Cette série de diapositives est fondée sur un rapport éducatif d’une présentation « Hot Line » au Congrès 2009 de la Société européenne de cardiologie qui a eu lieu du 29 août au 2 septembre 2009 à Barcelona, Espagne. Présenté initialement par Marc S. Sabatine, M.D., la présentation est commentée par Gordon Moe, M.D., FRCPC, DABIM dans un numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques. Les syndromes coronariens aigus (SCA) sont fréquemment causés par la formation d’un thrombus intracoronarien au site de rupture d’une plaque d’athérome. La rupture d’une plaque entraîne l’exposition des facteurs tissulaires et l’activation du facteur X en résultant. Le facteur Xa est un élément majeur du complexe prothrombinase qui active la voie finale commune de la cascade de coagulation, produisant la thrombine, qui convertit ensuite le fibrinogène en fibrine insoluble. Par conséquent, l’inhibition de la production et/ou de l’activité de la thrombine est une stratégie logique dans le traitement des SCA. L’otamixaban est un nouvel inhibiteur sélectif et direct du facteur Xa administré par voie intra-veineuse. SEPIA-ACS1 TIMI 42 (Study Program to Evaluate the Prevention of Ischemia with direct Anti-Xa inhibition in Acute Coronary Syndromes 1 – Thrombolysis In Myocardial Infarction)1 est une étude de phase II randomisée, à double insu, contrôlée avec un médicament actif, visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’otamixaban dans les cas de SCA sans sus-décalage du segment ST (SSST) et à identifier la gamme posologique optimale pour la réalisation d’études de phase III futures. Les résultats préliminaires de cette étude viennent d’être publiés. Ils ont été présentés lors d’une réunion du Congrès 2009 de la Société européenne de cardiologie et ont été examinés dans un numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques.

SEPIA-ACS1 TIMI 42 a recruté 3241 patients provenant de 196 centres dans 36 pays. Dans cette étude, des patients âgés ≥ 18 ans ont été recrutés, lesquels devaient présenter dans les 24 heures des symptômes au repos évoquant un SCA d’une durée d’au moins 10 minutes et présentant des caractéristiques à haut risque. Ces caractéristiques comprenaient un nouveau décalage ou un décalage supposément nouveau du segment ST (sous-décalage ou sus-décalage transitoire) ≥ 0,1 mV dans ≥ 2 dérivations électro-cardiographiques continues, ou la présence d’un biomarqueur cardiaque de nécrose au-dessus de la limite supérieure de la normale et la planification d’un traitement par une stratégie invasive précoce. Le plan global de l’étude est illustré dans cette diapositive. Les patients recrutés ont été répartis au hasard à un traitement à double insu par l’otamixaban à raison d’1 des 5 doses ou par l’héparine non fractionnée (HNF) + un inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa (IGP), l’eptifibatide. L’otamixaban (ou un placebo correspondant) et l’HNF (ou un placebo correspondant) devaient être administrés jusqu’à la fin de l’ICP. L’eptifibatide (ou un placebo correspondant) devait être administré jusqu’à 18 à 24 heures après la fin de l’ICP. Si aucune ICP n’était réalisée, les médicaments à l’étude pouvaient être arrêtés après une angiographie diagnostique ou ils pouvaient être poursuivis aussi longtemps que cela serait cliniquement indiqué jusqu’à 4 jours après l’admission à l’hôpital. Le médicament à l’étude devait être arrêté au moins 3 heures avant un pontage aorto-coronarien (PAC). Au grès de l’investigateur, un patient pouvait recevoir un inhibiteur de glycoprotéine de secours qui était administré sous la forme d’un bolus masqué d’eptifibatide (ou un placebo correspondant chez les patients recevant déjà l’eptifibatide) suivi d’une perfusion d’eptifibatide selon une méthodologie ouverte.

Les caractéristiques de base sont indiquées dans cette diapositive Les caractéristiques de base sont indiquées dans cette diapositive. L’âge moyen des sujets était de 61 ans et 31 % étaient des femmes. Au total, 99 % des sujets ont subi une angiographie, 63 % ont subi une ICP et 4 % ont subi un PAC. De plus, 98 % ont été traités avec de l’AAS et 98 % avec du clopidogrel. L’accès vasculaire a été obtenu par l’approche fémorale chez 2518 patients (79 %), l’approche radiale chez 662 patients (21 %) et l’approche brachiale chez 16 patients (1 %). La durée moyenne du traitement par l’otamixaban ou par une HNF était d’environ 5 heures et avec l’eptifibatide ou un placebo, elle était de 21 heures.

Le paramètre d’efficacité primaire composite englobait les décès toutes causes, les IM d’apparition nouvelle, l’ischémie récidivante sévère nécessitant une revascularisation urgente ou l’utilisation d’un IGP de secours jusqu’au 7e jour. Le paramètre d’innocuité primaire était une hémorragie majeure ou mineure (critère TIMI) non liée au PAC. Le groupe posologique 1 (la plus faible dose) a été dissout de façon précoce selon la recommandation du Comité de surveillance de la sécurité des données en raison de l’anticoagulation inadéquate. Les patients dans les autres groupes posologiques ont terminé l’étude à la date prévue. Les données sur les paramètres d’efficacité et d’innocuité primaires sont résumées dans cette diapositive. On n’a noté aucune différence statistiquement significative dans le taux du paramètre d’efficacité primaire dans tous les groupes recevant l’otamixaban. Cependant, dans tous les groupes excepté le groupe posologique 1, l’estimation ponctuelle pour le paramètre d’efficacité primaire était en faveur de l’otamixaban par rapport à une HNF + un IGP. Aux doses intermédiaires (groupe posologique 3 [0,105 mg/kg/h] et groupe posologique 4 [0,140 mg/kg/h]), le traitement avec l’otamixaban a entraîné une réduction d’environ 40 % du paramètre d’efficacité primaire (risque relatif [RR] 0,61 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,36-1,03, et RR 0,58 ; IC à 95 %, 0,34-0,996, ces différences dans le paramètre composite étaient dues à une réduction d’environ 45 % des décès ou des IM (RR 0,52, IC à 95 %, 0,28-0,98 et RR 0,56 ; IC à 95 %, 0,30-1,03, respectivement) comparativement à l’HNF + l’IGP. Les différences dans le taux du paramètre primaire observées au 7e jour ont persisté pendant 180 jours de suivi. On a noté une réponse significative à la dose pour ce qui est du paramètre d’innocuité primaire parmi les 5 groupes recevant l’otamixaban (P = 0,0003), mais les taux du paramètre d’innocuité primaire dans les groupes posologiques 3 et 4 recevant l’otamixaban (3,1 %-3,4 %) n’étaient pas significativement plus élevés que le taux pour l’HNF + l’IGP (2,7 %).

Les données sur les paramètres d’efficacité primaires portant sur 7 jours au maximum sont indiquées dans cette diapositive. Chez les patients recevant de faibles doses d’otamixaban (0,035 et 0,070 mg/kg/h), le taux d’utilisation d’un IGP de secours pour une ischémie récidivante ou pour une complication thrombotique était habituellement plus élevé que chez les patients recevant une HNF en concomitance avec l’eptifibatide (RR 1,99 ; IC à 95 %, 0,78-10,54 pour l’otamixaban 0,035 mg/kg/h ; RR 2,87 ; IC à 95 %, 0,73-5,44 pour l’otamixaban 0,070 mg/kg/h ; RR 2,13 ; IC à 95 %, 0,80-5,47 ; P = 0,12 pour les doses combinées). En revanche, chez les patients traités avec l’otamixaban aux doses > 0,105 mg/kg/h, le taux d’utilisation d’un IGP de secours était similaire à celui pour l’HNF + l’eptifibatide. Chez les patients qui ont subi une ICP, on a obtenu un flux TIMI de grade III et l’intervention a été un succès (sténose résiduelle < 50 % et flux TIMI grade 3) dans plus de 90 % des cas dans tous les groupes de traitement. Chez les patients qui ont reçu de faibles doses d’otamixaban (0,035 et 0,070 mg/kg/h), les taux de complications thrombotiques associées à l’intervention chirurgicale étaient habituellement plus élevés que ceux pour les patients traités par une HNF + l’eptifibatide (diapositive précédente). Chez les patients traités avec l’otamixaban à des doses > 0,105 mg/kg/h, les taux de complications thrombotiques étaient similaires à ceux notés avec l’HNF + l’eptifibatide. La réponse à la dose était significative pour ce qui est du paramètre d’innocuité primaire dans les 5 groupes traités par l’otamixaban (P = 0,0001 pour la tendance). Chez les patients traités par de faibles doses d’otamixaban, les taux du paramètre d’innocuité primaire étaient généralement plus faibles. Chez ceux recevant des doses intermédiaires, les taux étaient similaires, alors que chez ceux recevant la dose la plus élevée, le risque était significativement plus élevé (P = 0,0273) que chez ceux traités par l’HNF + l’eptifibatide.

Des études in vitro et ex vivo indiquent que l’otamixaban réduit la production de thrombine en inhibant le facteur Xa en phase liquide et lié aux caillots sans effets sur l’agrégation plaquettaire. La demi-vie effective de l’otamixaban chez les êtres humains est courte (i.e. 1,5 à 2 heures). Bien que le choix d’une HNF + l’eptifibatide comme bithérapie antiplaquettaire de fond utilisée à titre de comparaison soit approprié et soit appuyé par les lignes directrices sur le traitement des SCA, d’autres anticoagulants et des agents antiplaquettaires puissants ont été étudiés pour le traitement des SCA SSST. Ces médicaments incluent l’héparine de bas poids moléculaire, un inhibiteur direct de la thrombine – la bivalirudine, le fondaparinux, un inhibiteur indirect du facteur Xa,, des inhibiteurs oraux du facteur Xa, tels que l’apixaban et le rivaroxaban, ainsi que les agents antiplaquettaires plus nouveaux et plus puissants, incluant le prasugrel et le ticagrelor. Lorsque certains de ces agents seront incorporés dans la pratique clinique, le profil d’efficacité et d’inno-cuité de l’otamixaban devra être évalué lorsqu’il sera administré en concomitance avec ceux-ci. De plus, le bolus unique de l’un des comparateurs, l’eptifibatide, utilisé dans le groupe témoin peut ne pas nécessairement refléter la pratique actuelle, étant donné qu’un double bolus a été utilisé dans l’étude ESPRIT (Enhanced Supression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy) et dans l’étude PRIDE (Platelet aggregation and Receptor occupancy with Integrillin – a Dynamic Evaluation). Les données préliminaires d’efficacité et d’innocuité de l’étude SEPIA-ACS1 TIMI 42 sont encourageantes et justifient fortement la planification d’autres études de phase III sur l’otamixaban dans la prise en charge des patients atteints d’un SCA SSST. Les doses optimales qui devront être utilisées dans ces études nécessiteront un examen attentif des réponses thérapeutiques afin de parvenir à un équilibre en ce qui concerne les paramètres ischémiques, thrombotiques et hémorragiques.