Méthodologies des essais cliniques

Types de méthodologie d’essai Il existe différentes méthodologies d’essais : Essai contrôlé non-randomisé Essai contrôlé randomisé En groupe parallèle De type cross-over En simple ou en double insu Essai de supériorité ou de non-infériorité Il existe plusieurs méthodologies d’essai, mais ici nous n’en aborderons que quelques-unes : Essais contrôlés non-randomisés – il s’agit d’un essai au cours duquel les sujets d’étude sont affectés au traitement à l’aide d’une méthode qui n’est pas aléatoire. L’investigateur définit et gère les alternatives. Essais contrôlés randomisés - il s’agit d’un essai au cours duquel les sujets d’étude sont affectés de manière aléatoire à l’un ou l’autre des différents traitements à l’étude. Ils peuvent être : En groupe parallèle De type cross-over En simple insu - une étude durant laquelle une partie, soit l’investigateur soit le sujet d’étude, ne connaît pas le médicament pris par le sujet d’étude ; on appelle également cela une étude en simple aveugle. En double insu - une méthodologie d’essai clinique durant laquelle ni les sujets d’étude, ni le personnel de l’étude ne savent quels sujets reçoivent le traitement expérimental, le placebo ou un comparateur. Les essais en double insu produisent des résultats objectifs, puisque les attentes du médecin et du sujet d’étude vis-à-vis du médicament expérimental n’influent pas sur le résultat ; également appelés études en double aveugle. 2

Comparaisons Une méthodologie d’essai clinique peut comporter différents types de comparaison : Les essais comparatifs de supériorité démontrent que le médicament expérimental est meilleur que le contrôle. Les essais comparatifs d’équivalence démontrent que la mesure du critère d’évaluation est similaire (ni pire, ni meilleure) que le contrôle. Les essais comparatifs de non-infériorité démontrent que le médicament expérimental n’est pas pire que le contrôle. Les essais sur la relation dose-réponse définissent les divers paramètres posologiques, dont la dose de départ et la dose maximale. Une méthodologie d’essai clinique peut comporter différents types de comparaison : Lorsque l’objectif d’une étude contrôlée randomisée est de démontrer qu’un traitement est supérieur à un autre, un test statistique est mis en œuvre et l’essai est appelé essai de supériorité. Souvent, un test de supériorité non significatif est incorrectement interprété comme une preuve de non-différence entre les deux traitements. À l’aide d’outils statistiques, on peut tout au plus montrer qu’ils sont équivalents. Cette méthodologie d’étude est souvent utilisée pour tester l’efficacité d’un traitement par comparaison avec un placebo. Dans un essai d’équivalence, l’objectif du test statistique est de montrer que deux traitements ne présentent pas des caractéristiques trop différentes. Ces essais sont conçus pour démontrer qu’un traitement est aussi efficace qu’un autre. Finalement, l’objectif d’un essai de non-infériorité est de démontrer qu’un traitement n’est au moins guère plus dangereux qu’un traitement standard. Les essais comparatifs de non-infériorité sont souvent utilisés pour les études d’efficacité et le contrôle est un médicament déjà présent sur le marché. Les essais sur la relation dose-réponse constituent une catégorie d’essais qui détermine la dose optimale d’un médicament spécifique. La dose-réponse d’un médicament est importante en pharmacologie, pharmacocinétique, toxicologie et en recherche clinique. Les études dose-réponse peuvent s’intégrer à une étude de plus grande ampleur destinée à développer de nouveaux traitements ou à compléter des connaissances médicales existantes dont les bénéfices ont déjà été établis. Les études comparatives de la relation dose-réponse analysent : La forme et le positionnement de la courbe dose-réponse La dose de départ adaptée Les stratégies optimales d’ajustement de la posologie individuelle La dose maximale au-delà de laquelle tout bénéfice supplémentaire semble improbable 3

Randomisation dans les essais cliniques La randomisation fait référence au processus consistant à affecter de manière aléatoire (par hasard) un sujet d’étude d’un essai à des groupes de traitement ou de contrôle. Différents outils sont utilisés pour la randomisation (enveloppes fermées, séquences informatiques, chiffres aléatoires). La randomisation comporte deux composants : la création d’une séquence aléatoire la mise en œuvre de la séquence aléatoire, si possible de manière à ce que les sujets d’étude ne connaissent pas la séquence. En quoi consiste la randomisation ? La randomisation est le processus consistant à rendre quelque chose aléatoire, par tirage au sort. Elle peut s’appliquer dans les situations suivantes : Sélection d’un échantillon aléatoire de population. Affectation d’unités à différentes conditions sans ordre particulier Lors des essais cliniques, la randomisation fait référence au processus consistant à utiliser le hasard pour affecter un sujet d’étude à un groupe de traitement ou de contrôle (ou bras). L’objectif de cette procédure est de réduire les biais. L’affectation peut se faire à l’aide de différents outils, comme des enveloppes, des nombres aléatoires, des fiches de sélection, des séquences générées par ordinateur et des systèmes interactifs de reconnaissance vocale (IVRS). 4

Essais contrôlés non-randomisés Les sujets d’étude sont affectés à des groupes de traitement et de contrôle par l’investigateur. Contrôles utilisés dans les essais non randomisés : Contrôles concurrents : sujets d’étude choisis en fonction de critères démographiques. Témoins historiques : tous les sujets d’étude reçoivent le médicament à l’étude ; les résultats sont comparés à l’historique du patient (par exemple, un patient vivant avec une maladie chronique) ou à un groupe de contrôle d’une étude précédente. Dans une étude non-randomisée, les sujets d’étude sont affectés à des bras de contrôle ou de traitement à l’aide d’une méthode qui n’est pas aléatoire. L’investigateur définit et gère les alternatives. Il est conseillé d’utiliser une méthodologie d’essai contrôlé non-randomisée lorsque la randomisation peut s’avérer contraire à l’éthique, inadaptée pour des raisons juridiques ou politiques ou lorsqu’elle se révèle irréalisable en termes de coût et de commodité. Il existe de nombreux types d’essai contrôlé non-randomisé qui n’utilisent pas de stratégies de randomisation appropriées (parfois appelés études quasi-randomisées). Les essais contrôlés non-randomisés offrent la possibilité d’étudier deux groupes qui ne sont pas strictement comparables. Cependant, il existe différents types de contrôle pouvant être utilisés dans des essais non-randomisés : Contrôles concurrents : les sujets d’étude des groupes de traitement et de contrôle sont choisis en fonction de caractéristiques démographiques et autres. Ils reçoivent différents traitements simultanément. Témoins historiques : les investigateurs comparent les résultats d’un groupe de sujets d’étude recevant un nouveau traitement (groupe expérimental) avec ceux du groupe de sujets d’étude ayant reçu un traitement standard lors d’une période précédente (groupe de contrôle). 5

Essais contrôlés randomisés Les sujets d’étude sont affectés de manière aléatoire aux groupes de traitement et de contrôle. La randomisation supprime le risque de biais. Il existe différents types de méthodologie d’essai randomisé : Essais selon méthodologie factorielle Essais d’arrêt Essais en groupe parallèle Essais de type cross-over La randomisation est le processus consistant à rendre quelque chose aléatoire, par tirage au sort. Elle peut s’appliquer dans les situations suivantes : sélection d’un échantillon aléatoire de population ; ou affectation d’unités à différentes conditions sans ordre particulier. Lors des essais cliniques, la randomisation fait référence au processus consistant à utiliser le hasard pour affecter un sujet d’étude à un groupe de traitement ou de contrôle (ou bras). L’objectif de cette procédure est de réduire les biais. L’affectation peut se faire à l’aide de différents outils, comme des enveloppes, des nombres aléatoires, des fiches de sélection, des séquences générées par ordinateur et des systèmes interactifs de reconnaissance vocale (IVRS). Selon les critères d’inclusion de l’essai, l’affectation s’effectue de manière homogène du point de vue du sexe, de l’âge et de l’état de santé. Ceci élimine le risque de biais dans l’affectation des sujets d’étude et tend à générer des groupes comparables. Cependant, les biais accidentels sont toujours possibles. Il existe différents types de méthodologie d’essai randomisé : La méthodologie factorielle tente d’évaluer deux interventions par comparaison avec un contrôle dans un essai. Chaque sujet d’étude reçoit deux médicaments différents : x et y ; x et le contrôle ; y et le contrôle ; le contrôle et le contrôle. Lors des essais d’arrêt, le sujet d’étude reçoit un traitement test pour une durée déterminée et fait ensuite l’objet d’une randomisation pour poursuivre le traitement test ou prendre un placebo (arrêt du traitement actif). Lors des essais en groupe parallèle, chaque sujet d’étude est affecté de manière aléatoire à un groupe, et tous les sujets d’étude du groupe reçoivent (ou ne reçoivent pas) une intervention. Dans les essais de type cross-over, chaque sujet d’étude reçoit (ou ne reçoit pas) au fil du temps une intervention dans une séquence aléatoire. Les méthodologies en groupe parallèle et de type cross-over seront détaillées dans les diapositives suivantes. 6

Méthodologie en groupe parallèle Une méthodologie parallèle consiste à former deux groupes de traitement, A et B. Durant l’essai, un groupe ne reçoit que le traitement A, tandis que l’autre ne reçoit que le traitement B. Les sujets d’étude sont randomisés dans différents bras de l’étude, mais leur nombre est à peu près équivalent dans chaque groupe. La moyenne statistique de chaque groupe est ensuite comparée, et la variabilité non expliquée est attribuée aux différences entre patients (âge, poids, gravité de la maladie) La méthodologie en parallèle est la plus courante pour les essais cliniques. Cependant, lorsque les sujets d’étude sont randomisés, certains aspects pratiques sont à prendre en considération. Par exemple, la perte progressive de données peut conduire à l’exclusion de certains sujets d’étude de l’analyse finale. 7

Évaluation de la méthodologie en groupes parallèles Avantages Obstacles Peut s’appliquer à presque toutes les maladies Homogénéisation des groupes (en particulier lorsque les emplacements géographiques choisis sont différents) N’importe quel nombre de groupes peut être traité simultanément Les groupes peuvent résider dans des lieux distincts

Méthodologie de type cross-over (2 x 2) Avec une méthodologie d’essai clinique de type cross-over, les sujets d’étude reçoivent une série de traitements différents. Par exemple : les patients X et Y sont randomisés dans deux groupes de traitement différents. Le patient X reçoit le traitement A durant la première période de l’étude ; le patient Y reçoit le traitement B. Une fois la première période terminée, elle est suivie d’une période de sevrage. Le patient X reçoit ensuite le traitement B durant la seconde période de l’étude pendant que le patient Y reçoit le traitement A. Chaque traitement commence à un point équivalent, et chaque personne (atteint d’une maladie chronique stable) est son propre contrôle. La réponse de chaque patient aux différents traitements est comparée. Normalement, la variabilité de la réponse est inférieure à la variabilité des méthodologies en groupe parallèle. Ceci permet également de réduire le nombre de patients, mais l’étude doit se dérouler sur une période de temps plus longue. 9

Évaluation de la méthodologie de type cross-over Avantages Obstacles Faible variance due au fait que le traitement et le contrôle sont identiques Applicable uniquement aux maladies chroniques, car les traitements sont appliqués l’un après l’autre Peut englober plusieurs traitements

Méthodologie avec des paires appariées Lors de l’affectation d’un sujet d’étude à un groupe de comparaison, la randomisation n’est pas toujours réalisable du fait de considérations pratiques ou éthiques. Ainsi, pour des raisons évidentes, nous ne pouvons pas demander à des personnes de mettre ou de ne pas mettre une ceinture de sécurité dans le but d’évaluer l’impact des ceintures de sécurité lors des accidents routiers. En pareilles situations, la méthodologie de l’essai clinique avec des paires appariées est largement utilisée. Cette méthodologie peut être utilisée lorsque l’expérience présente seulement deux conditions de traitement. Les sujets d’étude peuvent être groupés par paires et être sélectionnés de façon à être aussi similaires que possible afin de réduire la variabilité des résultats. L’appariement est généralement utilisé dans les études observationnelles comparatives, au cours desquelles les personnes sont soit auto-sélectionnées dans des groupes identifiables (par exemple, des personnes utilisant ou pas la ceinture de sécurité) ou présentent des caractéristiques fixes, prédéfinies qui dictent leur appartenance au groupe (par exemple, les hommes et les femmes). Le principal avantage de l’appariement est que les biais dus aux différences du groupe de base sont limités, ce qui réduit la variabilité et augmente la précision des comparaisons au sein du groupe. Avantages : il y a moins de variabilité dans les résultats, et cette méthodologie peut s’appliquer à la plupart des maladies. Obstacles : en fonction des similarités au sein des groupes sélectionnés, le chercheur doit rester conscient des facteurs pouvant influer sur les résultats 11

Randomisation à l’aide de la stratification La stratification garantit une répartition équilibrée dans chaque combinaison. Les études peuvent être stratifiées pour plusieurs facteurs, par exemple l’âge et le sexe. Les facteurs de stratification courants sont le site, les groupes d’âge, l’exposition précédente, le sexe et le mode de vie.  Fumeurs Non-fumeurs N° du sujet d’étude Bras/groupe aléatoire 001 A 003 B 002 005 004 006 Normalement, les patients sont affectés de manière aléatoire à un groupe de traitement. Si cette méthode préserve un bon équilibre général, elle peut conduire à des déséquilibres dans les sous-groupes. Par exemple, s’il s’avère que la majorité des patients ayant reçu le médicament est composée d’hommes, ou de fumeurs, l’utilité statistique de l’étude s’en trouve réduite. La méthode traditionnelle permettant d’éviter ce problème est de stratifier les sujets d’étude en fonction d’un nombre de facteurs (par exemple l’âge ou les fumeurs et les non-fumeurs) et d’utiliser une liste de randomisation distincte pour chaque groupe. Chaque liste de randomisation est créée de façon à ce qu’il existe, après chaque bloc rassemblant un certain nombre de patients, un nombre identique de personnes dans chaque groupe de traitement. 12

Randomisation à l’aide d’un échantillonnage par grappes Identifiez des zones géographiques appropriées (par ex. zone desservie, ville, pays, etc.). Sélectionnez de façon aléatoire un certain nombre de ces zones géographiques Pour chacune des zones géographiques choisies, sélectionnez un sous-groupe proportionnel de membres de la population étudiée dans cette zone. Associez ces sous-groupes pour obtenir un groupe échantillon. L’échantillonnage par grappes est une technique d’échantillonnage utilisée lorsque des groupes « naturels » mais relativement homogènes se constituent de manière évidente dans la population. Avec cette technique, la population totale se retrouve scindée en groupes (ou grappes) et un échantillon aléatoire simple des groupes est sélectionné. Ensuite, les informations requises sont collectées dans chaque groupe sélectionné. Ceci peut se faire pour chaque élément de ces groupes. Dans l’idéal, la population d’une grappe doit être aussi hétérogène que possible. Chaque grappe doit être une représentation à faible échelle de la population totale. Cette forme d’échantillonnage est généralement utile pour les entretiens ; cependant, elle peut être utile pour les essais cliniques s’il existe plusieurs cliniques ou hôpitaux pouvant participer à l’étude. 13