L’hypertension était traditionnellement définie par la valeur de la TA L’hypertension était traditionnellement définie par la valeur de la TA. Le risque d’événements cardiovasculaires associés à une valeur de la TA donnée augmente avec le nombre de facteurs de risque concurrents. De nombreux patients présentent divers facteurs de risque comprenant l’obésité, la dyslipidémie, le tabagisme et l’intolérance au glucose. Les seuils optimaux de TA et les valeurs cibles optimales pour chaque patient dépendent du risque cardiovasculaire global. Par conséquent, il est possible qu’il soit nécessaire de les définir même lorsque le patient a une TA dans la gamme que l’on considère « normale ». Sur la base des résultats d’études cliniques récentes, on a réduit le seuil de la TA optimale et celui à partir duquel on doit amorcer un traitement. Bien que certaines études aient recruté des patients dont la TA était élevée, d’autres ont recruté des patients dont la TA n’était que légèrement élevée ou n’ont pas établi de critères d’admissibilité concernant la TA.

Ces chiffres montrent la prévalence de l’hypertension au Canada (Canadian Heart Health Survey, CHHS) et aux États-Unis (troisième National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES III). Pour déterminer la proportion de patients hypertendus qui sont traités de façon appropriée selon les recommandations canadiennes sur le traitement de l’hypertension de 2001, on a utilisé les données de l’enquête CHHS. Les patients chez qui l’on ne recommandait pas un traitement ont été exclus de l’analyse. Les résultats montrent que sur la base des recommandations canadiennes de 2001, 25 % des Canadiens hypertendus dans cette enquête ne recevraient pas un traitement pharmacologique. Seulement 16 % des patients hypertendus ont été traités et leur TA a été stabilisée à < 140/90 mm Hg.

Des lignes directrices concernant le traitement de l’hypertension ont été élaborées dans de nombreux pays. Les recommandations canadiennes sont mises à jour annuellement. Les recommandations concernant l’amorce d’un traitement pharmacologique pour l’hypertension diffèrent d’un pays à l’autre. Sur la base des recommandations canadiennes de 2001 et des lignes directrices de la British Hypertension Society (BHS) et de l’Organisation mondiale de la santé/la Société internationale de l’hypertension (OMS/SIH), le traitement pharmacologique n’est pas recommandé chez les patients présentant un « faible risque ». En revanche, le sixième rapport du Joint National Committee (JNC-VI) aux États-Unis recommande un traitement pharmacologique si la modification du style de vie n’aboutit à aucun résultat. Il n’a pas été clairement établi si cette approche plus agressive entraîne une meilleure maîtrise de la TA (< 140/90 mm Hg) aux É.-U. Cependant, il existe de nombreuses données indiquant que les objectifs des lignes directrices et des recommandations existantes ne sont pas atteints. Cet écart peut être dû au fait que certains soignants (médecins) ne connaissent pas les recommandations existantes ou ne sont pas convaincus de leur validité. Les consommateurs (patients) jouent également un rôle important dans la maîtrise de la TA. L’inobservance du traitement, qui est le principal facteur, est due à un manque d’information, aux effets indésirables des médicaments, aux schémas posologiques peu pratiques et au besoin fréquent de prendre plusieurs médicaments.

Plusieurs études cliniques de grande envergure ont démontré que de nombreux patients ont besoin de 3 médicaments ou plus pour obtenir une maîtrise optimale de la TA. Par exemple, dans l’étude HOT (Hypertension Optimal Treatment), pour parvenir à une TAD cible  90,  85 et  80 mm Hg, 63 %, 68 % et 74 % des patients, respectivement, ont dû utiliser plusieurs médicaments. INSIGHT = International Nifedipine GITS Study : Intervention as a goal in Hypertension Treatment LIFE = Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study

Étant donné qu’une forte dose d’un seul agent peut être associée à des effets indésirables inacceptables et que l’utilisation de plusieurs agents est associée à un risque de non adhérence au traitement, une autre approche peut être d’utiliser des associations à faibles doses fixes. L’association d’agents agissant selon divers mécanismes améliore l’effet antihypertensif. De faibles doses de médicaments sont généralement suffisantes lorsqu’ils sont utilisés en association, ce qui explique l’excellente tolérabilité des associations de produits. Les associations de médicaments à doses fixes simplifient les traitements en réduisant le nombre de comprimés, en améliorant l’adhérence au traitement et en réduisant les coûts comparativement aux associations extemporanées. Étant donné que la plupart des patients (excepté ceux qui souffrent d’une légère élévation de la TA) nécessitent plusieurs agents pour parvenir à une maîtrise optimale de la TA et du fait des avantages des associations à doses fixes, diverses préparations sont examinées dans les études cliniques.

Le traitement d’association pour l’hypertension est administré depuis les années 1950. SER-AP-ES était une association antihypertensive très utilisée dans les années 1960. Dans les années 1970, l’association de diurétiques d’épargne potassique et d’un thiazide était couramment utilisée. Dans les deux cas, l’association était fondée sur les effets complémentaires de ses composants pour améliorer les effets antihypertensifs et/ou pour minimiser l’hypokaliémie. L’épargne potassique est plus facilement obtenue en associant la spironolactone ou l’amiloride à un diurétique de la famille des thiazides qu’en administrant des suppléments de potassium seuls. Dans les années 1980, bien que leur usage n’ait pas été répandu, les diurétiques de la famille des thiazides étaient associés à des agents plus nouveaux tels que les bêta-bloquants. L’association la plus récente consiste en un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) avec un thiazide ou un IECA et l’indapamide, un dérivé du chlorosulfonamide à base d’indoline qui a des propriétés antihypertensives et diurétiques.

Le rôle du traitement d’association à doses fixes par rapport au traitement d’association extemporané de la perspective des lignes directrices/recommandations actuelles concernant le traitement de l’hypertension révèle des différences. Les lignes directrices concernant le traitement de l’hypertension du JNC-VI et de la BHS ainsi que les lignes directrices de l’OMS/la SIH recommandent des doses fixes, mais seul le JNC-VI recommande des associations à faibles doses fixes comme traitement initial. Les lignes directrices du BHS et de l’OMS/la SIH considèrent les associations à doses fixes comme une approche valable lorsque la monothérapie est inefficace, que chaque médicament composant l’association est approprié et qu’il n’existe pas d’implications importantes sur le plan du coût. Dans les recommandations canadiennes (2001), l’ancienne approche qui consiste à remplacer une monothérapie inefficace par un autre médicament d’une classe différente a été mise à jour et inclut une autre option qui consiste à ajouter un deuxième médicament appartenant à une classe dont le mécanisme antihypertensif complète celui du premier médicament. Les recommandations canadiennes ne mentionnent pas les associations à doses fixes, probablement du fait qu’elles sont fortement fondées sur des données cliniques.

Cette diapositive donne un exemple des études de détermination des doses que l’on doit effectuer pour définir les modalités d’un traitement d’associa-tion à dose fixe. Une étude multinationale, randomisée et à double insu comparant le périndopril (Per) et l’indapamide (Ind) à un placebo a été effectuée en utilisant 7 groupes parallèles. 438 patients ayant une TAD en décubitus entre 95 et 114 mm Hg (Europe) et entre 95 et 109 mm Hg (Canada) ont été assignés à un traitement de 8 semaines avec des associations à doses fixes. Ces associa-tions étaient conçues pour examiner l’impact de doubler la dose de Per 2/Ind 0,625 mg jusqu’à Per 8/Ind 2,5 mg ainsi que d’augmenter les doses de Per de 0 à 8 mg en association avec une dose fixe d’Ind de 1,25 mg par jour. Une période de 4 semaines pendant laquelle les sujets recevaient un placebo précédait la randomisation. Le paramètre d’efficacité primaire était la modification par rapport à la valeur initiale de la TAD clinique en décubitus mesurée 24 heures après la dose précédente. Les paramètres secondaires comprenaient la modification de la TAS en décubitus, de la TA debout, de la TA ambulatoire et du taux de réponse. Les 7 groupes de patients avaient une TA de base comparable. L’administration d’une double dose de Per et d’Ind a entraîné une baisse progressivement plus importante de la TAS et de la TAD (toutes les valeurs p < 0,05 vs placebo). L’augmentation des doses de Per en association avec une dose fixe d’Ind a également été associée à une baisse progressivement plus importante de la TAS et de la TAD (toutes les valeurs p < 0,05 vs placebo). On a observé un schéma similaire de baisse de la TA dépendante de la dose pour la TA debout et la TA ambulatoire de 24 heures.

Pour cette étude, les taux de réponse fondés sur des critères prédéfinis sont indiqués ci-dessus. Pour les deux associations, le pourcentage de répondeurs a augmenté en fonction de la dose. L’hypokaliémie (définie comme un taux sérique de potassium < 3,4 mmol/L) pendant la 4e semaine était la plus fréquente dans le groupe Per 8/Ind 2,5 mg, se manifestant chez 8 des 64 patients. L’incidence de l’hypokaliémie à tous les points d’évaluation variait entre 0 % et 4,6 % pour toutes les associations à l’exception du groupe Per 8/Ind 2,5 mg dans lequel l’incidence était de 9,7 %. Les doses de 2 et 4 mg de Per ainsi que de 1,25 et 2,5 mg d’Ind ont réduit significativement la TA en décubitus corrigée en fonction du placebo. Comparative-ment aux études précédentes, l’association Per et Ind produit une baisse plus importante de la TA. En outre, Per et l’association Per et Ind ont réduit l’incidence des accidents cérébro-vasculaires récidivants, un effet bénéfique que l'on pense être lié à la maîtrise de la TA. Les effets antihypertensifs et hypokaliémiques, ainsi que la constatation que l’ajout de 0,625 mg d’Ind à 4 mg de Per n’a pas augmenté considérablement le taux de répondeurs suggèrent que Per 2/Ind 0,625 mg et Per 4/Ind 1,25 mg par jour sont probablement les associations optimales pour un usage clinique.

Des études antérieures révèlent que l’indapamide à faible dose est efficace dans le traitement des patients atteints d’hypertension légère à modérée, y compris ceux présentant une dysfonction rénale, en raison de l’impact réduit sur les paramètres métaboliques et électrolytiques. En outre, l’Ind réduit l’hypertrophie du VG et la microalbuminurie et n’a pas d’effets indésirables sur le profil lipidique, contrairement à d’autres diurétiques de la famille des thiazides. L’indapamide et le périndopril sont donc une association logique.

En résumé, les associations à faibles doses fixes sont des traitements potentiellement efficaces pour les patients hypertendus. En raison de la simplicité de leur utilisation et du fait qu’elles améliorent le taux de réponse de la TA tout en minimisant l’incidence des effets indésirables, on considère que ces associations peuvent être administrées comme traitement de deuxième ligne et de première ligne chez les patients hypertendus.