Cette série de diapositives est fondée sur un rapport portant sur une présentation faite à une séance en direct de la 14e réunion européenne sur l’hyper-tension, du 14 au 17 juin 2004, à Paris, France. Présenté initialement par Stevo E. Kjeldsen, M.D., Stevo Julius, M.D. et Michael Weber, M.D., le rapport est présenté et commenté dans Cardiologie Actualités scientifiques par Gordon Moe, M.D. L’utilisation générale des antihypertenseurs a entraîné une réduction globale de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires (CV) associées à l’hypertension. Il a été démontré que plusieurs classes d’antihypertenseurs réduisent la morbidité et la mortalité cardiovasculaires dans la population hypertendue à haut risque. Les traitements pharmacologiques qui ont réduit les événements CV dans des études contrôlées avec placebo ou utilisant d’autres antihypertenseurs efficaces à titre de comparaison, comprennent les diurétiques, les bêta-bloquants, les bloqueurs des canaux calciques (BCC), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et récemment, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA). L’étude VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) visait à vérifier l’hypothèse que pour un même degré de réduction de la tension artérielle (TA), un ARA, le valsartan, réduirait davantage la morbidité et la mortalité cardiaques qu’une BCC, l’amlodipine, chez les patients hypertendus à haut risque. La majorité des patients recrutés recevaient antérieurement un traitement antihypertensif et sont passés directement à un traitement randomisé consistant en l’augmentation progressive des doses de valsartan ou d’amlodipine avec l’ajout d’un diurétique pour obtenir la TA cible.

La justification et le plan détaillés de l’étude VALUE ont été publiés (Mann J, et al. Blood Press 1998;7:176-83). L’étude incluait des patients âgés de 50 ans et plus, atteints d’hypertension traitée ou non traitée et présentant des facteurs de risque CV définis au préalable qui incluaient : diabète, tabagisme actuel, taux élevé de cholestérol total, hypertrophie ventriculaire gauche à l’électrocardiographie, protéinurie et taux élevé de créatinine sérique entre 150 et 265 µmol/L, aussi que les facteurs de maladie CV (maladie coronarienne, maladie vasculaire périphérique, maladie cérébro-vasculaire, hypertrophie ventriculaire gauche avec surcharge). Les patients qui recevaient déjà des antihypertenseurs ont tout d’abord cessé de prendre leurs médi-caments et ont été assignés directement à l’un des deux groupes de l’étude, comme le démontre cette diapositive. Le protocole prévoyait que 6 mois après la randomisation, les deux groupes de traitement auraient atteint la valeur tensionnelle cible.

Le paramètre primaire et les paramètres secondaires prédéterminés dans l’étude VALUE sont indiqués dans cette diapositive. Deux autres paramètres prédéterminés étaient la mortalité toutes causes et le diabète nouvellement diagnostiqué. L’étude était axée sur les événements et il fallait que 1450 patients présentent un événement primaire pour que l’étude ait une puissance statistique de 90 % pour détecter une réduction de 15 % (12,5 à 10,6 %) du paramètre primaire chez 14 400 patients.

De septembre 1997 à novembre 1999, 15 314 patients admissibles dans 31 pays ont été randomisés. Étant donné que 68 patients ont été exclus en raison de lacunes dans la pratique clinique, 15242 patients randomisés ont donc été inclus dans l’analyse. Le suivi moyen était de 4,2 ans. Les caractéristiques initiales, qui ont été publiées séparément, ainsi que les facteurs de risque et les facteurs morbides admissibles, sont résumés dans cette diapositive et la suivante.

Les deux groupes de traitement étaient comparables pour toutes les variables initiales. Plus d’un tiers des patients avaient un taux élevé de cholestérol et souffraient de diabète et de maladie coronarienne, ce qui démontre qu’ils présentaient un risque élevé. On notera que plus de 92 % des patients ont été traités antérieurement pour l’hypertension – leur traitement incluait l’usage d’inhibiteurs de l’ECA (41 %), de BCC (41 %), de bêta-bloquants (33 %) et de diurétiques (27 %). Parmi ces patients, 37 % recevaient une monothérapie, 31 % recevaient deux médicaments et 16 % recevaient trois médicaments.

Bien que la TA ait été réduite dans les groupes valsartan et amlodipine, les deux groupes n’ont pas obtenu le même degré de stabilisation de la TA, comme le démontre cette diapositive. La TA a été davantage réduite dans le groupe amlodipine que dans le groupe valsartan : les différences étaient de 4,0/2,1 mm Hg (TA systolique/diastolique) au cours de la période initiale, de 2,1/1,6 mm Hg à 6 mois et elles étaient stables à 1,5/1,3 mm Hg à 1 an. Un plus grand nombre de patients dans les groupes de traitement à base de valsartan ont reçu des diurétiques et d’autres associations ou des traitements d’appoint après la randomisation. De plus, un moins grand nombre de patients dans le groupe valsartan que dans le groupe amlodipine a atteint la TA systolique cible < 140 mm Hg (57 % vs 63 %).

Les résultats en ce qui concerne le paramètre composé primaire (morbidité et mortalité cardiaques combinées), les paramètres secondaires (qui incluaient les éléments du paramètre cardiaque primaire et l’accident vasculaire cérébral) et les analyses prédéterminées sont résumés dans cette diapositive. Il n’y avait aucune différence dans le paramètre primaire mixte entre les deux groupes à l’étude ; la mortalité cardiaque représentait 30 % (dont 65 % pour la mort subite, 20 % pour l’IM mortel et 10 % pour l’insuffisance cardiaque congestive), alors que la morbidité cardiaque représentait environ 70 %. En ce qui concerne les paramètres secondaires, le taux total d’IM était significativement plus élevé dans le groupe valsartan ; ce taux accru était attribuable principalement à l’IM non mortel (mais non à l’IM mortel). Lorsqu’on considère toute la période de l’étude, on note une tendance à une incidence plus élevée d’accident vasculaire cérébral dans le groupe valsartan (p = 0,08). Cependant, pour l’insuffisance cardiaque congestive, la tendance était en faveur du valsartan (p = 0,12). La mortalité toutes causes n’était pas différente entre les groupes. Il est intéressant de noter que le valsartan a entraîné une réduction importante de 23 % (p < 0,0001) de l’incidence du diabète nouvellement diagnostiqué comparativement à l’amlodipine chez les 10 000 patients n’ayant pas souffert de diabète initialement.

En raison de la différence de TA entre les deux groupes, qui était la plus prononcée au début de l’étude (durant les 6 premiers mois), la probabilité de tous les paramètres prédéterminés a été calculée à des périodes différentes durant l’étude, comme le démontre cette diapositive. On a noté des valeurs en faveur de l’amlodipine pour la plupart des paramètres durant les 6 premiers mois, lorsque la différence de TA étaient la plus marquée. Par la suite, la probabilité des paramètres s’est rapprochée de 1, à l’exception des hospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive où l’on a noté une tendance manifeste en faveur du valsartan au cours des 4 dernières années. Ces analyses dans le temps indiquent donc que la tendance à un effet supérieur de l’amlodipine pour la plupart des paramètres durant la période initiale peut s’expliquer par la meilleure stabilisation de la TA durant cette période qui n’était plus manifeste après 6 mois lorsque les différences dans la TA étaient atténuées.

Une analyse additionnelle effectuée pour résoudre la question des différences de TA était fondée sur l’utilisation d’une nouvelle technique que les investigateurs appelaient « l’appariement des données médianes en série ». L’ordinateur était programmé pour choisir le patient se rapprochant le plus des données médianes (sur la base de la TA systolique) dans le groupe valsartan, lequel était ensuite apparié avec un patient du groupe amlodipine en fonction de la TA (à 2 mm Hg près), de l’âge, du sexe et des antécédents de maladie coronarienne, d’accident vasculaire cérébral et de diabète. Ce processus a été répété jusqu’à ce que tous les patients admissibles soient inclus. Ainsi, 5006 paires des cohortes valsartan-amlodipine parfaitement appariées (n = 10 012), avec une TA systolique moyenne de 140 mm Hg dans chaque groupe de traitement, ont été créées. La probabilité d’événements cliniques subséquents est indiquée dans cette diapositive. La plupart des paramètres, y compris le paramètre primaire, étaient très similaires dans les deux groupes, mais on note que le taux d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive était moins élevé avec le valsartan. Ces résultats confirment la notion que le valsartan protège contre l’insuffisance cardiaque congestive en plus de réduire la TA. Les deux traitements à base de valsartan et d’amlodipine ont été bien tolérés et ont entraîné peu d’événements indésirables graves. Cependant, l’événement le plus fréquent, l’œdème, était plus de deux fois plus fréquent dans le groupe amlodipine (32,9 % vs 14,9 %, p < 0,001). Les étourdissements, les céphalées et la fatigue étaient plus fréquents dans le groupe valsartan, bien que la fréquence de ces événements ait été faible. Au total, 911 des patients (11,9 %) dans le groupe valsartan ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables, comparativement à 983 patients (12,9 %) dans le groupe amlodipine.

Les résultats de l’étude VALUE (résumé dans cette diapositive) démontrent que l’on peut stabiliser la TA de façon adéquate avec les traitements à base de valsartan et d’amlodipine, mais l’effet est plus prononcé avec l’amlodipine. Malgré les différences imprévues de TA, le paramètre cardiaque primaire n’était pas différent entre les groupes à l’étude. En ce qui concerne les paramètres secondaires prédéter-minés, le taux d’accident vasculaire cérébral était moins élevé, mais non significative-ment, alors que le taux d’IM était significativement moins élevé dans le groupe amlodipine. En revanche, on a noté une tendance persistante à un taux moins élevé d’insuffisance cardiaque congestive dans le groupe valsartan. Les différences de TA en faveur de l’amlodipine pendant toute la période de l’étude VALUE ne permettent pas de comparer correctement les paramètres CV et ont nécessité plusieurs analyses a posteriori pour compenser l’impact de ces résultats inattendus. Ces analyses, qui ne font pas partie de l’analyse principale, doivent donc être interprétées avec une certaine prudence. Cependant, les estimations de probabilité dans le temps indiquent fortement que la plupart des paramètres dépendent de la TA. Pour les scientifiques et les investigateurs cliniques, les résultats de l’étude VALUE influeront sans aucun doute sur le plan, la conduite et l’analyse des futures études sur l’hypertension, compte tenu du fait que chez les patients à haut risque, même de très légères différences dans la TA dans la gamme élevée à normale influeront sur les paramètres cardiaques, un concept qui est appuyé par une récente méta-analyse. (Staessen JA, et al. Lancet 2001;358:1305-15). De plus, les résultats de l’étude VALUE peuvent inciter les investiga-teurs à réévaluer les résultats d’études cliniques publiées, en particulier les études comparatives où les conclusions ont été tirées sans une revue critique des différences de TA et de l’importance du diabète nouvellement diagnostiqué. En ce qui concerne l’impact de l’étude VALUE sur les lignes directrices thérapeutiques actuelles – qui recommandent l’utilisation d’un traitement d’association pour obtenir une stabilisation optimale de la TA – une approche possible peut être d’amorcer le traitement avec un traitement d’association chez les patients qui, pense-t-on, présentent un risque élevé d’événements CV.