’effet métabolique Elimination rénale. Effets indésirables Troubles digestifs, nausées, vomissement s et diarrhées. Hypoglycémie (en association surtout SH) Effet au long court pas encore connu

Liraglutide (Victoza®) Analogues du GLP-1: Exénatide (Byetta®) et Liraglutide (Victoza®) Contre indications Hypersensibilité, insulino réquerance, IRT, troubles gastro intestinaux sévères, grossesse et allaitement. Interactions médicamenteuses: Diminution de l’absorption de ces médicaments (ATB, IPP, AVK) administrés par voie orale. Précautions d’emploi : Conservation au réfrigérateur Le stylo doit être protégé de la lumière à une température < 25°C Présentation: Exénatide (Byetta®) 2 inj/j ELI LILLY Autre : Liraglutide(Victoza®) 1 inj/jour NOVO NORDISK

IV- Les insulino sensibilisateurs

Les insulino sensibilisateurs Trois classes: Leurs mécanismes d’action sont différents et leurs effets thérapeutiques sont complémentaires. On distingue : Les biguanides : Metformine Les thiazolidinodiones ou glitazones rosiglitazone (Avandia®) retrait octobre 2010 risque d’IDM et réhabilité en 2014 ? pioglitazone (Actos®) contesté pour risque de KC vessie juin 2011 Le benfluorex (Médiator®) retiré du marché en 2011

A- La Metformine Seul représentant disponible des biguanides. Découverte 1922. Développement thérapeutique 1957. Rôle important dans le traitement de l’insulinorésistance dans le DT2. Mécanisme d’action Le mécanisme d’action cellulaire reste mal connu. On suggère un effet essentiellement membranaire: Liaison membranaire → ↗ fluidité et la conformation de certaines protéines → translocation des transporteurs du glucose GLU 1 et 4. Récemment, la Met est impliquée dans la stimulation de la capture du glucose et l’inhibition de la néoglucogénèse hépatique.

A- La Metformine Propriétés pharmacodynamiques : Sur la glycémie : ↗ sensibilité des tissus périphériques à l’insuline. Au niveau du foie : ↘ de la néoglucogénèse et la glycogénolyse. Sur le poids : Absence de prise de poids voir diminution Autres effets : ↘ des triglycérides. ↘ PAS et PAD. ↘ de l’EUA. ↘ de l’ agrégabilité et de l’adhésion plaquettaire.

A- La Metformine Effets indésirables Troubles digestifs, acidose lactique, réactions allergiques, carence en vit B12, hypoglycémie si association avec d’autres médicaments (SH, diurétiques, IEC, AINS). Contre indications IR (Cl créa < 30 ml/mn). IH . IC instable. IRP sévère. Infection aigue. Gangrène des membres inférieurs. AVC.

A- La Metformine Présentation Nom commercial : Stagid, glucophage : Cp : 500, 850 et 1000. Modalités des prescriptions - Progressives. Au moment des repas. Respect des contre indications. Interrompre 48 h avant une anesthésie générale ou examens radiologiques utilisant les produits de contraste. - Reprendre après 48 à 72 h

B- Les thiazolinidiones ou glitazones Etudiées en 1980 au Japon: La Citaglitazone: commercialisée aux Etats Unies et au Japon. La troglitazone est retirée en 2000 (plusieurs cas de mortalité hépatique). Nouvelles molécules commercialisées : rosiglitazone (Avandia®) retrait octobre 2010 risque d’IDM pioglutazone (Actos®) contesté pour risque de KC vessie juin 2011 Mécanismes d’action Activation des récepteurs PPAR- (peroxisime proliferator activated receptor- ). Augmente la sensibilité musculaire et hépatqiue à l’insuline en agissant sur le tissu adipeux

B- Les thiazolinidiones ou glitazones Pharmacocinétique Absorption rapide. Liaison aux protéines (99%) . Elimination : biliaire : +++ . rénale : 15 à 30% Présentation et posologie Nom commercial : Actos (pioglitazone), comprimés : 15, 30 et 45 mg Avandia (rosiglitazone), comprimés : 2, 4 et 8 mg Effets indésirables Prise de poids : 2 -5 kg Rétention hydro sodée Risque d’hépatite Contre indications Age < 18 ans Grossesse allaitement Augmentation des transaminases Insuffisance cardiaque

V- Les inhibiteurs des -glucosidases

Acarbose 1er représentant de cette classe; isolé en 1970 Mécanisme d’action Les IAG agissent en inhibant l’action des enzymes intestinales -glucosidases (maltase, lactase et saccharase) entrainant une inhibition de l’absorption des sucres Pharmacocinétique Faible absorption. Métabolisés en métabolites inactifs. Elimination : les selles Présentation et posologie Nom commercial : Glucobay (acarbose). Comprimés à 50 mg.

Acarbose Effets indésirables Troubles digestifs: météorisme, flatulence, diarrhées Contre indications Grossesse allaitement Affection chronique du tube digestif : gastroparésie. IR sévère (CL créat < 25 ml/mn) Modalités de prescription Début : 50 mg puis augmentation progressive par palier de 25 mg par semaine jusqu’à la dose max 3x100 mg/j

VI- les Inhibiteurs des SGLT2

The Kidneys Play an Important Role in Glucose Control Normal Renal Glucose Physiology 180 g of glucose is filtered each day Virtually all glucose reabsorbed in the proximal tubules & reenters the circulation SGLT2 reabsorbs about 90% of the glucose SGLT1 reabsorbs about 10% of the glucose Virtually no glucose excreted in urine Mather, A & Pollock, C. Kidney International. 2011;79:S1-S6.

Sodium- Glucose Cotransporters SGLT1 SGLT2 Site Mostly intestine with some kidney Almost exclusively kidney Sugar Specificity Glucose or galactose Glucose Affinity for glucose High Km= 0.4 Mm Low Km = 2 Mm Capacity for glucose transport Role Dietary glucose absorption Renal glucose reabsorption Lee YJ, at al. Kidney Int Suppl. 2007;72:S27-S35.

Sodium- Glucose Cotransporters

Targeting the Kidney Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discovery. 2010;9:551-559.

Renal Glucose Transport Chao, EC & Henry RR. Nature Reviews Drug Discovery. 2010;9:551-559.

The Kidneys Play an Important Role in Glucose Control Normal Renal Glucose Physiology 180 g of glucose is filtered each day Virtually all glucose reabsorbed in the proximal tubules & reenters the circulation SGLT2 reabsorbs about 90% of the glucose SGLT1 reabsorbs about 10% of the glucose Virtually no glucose excreted in urine Mather, A & Pollock, C. Kidney International. 2011;79:S1-S6.

Sodium- Glucose Cotransporters SGLT1 SGLT2 Site Mostly intestine with some kidney Almost exclusively kidney Sugar Specificity Glucose or galactose Glucose Affinity for glucose High Km= 0.4 Mm Low Km = 2 Mm Capacity for glucose transport Role Dietary glucose absorption Renal glucose reabsorption Lee YJ, at al. Kidney Int Suppl. 2007;72:S27-S35.

Targeting the Kidney Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discovery. 2010;9:551-559.

Renal Glucose Transport Chao, EC & Henry RR. Nature Reviews Drug Discovery. 2010;9:551-559.

Altered Renal Glucose Control in Diabetes Gluconeogenesis is increased in postprandial and postabsorptive states in patients with Type 2 DM Renal contribution to hyperglycemia 3-fold increase relative to patients without diabetes Glucose reabsorption Increased SGLT-2 expression and activity in renal epithelial cells from patients with diabetes vs. normoglycemic individuals Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53:875-883. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75(12):1272-1277. Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54(12):3427-3434.

Rationale for SGLT2 Inhibitors SGLT2 is a low-affinity, high capacity glucose transporter located in the proximal tubule and is responsible for 90% of glucose reabsorption Mutation in SGLT2 transporter linked to hereditary renal glycosuria, a relatively benign condition in humans Selective SGLT2 inhibitors have a novel & unique mechanism of action reducing blood glucose levels by increasing renal excretion of glucose Decreased glycemia will decrease glucose toxicity leading to further improvements in glucose control Selective SGLT2 inhibition, would also cause urine loss of the calories from glucose, potentially leading to weight loss Brooks AM, Thacker SM. Ann Pharmacother. 2009;42(7):1286-1293.

Effects of SGLT2 Inhibitors Inhibition of renal tubular Na+- glucose cotransporter reversal of hyperglycemia reversal of “glucotoxicity” Insulin sensitivity in muscle GLUT4 translocation Insulin signaling Insulin sensitivity in liver Glucose-6-phosphatase Gluconeogenesis Decreased Cori Cycle PEP carboxykinase Improved beta cell function DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(1):5-14.

SGLT2 Inhibitors in Phase 3 Development Empagliflozin Canagliflozin Dapagliflozin Ipragliflozin

Perspectives on SGLT2 Inhibition Potential advantages Insulin Independence Weight loss (75g urine glucose = 300kcal/day) Low risk of hypoglycemia Blood pressure lowering? Concerns Polyuria Electrolyte disturbances Bacterial urinary tract infections Fungal genital infections Malignancies

VII- Les analogues de l’AMYLINE

Pramlintide Analogue de l’AMYLINE Amyline = peptide de 37 AA cosécrété avec l’insuline par la cellule  Effets de l’Amyline: ↑ Satiété  Glucagon  Vidange gastrique

Utilisation thérapeutique DT1 et DT2 Injectable séparément de l’insuline

VIII- Arbres décisionnels de PEC du DT2

Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach Update to a Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Inzucchi SE, Bergenstal RB, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR This is an update to a previously published Position Statement from the ADA and the EASD in 2012. It focuses on new data over the past 3 years that have influence the management of hyperglycemia in patients with T2DM. The reader is referred to the original Position Statement which provides a more comprehensive review of the field (Diabetes Care 2012;35:1364–1379 or Diabetologia 2012;55:1577–1596) Diabetes Care 2015;38:140–149 Diabetologia 2015;58:429–442

Figure 1. Modulation of the intensiveness of glucose lowering therapy in T2DM This is a depiction of the elements of decision-making used to determine the intensivenss of efforts to achieve glycemic targets. Greater concerns about a particular domain are represented by increasing height of the ramp. Thus, characteristics/predicaments towards the left justify more stringent efforts to lower HbA1c, whereas those towards the right are compatible with less stringent efforts. In general, most patients should be targeted to <7%, but as previously discussed, tighter targets may benefit younger patients whereas in older individuals, a more conservative approach is necessary. Where possible, such decisions should be made in conjunction with the patient, reflecting his or her preferences, needs and values. This ‘scale’ is not designed to be applied rigidly but to be used as a broad construct to help guide clinical decisions. (Adapted with permission from Ismail-Beigi et al, Ann Intern Med 2011;154:554-559.) Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Oral Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost Biguanides Activates AMP-kinase (?other)  Hepatic glucose production Extensive experience No hypoglycemia Weight neutral ?  CVD Gastrointestinal Lactic acidosis (rare) B-12 deficiency Contraindications Low Sulfonylureas Closes KATP channels  Insulin secretion  Microvascular risk Hypoglycemia  Weight Low durability ? Blunts ischemic preconditioning Meglitinides  Postprandial glucose Dosing flexibility Dosing frequency Mod. TZDs PPAR-g activator  Insulin sensitivity Durability  TGs (pio)  HDL-C ?  CVD events (pio) Edema/heart failure Bone fractures  LDL-C (rosi) ?  MI (rosi) Here are some of the older oral drug classes used in T2DM. The table describes the mechanism of action of each class, its advantages, disadvantages and cost. Less commonly used classes are denoted in grey font. Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Oral Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost a-Glucosidase inhibitors Inhibits a-glucosidase Slows carbohydrate digestion / absorption No hypoglycemia Nonsystemic  Postprandial glucose ?  CVD events Gastrointestinal Dosing frequency Modest  A1c Mod. DPP-4 inhibitors Inhibits DPP-4 Increases incretin (GLP-1, GIP) levels Well tolerated Angioedema / urticaria ? Pancreatitis ?  Heart failure High Bile acid sequestrants Bind bile acids ?  Hepatic glucose production  LDL-C Dopamine-2 agonists Activates DA receptor Alters hypothalamic control of metabolism  insulin sensitivity No hypoglyemia Dizziness, fatigue Nausea Rhinitis SGLT2 inhibitors Inhibits SGLT2 in proximal nephron Increases glucosuria  Weight  BP Effective at all stages GU infections Polyuria Volume depletion  LDL-C Cr (transient) Additional oral agent classes used in T2DM are included on this slide. The table describes the mechanism of action of each class, its advantages, disadvantages and cost. Less commonly used classes are denoted in grey font. Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Injectable Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost Amylin mimetics Activates amylin receptor  glucagon  gastric emptying  satiety  Weight  Postprandial glucose Gastrointestinal Modest  A1c Hypo if insulin dose not reduced Dosing frequency Training requirements High GLP-1 receptor agonists Activates GLP-1 R  Insulin,  glucagon No hypoglycemia  Some CV risk factors ? Pancreatitis  Heart rate Medullary ca (rodents) Insulin Activates insulin receptor Myriad Universally effective Unlimited efficacy  Microvascular risk Hypoglycemia Weight gain ? Mitogenicity Patient reluctance Variable Here now are the injectable drugs used in T2DM. The table describes the mechanism of action of each class, its advantages, disadvantages and cost. Less commonly used classes are denoted in grey font. Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Figure 2. Anti-hyperglycemic therapy in T2DM: General recommendations Potential sequences of antihyperglycemic therapy for patients with type 2 diabetes are displayed, the usual transition being vertical, from top to bottom (although horizontal movement within therapy stages is also possible, depending on the circumstances). The figure denotes relative glucose lowering efficacy, risk of hypoglycemia, effect on body weight, other side effects and approximate relative cost for each drug class. In most patients, begin with lifestyle changes; metformin monotherapy is added at, or soon after, diagnosis, unless there are contraindications. Figure 2. Anti-hyperglycemic therapy in T2DM: General recommendations Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Figure 2. Anti-hyperglycemic therapy in T2DM: General recommendations If the A1c target is not achieved after ~3 months, there is no clearly preferred second agent after metformin. Each drug has its advantages and disadvantages, and what might be best for one patient may not be so for the next. In general, the clinician should consider one of 6 treatment options combined with metformin (i.e., dual combination): a sulfonylurea, TZD, DPP-4 inhibitor, SLGT2 inhibitor, GLP-1 receptor agonist or basal insulin. The major update to this figure from 2012 is the inclusion of the SGLT2 inhibitors. Note that the order in the chart is determined by historical introduction and route of administration and is not meant to imply any specific preference. Choice is based on patient and drug characteristics, with the over-riding goal of improving glycemic control while minimizing side effects, especially hypoglycemia. Shared decision-making with the patient may help in the selection of therapeutic options. Rapid-acting secretagogues (meglitinides) may be used in place of sulfonylureas. Consider these in patients with irregular meal schedules or who develop late postprandial hypoglycemia on sulfonylureas. Other drugs not shown (α-glucosidase inhibitors, colesevelam, dopamine agonists, pramlintide) may be used where available in selected patients but have modest efficacy and/or limiting side effects. Figure 2. Anti-hyperglycemic therapy in T2DM: General recommendations Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Figure 2. Anti-hyperglycemic therapy in T2DM: General recommendations If the A1c target is still not achieved after ~3 months and appropriate drug dosage titration, add a third agent (i.e., triple combination therapy), with mechanisms of action should complement each other. Options obviously become more limited as one progresses down the figure. When glucose levels are especially high, a regimen that incorporates basal insulin should be strongly considered, especially if the patient is symptomatic. One important benefit of insulin is its near universal effectiveness when dosed properly. Drug choice is based on patient preferences as well as various patient, disease, and drug characteristics, with the goal being to reduce glucose concentrations while minimizing side effects, especially hypoglycemia. Rapid-acting secretagogues (meglitinides) may be used in place of sulfonylureas. Consider in patients with irregular meal schedules or who develop late postprandial hypoglycemia on sulfonylureas. Other drugs not shown (α-glucosidase inhibitors, colesevelam, dopamine agonists, pramlintide) may be used where available in selected patients but have modest efficacy and/or limiting side effects. Figure 2. Anti-hyperglycemic therapy in T2DM: General recommendations Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Previously, when combinations of multiple oral agents (i. e Previously, when combinations of multiple oral agents (i.e., up to triple combination therapy) were no longer effective at controlling blood glucose, insulin was typically added, initially as a single injection of basal insulin. If this was or became ineffective in controlling HbA1c, post-prandial hyperglycemia was usually to blame. Adding several injections of rapid-acting insulin analogues (‘basal-bolus’ insulin therapy) would be the next step to control meal time glycemic excursions. Over the past several years, there has been increasing evidence that the combination of basal insulin with a GLP-1 receptor agonist may provide equal glucose lowering effect as up to 3 injections of meal time insulin, yet with weight loss instead of weight gain, and with less hypoglycemia. This updated figure therefore underscores the potential value of this specific combination. It should be considered in patients who appear to need more than basal insulin, with or without oral agents. In those patients who do not respond adequately to the addition of a GLP-1 receptor agonist to basal insulin, the “basal–bolus” insulin strategy should be used instead (or twice daily premixed insulin.) In selected patients at this stage of disease, the addition of an SGLT2 inhibitor may further improve control and reduce the amount of insulin required. This is particularly an issue when large doses of insulin are required in obese, highly insulin-resistant patients. Another, older, option, the addition of a TZD (usually pioglitazone), also has an insulin-sparing effect and may also reduce HbA1c, albeit at the expense of weight gain, edema, and increased heart failure risk. Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

In patients intolerant of, or with contraindications to metformin, consider initial drug from other classes depicted under “Dual therapy” and proceed accordingly. In this circumstance, while published trials are generally lacking, it is reasonable to consider three-drug combinations that do not include metformin. Consider starting with 2-drug combinations in patients with very high HbA1c (e.g. ≥9%) to achieve control more rapidly (although a step-wise approach will eventually the patient to target as well.) Insulin has the advantage of being effective where other agents may not be and should be considered a part of any combination regimen when hyperglycemia is severe, especially if the patient is symptomatic or if any catabolic features (weight loss, any ketosis) are evident. Consider initiating combination injectable therapy with insulin when blood glucose is >300–350 mg/dL (>16.7–19.4 mmol/L) and/or HbA1c >10–12%. Potentially, as the patient’s glucose toxicity resolves, the regimen can be subsequently simplified. Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Figure 3. Approach to starting & adjusting insulin in T2DM Basal insulin alone is usually the optimal initial regimen, beginning at 0.1-0.2 U/kg body weight, depending on the degree of hyperglycemia. It is usually prescribed in conjunction with 1-2 non-insulin agents, although insulin secretagogues (sulfonylureas, meglitinides) are typically stopped once more complex regimens beyond basal insulin are utilized. In patients still not at target after basal insulin has been adequately titrated, and the patient is willing to take >1 injections, there are several options. First, consider GLP-1 receptor agonists (see Fig. 2). The combination of basal insulin + GLP-1RA is becoming well established after several studies confirmed its efficacy on par with more complex multi-dose insulin regimens, but with less hypoglycemia and with weight loss instead of weight gain. If such an approach is not possible or has been tried and proven unsuccessful, there are 3 possible advanced insulin regimens: Adding 1 injection of a rapid acting insulin analogue before the largest meal, Adding 2-3 injections of a rapid acting insulin analogue before 2-3 meals, or Using premixed insulin BID Each approach has its advantages and disadvantages. The figure describes the number of injections required at each stage, together with the relative complexity and flexibility. A fourth, less common method (not shown) is referred to as ‘self-mixed split’ and involves 2 injections of NPH mixed with regular human insulin (or mixed with a rapid acting insulin analogue), administered before breakfast and the evening meal. This is a more cost-effective approach, using human insulins in vials, and allows self-adjustment by the patient of the short/rapid-acting component, based on pre-meal blood glucose or anticipated carbohydrate intake (or both.)   Once a strategy is initiated, titration of the insulin dose is important, with dose adjustments made based on the prevailing BG levels as reported by the patient. Comprehensive education regarding self-monitoring of BG, diet, exercise, and the avoidance of, and response to, hypoglycemia are critical in any patient on insulin therapy. Diabetes Care 2015;38:140 Diabetologia 2015;58:429-442

Conclusion Vue le caractère multifactoriel de la physiopathologie du DT2 et l’évolution de la maladie rendent nécessaire le recours à des associations de moyens thérapeutiques à effets complémentaires L’élargissement de la gamme des ADO devrait permettre d’augmenter la proportion des patients chez lesquels un bon contrôle glycémique peut être obtenu et maintenu à long terme