Cette série de diapositives est fondée sur une présentation à une conférence scientifique de l’ACC 2008 lors de la 57e session scientifique annuelle de l’American College of Cardiology de 29 mars au 1er avril 2008 à Chicago, Illinois. La présentation faite initialement par John Kastelein, M.D, est rapportée par Gordon Moe, M.D. dans un numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques. Les résultats d’études cliniques récentes, comparant diverses statines ou la même statine à diverses doses, ont démontré que les régimes thérapeutiques réduisant notablement le taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) étaient associés à une réduction du taux d’événements cardiovasculaires (CV). Ces constatations ont mené à des recommandations en faveur d’une réduction intensive du C-LDL comme traitement standard chez patients présentant un risque d’événements CV. Cependant, un grand nombre de patients ne peuvent pas atteindre les objectifs thérapeutiques malgré un traitement par des statines, ou présentent une intolérance à ces médicaments. L’ézétimibe est un inhibiteur spécifique de l’absorption du cholestérol qui produit une baisse additionnelle du taux de C-LDL au-delà de celle obtenue avec une statine. L’étude ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) a examiné la question de savoir si une baisse additionnelle du taux de C-LDL avec l’ézétimibe, au-delà des taux obtenus avec la simvastatine, influe positivement sur la progression de l’athérosclérose. Les résultats primaires de l’étude ENHANCE ont été présentés et publiés récemment. Les implications cliniques de ces résultats sont examinées dans le numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques.

L’étude ENHANCE a été spécifiquement conçue pour déterminer si l’administration quotidienne de l’ézétimibe (10 mg) en association avec la simvastatine (80 mg) a pu réduire la progression de l’athérosclérose chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale, tel qu’évalué par les mesures sonographiques de l’épaisseur intima-média des artères. Des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale ont été choisis, car il est connu qu’ils présentent un risque considérablement accru de coronaro-pathie prématurée et un taux élevé de progression de l’épaisseur intima-média ayant débuté durant leur enfance. La justification et le plan de l’étude ont été rapportés en détail antérieurement (Am Heart J. 2005;149:234-239). L’étude a été menée dans 18 centres aux États-Unis, au Canada, en Afrique du Sud, en Espagne, au Danemark, en Norvège, en Suède et aux Pays-Bas entre 2002 et 2006. Des hommes et des femmes âgées de 30 à 75 ans étaient admissibles à participer à l’étude s’ils avaient reçu un diagnostic d’hypercholestérolémie familiale par génotypage ou parce qu’ils répondaient aux critères diagnostiques de l’Organisation mondiale de la santé. Les patients ont été recrutés quel que soit le traitement hypolipidémiant qu’ils avaient reçu antérieurement. Le taux de C-LDL chez les patients non traités étaient ≥ 5,43 mmol/L. Le plan de l’étude est résumé dans cette diapositive.

Les caractéristiques initiales des sujets randomisés sont indiquées dans cette diapositive. À l’exception de l’indice de masse corporelle (IMC), qui était significativement plus élevé dans le groupe de traitement combiné, les deux groupes de traitement étaient comparables pour ce qui est des caractéristiques cliniques et des valeurs lipidiques initiales. Environ 80 % des patients dans chaque groupe avaient reçu antérieurement des statines. Les principaux critères d’exclusion incluaient une sténose de grade élevé ou une occlusion de l’artère carotide, des antécédents d’endartérec-tomie carotidienne ou d’implantation d’un stent carotidien, une hypercholes-térolémie familiale homozygote, une insuffisance cardiaque de la classe III ou IV de la New York Heart Association, des arythmies, une angine de poitrine ou des événements CV récents. Le paramètre primaire prédéfini était la modification par rapport à la période initiale de la mesure sonographique de l’épaisseur intima-média moyenne de la carotide, définie comme la moyenne des moyennes de l’épaisseur intima-média des artères carotides communes gauche et droite, des bulbes carotidiens et des artères carotides internes. Les paramètres secondaires clés incluaient la proportion de patients présentant une régression de l’épaisseur moyenne intima-média de la carotide par rapport à la période initiale, la proportion de patients présentant de nouvelles plaques carotidiennes > 1,3 mm et la modification de l’épaisseur intima-média moyenne maximale des carotides.

Les résultats primaires de l’étude ENHANCE ont été rapportés à l’ACC 2008 et ont été également publiés (N Engl J Med. 2008;358:1431-1443). D’août 2002 à avril 2004, 1180 patients atteints d’hypercholesté-rolémie familiale ont fait l’objet d’une sélection. Parmi ceux-ci, 720 ont été randomisés ; 363 ont été assignés au groupe de monothérapie avec la simvastatine, alors que 357 ont été assignés au groupe de traitement combiné avec la simvastatine et l’ézétimibe. La population en intention de traiter comprenait 642 patients (320 dans le groupe de traitement avec la simvastatine uniquement et 322 dans le groupe de traitement combiné). Parmi ces sujets, 64 dans le groupe de traitement avec la simvastatine uniquement et 41 dans le groupe de traitement combiné n’ont pas terminé l’étude. Cette diapositive illustre les effets du traitement randomisé sur les valeurs lipidiques. Après 24 mois, le taux moyen du C-LDL avait diminué de 8,2 ± 1,7 à 5,0 ± 1,7 mmol/L dans le groupe recevant la simvastatine et de 8,3 ± 1,7 à 3,7 ± 1,4 mmol/L dans le groupe recevant le traitement combiné, une différence entre les deux groupes de 16,5 % (p < 0,01).

Comme cela est démontré dans cette diapositive, la réduction du taux de cholestérol total et des triglycérides ainsi que de l’apolipoprotéine B (-46,7 ± 0,9 vs -33,1 ± 0,9 mg/dL, p < 0,01) était significativement plus importante dans le groupe de traitement combiné comparativement au groupe de traitement avec la simvastatine uniquement.

La réduction du taux de protéine C-réactive est plus élevée dans le groupe de traitement combiné, comme indiqué dans cette diapositive.

Les résultats du paramètre d’efficacité primaire sont indiqués dans cette diapositive. La mesure du paramètre primaire, la modification de l’épaisseur moyenne intima-média de la carotide par rapport à la période initiale était de 0,0058 ± 0,0037 mm dans le groupe recevant la simvastatine uniquement et de 0,0111 ± 0,0038 mm dans le groupe recevant le traitement combiné. Cette légère différence de 0,0053 mm n’était pas statistiquement significative (p = 0,29). Aucun changement significatif n’a été observé pour ce qui est de l’épaisseur maximale moyenne intima-média de la carotide, une augmentation de 0,0103 ± 0,0049 mm dans le groupe recevant la simvastatine uniquement et de 0,0175 ± 0,0049 dans le groupe recevant le traitement combiné (p = 0,27).

Cette diapositive indique les résultats de l’analyse longitudinale des mesures répétées. La modification de l’épaisseur moyenne intima-média avec le temps ne différait pas entre les deux groupes de traitement (p = 0,17), pour l’interaction entre le traitement et le temps. En fait, avec le temps, on a noté une légère augmentation de l’épaisseur moyenne intima-média pour les deux groupes.

Cette diapositive indique les résultats des paramètres secondaires Cette diapositive indique les résultats des paramètres secondaires. Aucun changement significatif n’a été observé entre les groupes pour ce qui est des mesures moyennes de l’épaisseur intima-média de l’artère carotide commune, du bulbe carotidien, de l’artère carotide interne et de l’artère fémoral, ou des valeurs moyennes de l’épaisseur intima-média des artères carotide et fémorale. En outre, on a observé une régression de l’épaisseur moyenne intima-média de la carotide chez 44 % des sujets du groupe recevant la simvastatine uniquement et chez 45 % des sujets du groupe recevant le traitement combiné (p = 0,92). Les deux traitements ont été bien tolérés, les profils globaux d’innocuité étant généralement similaires à ceux indiqués sur l’étiquette des produits et concordant avec ceux-ci. Des événements indésirables, considérés comme étant liés au traitement, sont survenus chez 107 des 363 patients (29,5 %) dans le groupe recevant la simvastatine uniquement et chez 122 des 357 patients (34,2 %) dans le groupe recevant le traitement combiné (p = 0,18). Les taux d’arrêt du traitement dû aux événements indésirables étaient similaires également : 34 des 363 patients (9,4 %) dans le groupe recevant la simvastatine uniquement et 29 des 357 patients (8,1 %) dans le groupe de traitement combiné (p = 0,56). On a noté un cas d’hépatite virale A dans le groupe recevant la simvastatine. On a observé un cas de myopathie (définie comme un taux de créatine kinase [CPK] > 10 par rapport à la limite supérieure normale (LSN) avec les symptômes associés) dans le groupe recevant la simvastatine uniquement et 2 cas dans le groupe recevant le traitement combiné.

Les données de l’étude ENHANCE, fondées sur la mesure de l’épaisseur intima-média au lieu de paramètres cliniques « durs », ne répondent pas à la question de savoir si la réduction du taux de C-LDL avec l’ézétimibe permet d’améliorer les paramètres cliniques « durs ». Lorsque l’on veut déterminer si la modification de l’épaisseur intima-média de la carotide est un marqueur efficace pour les événements cardiovasculaires, il est utile de noter que l’épaisseur intima-média a été mesurée dans de nombreuses études sur les traitements hypolipidémiants. Dans les études comparant diverses statines avec un placebo ou avec des statines à plus faibles doses et démontrant une amélioration des résultats cliniques, la progression de l’épaisseur intima-média a constamment été atténuée avec des doses plus élevées de statines. Cependant, jusqu’à présent, aucune étude assurant un suivi ≤ 2 ans n’a indiqué une réduction significative de ces événements. Par conséquent, il reste à déterminer si l’ézétimibe en association avec une statine améliorerait les paramètres cliniques. Une liste des études en cours avec l’ézétimibe, examinant des paramètres cliniques « durs » est indiquée dans cette diapositive. En particulier, les résultats de l’étude IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes : Vytorin® Efficacy International Trial) devraient non seulement aider à définir le rôle de l’ézétimibe dans le traitement de l’hypercholestérolémie, mais ils devraient également fournir des informations sur les fondements biologiques de la réduction du taux de C-LDL et l’utilisation de l’épaisseur intima-média de la carotide comme marqueur de substitution des événements coronariens.

Il semble peu probable que la modalité d’imagerie fait une problème, car on sait qu’il existe une relation linéaire entre le taux de C-LDL et l’épaisseur intima-média, et la progression de l’épaisseur intima-média est atténuée de façon constante dans les études d’intervention avec des statines, suggérant que l’épaisseur intima-média est un marqueur raisonnable de l’athérosclérose. Une deuxième explication possible est que l’ézétimibe réduit le taux de C-LDL, mais n’exerce aucun effet sur la progression de l’athérosclérose contrairement aux statines. Une comparaison entre l’ézétimibe et les statines a révélé des effets différentiels sur la fonction endothéliale en faveur marginalement du traitement avec les statines, malgré la réduction similaire du taux de C-LDL. Cependant, ces observations ne concordent pas dans toutes les études. Les caractéristiques différentes de la population de patients, en particulier les patients de l’étude ENHANCE avaient une charge athéroscléreuse moindre comparativement aux patients des études précédentes, constituent une troisième explication très plausible des résultats neutres obtenus. L’utilisation de statines à une dose élevée à un jeune âge pourrait avoir atténué la progression de l’épaisseur intima-média chez ces patients. Quelles sont les implications cliniques des résultats primaires de l’étude ENHANCE ? Avant que des données sur l’issue des traitements soient disponibles, on ne peut pas tirer de conclusions définitives sur les résultats de l’étude ENHANCE, étant donné qu’ils sont liés à l’utilisation clinique de l’ézétimibe. À ce stade, les médecins devraient continuer à utiliser une statine comme traitement de première intention. Chez les patients dont le taux de C-LDL demeure élevé malgré un traitement avec une statine à une dose optimale ou qui présentent une intolérance à la statine qui leur est administrée, l’accent mis sur le régime alimentaire et l’activité physique devrait être maximisé et l’on devrait envisager d’autres agents hypocho-lestérolémiants, qui peuvent inclure les fibrates, les résines, la niacine et l’ézétimibe.