Cette série de diapositives est fondée sur un rapport des présentations à une réunion hotline et à un symposium satellite du Congrès 2003 de la Société européenne de cardiologie, qui a eu lieu à Vienne, Austriche du 30 août au 3 septembre 2003. Présenté initialement par: C.B. Granger, M.D.; J.J.V. McMurray, M.D.; S. Yusuf, M.D.; and M.A. Pfeffer, M.D., le rapport est présenté et commenté dans Cardiologie - Actualités scientifiques par Gordon Moe, M.D. Le pronostic des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) s’est amélioré au cours de la dernière décennie en raison, en partie, de l’application des résultats de plusieurs études cliniques de référence sur l’ICC. Cependant, presque toutes ces études cliniques étaient axées sur des patients présentant une fraction d’éjection du ventricule gauche (FÉVG) réduite. Dans la pratique clinique, un grand nombre de patients atteints d’ICC ont une FÉVG préservée, pour laquelle on ne connaît pas de traitement efficace fondé sur l’expérience clinique. Le programme CHARM (Candesartan in Heart Failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) est l’étude la plus importante jamais réalisée pour évaluer l’utilisation d’un ARA (un antagonist des récepteurs de l’angiotensine II), le candésartan, chez un large éventail de patients atteints d’ICC, y compris ceux présentant une FÉVG réduite et préservée et ceux qui ne tolèrent pas les IECA (les inhibiteurs de l’enzyme de l’angiotensine. Dans le numéro de Cardiologie - Actualités scientifiques, les tout derniers résultats de l’étude CHARM et leurs implications cliniques sont présentés.

L’étude CHARM (Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) était donc conçue comme un programme pour fournir des renseignements cliniques définis et quantitatifs sur le rôle de l’ARA le candésartan cilexitil dans le traitement d’un large éventail de patients atteints d’ICC. Le candésartan est un ARA à longue durée d’action se liant au récepteur de façon soutenue. La justification et le plan de l’étude CHARM ont été publiés antérieurement et étaient fondés sur la réponse à trois importantes questions dans l’ICC : • L’addition d’un ARA à un inhibiteur de l’ECA confère-t-elle une protection plus efficace qu’un IECA seul chez les patients atteints d’ICC et de dysfonction systolique ? • Les ARA ont-ils un effet protecteur plus important que le placebo chez les patients atteints d’ICC systolique qui sont intolérants aux IECA ? • Un ARA protège-t-il les patients atteints d’ICC dont la fonction systolique du VG est préservée ? Le programme CHARM a identifié prospectivement 3 groupes distincts : CHARM Alternative, CHARM-Added et CHARM-Preserved , comme le démontre cette dispositive. On notera que chacune des trois études avait une efficacité statistique suffisante pour détecter un impact du candésartan sur le paramètre primaire (mortalité CV et hospitalisation pour ICC).Dans les trois études, la dose initiale était de 4 ou 8 mg de candésartan une fois par jour ou un placebo correspondant. La dose du médicament à l’étude était doublée toutes les deux semaines jusqu’à la dose cible de 32 mg une fois par jour. La répartition aléatoire dans chacune des études dépendait de la FÉVG et de la tolérance aux IECA.

Les résultats de chacune des études, ainsi que de l’ensemble du programme CHARM, ont été publiés. Entre mars 1999 et mars 2001, 7601 patients ont été randomisés. Les diurétiques étaient les agents les plus fréquemment prescrits dans les trois études. Les bêta-bloquants ont été utilisés chez plus de 50 % des patients, alors que les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone ont été utilisés chez environ 20 % des patients atteints de dysfonction systolique. Le traitement hypolipidémiant et l’aspirine étaient également utilisés chez un nombre élevé de patients. Dans l’étude ALTERNATIVE, 2028 patients atteints d’ICC et présentant une FÉVG réduite qui étaient intolérants aux IECA ont été assignés au hasard au candésartan (n = 1013) ou à un placebo (n = 1015). Deux patients dans le groupe candésartan et 1 patient dans le groupe placebo ont été perdus de vue. Les raisons indiquées de l’intolérance aux IECA étaient la toux chez 70 % et 74 %, la dysfonction rénale chez 13 % et 10 % et l’angio-œdème/anaphylaxie chez 4 % et 4 % des groupes candésartan et placebo, respectivement. Le suivi moyen était de 33,7 mois. Les données pour le paramètre primaire – mortalité CV et hospitalisation pour ICC – sont indiquées dans cette diapositive. Le candésartan a réduit ce paramètre mixte de 23 %. Cette réduction était plus significative après un ajustement covarié planifié à l’avance en fonction des variables de base préspécifiées qui sont connues pour influer sur le pronostic. Les courbes de survie des deux groupes se sont séparées de façon précoce (3 à 6 mois) après la randomisation et sont demeurées pratiquement parallèles durant toute la période de suivi.

Les données pour les paramètres secondaires sont indiquées dans cette diapositive. Le candésartan a réduit significativement tous les paramètres mixtes ainsi que l’hospitalisation pour ICC. On a enregistré 265 décès de toutes causes dans le groupe candésartan, et 296 dans le groupe placebo (probabilité non ajustée 0,87 (0,74-1,03), p = 0,11 ; ajustement covarié 0,83 (0,70-0,99), p = 0,033). Le nombre de patients admis à l’hôpital pour ICC signalé par les investigateurs et le nombre total d’admissions à l’hôpital pour ICC étaient significativement moins élevés dans le groupe candésartan. L’effet du candésartan sur la mortalité CV et l’hospitalisation pour ICC concordait généralement dans les sous-groupes spécifiés au préalable. L’angio-œdème est survenu chez 3 patients recevant le candésartan et il n’est survenu chez aucun des patients recevant le placebo. Dans aucun des trois cas, il a entraîné une menace pour la vie et dans deux cas, les patients ont continué à prendre le candésartan sans récidive. Dans les trois cas, il s’agit de patients qui avaient des antécédents d’intolérance aux IECA en raison d’un angio-œdème. Ainsi, l’angio-œdème qui nécessitait l’arrêt du candésartan n’est survenu que chez 1 des 39 patients qui avaient des antécédents d’angio-œdème associés à la prise d’IECA.

Dans l’étude ADDED, 2548 patients ont été assignés au hasard au candésartan (n = 1276) ou à un placebo (n = 1272). Trois patients dans le groupe recevant le candésartan et 1 patient dans le groupe recevant le placebo ont été perdus de vue. La durée médiane du suivi était de 41 mois. Les investigateurs ont signalé que 96 % des patients recevaient une dose optimale d’IECA, par ex. la dose quotidienne moyenne pour l’énalapril était de 16,8 mg dans le groupe candésartan et de 17,2 mg dans le groupe placebo. On notera que 55 % des patients étaient traités avec des bêta-bloquants au départ et 17 % avec la spironolactone. À la fin de l’étude, 64 % et 68 % des patients dans les groupes candésartan et placebo, respectivement, recevaient des bêta-bloquants. Les données pour le paramètre primaire, la mortalité CV et l’hospitali-sation pour ICC, sont indiquées dans cette diapositive. Le candésartan a réduit ce paramètre mixte de 15 %.

Les paramètres secondaires de l’étude CHARM-ADDED ont tous été significativement réduits et sont indiqués dans cette diapositive. Le nombre de patients hospitalisés pour ICC signalé par les investigateurs et le nombre d’hospitalisations pour ICC étaient significativement réduits. La mortalité toutes causes était de 30 % dans le groupe candésartan et de 32 % dans le groupe placebo, avec une tendance à une réduction avec le candésartan (probabilité non ajustée 0,89 (0,77-1,02), p = 0,086, ajusté p = 0,105). Le candésartan a réduit le risque de mortalité CV ou d’admission pour ICC dans tous les sous-groupes spécifiés à l’avance. En particulier, le candésartan a réduit le risque de survenue du paramètre primaire chez les patients, qu’ils aient pris ou non des bêta-bloquants ou la dose recommandée d’IECA (définie comme le captopril 150 mg, l’énalapril 20 mg, le lisinopril 20 mg ou le périndopril 4 mg, tous une fois par jour). Les médicaments à l’étude ont été bien tolérés. Plus de 75 % des patients prenaient encore le médicament à l’étude à la fin de l’étude. Bien que les effets indésirables tels que l’hyperkaliémie et un taux accru de créatinine aient été plus fréquents dans le groupe candésartan, l’incidence globale de ces effets indésirables était encore excessivement faible.

Dans l’étude CHARM-PRESERVED, 3023 patients atteints d’ICC de la classe II-IV de la NYHA et dont la FÉ était > 40 % ont été assignés au candésartan (n = 1514) ou à un placebo (1509) (pour 2 patients, il n’y avait pas de données après la randomisation). Deux patients dans le groupe candésartan et 1 patient dans le groupe placebo ont été perdus de vue. La durée moyenne du suivi était de 36,6 mois. Au départ, 20 % et 19 % des patients dans les groupes candésartan et placebo, respectivement, recevaient des IECA. Les données sur le paramètre primaire (mortalité CV et hospitalisation pour ICC) sont indiquées dans cette diapositive. Le taux annualisé des événements était de 8,1 % et de 9,1 % dans les groupes candésartan et placebo, respectivement. La réduction du risque relatif de 11 % n’était pas significative. Après ajustement en fonction des variables de base, la réduction du risque relatif était de 14 %, un taux dont la signification statistique était limite.

Les données concernant les paramètres secondaires dans l’étude CHARM-PRESERVED sont indiquées dans cette diapositive et les résultats sont généralement similaires à ceux pour le paramètre primaire. Le nombre de patients hospitalisés pour ICC une fois, plus d’une fois et le nombre total d’hospitalisations pour ICC étaient significativement moins élevés dans le groupe candésartan. Une analyse additionnelle spécifiée à l’avance était la survenue du diabète. Quarante pour cent (40 %) moins de patients ont fait l’objet d’un diagnostic de diabète d’apparition nouvelle dans le groupe candésartan que dans le groupe placebo (probabilité 0,60, (0,41-0,86), p = 0,005).

Le paramètre primaire défini à l’avance pour l’ensemble du programme était la mortalité toutes causes. Les résultats sont indiqués dans cette diapositive ; 886 (23 %) dans le groupe candésartan et 945 (25 %) dans le groupe placebo sont décédés, (probabilité 0,91 (0,83-1), p = 0,055, probabilité ajustée 0,90 (0,82-0,99), p = 0,032). Les taux de mortalité annuelle étaient de 8,1 % et de 8,8 % dans les groupes candésartan et placebo, respectivement. La réduction de la mortalité était due presque exclusivement à une réduction de la mortalité CV (probabilité 0,88 (0,79-0,97), p = 0,012; probabilité ajustée 0,87 (0,78-0,96), p=0,006). En ce qui concerne la réduction absolue, le programme CHARM a démontré que chez les patients atteints d’ICC systolique, le traitement de 23 patients avec le candésartan et un IECA pendant 3 ans permettrait de prévenir un décès CV ou une hospitalisation pour ICC. Chez les patients atteints d’ICC systolique et présentant une intolérance aux IECA, le nombre nécessaire pour traiter est de 14. Chez un large éventail de patients atteints d’ICC, le traitement de 63 patients permettra de prévenir 1 décès et le traitement de 71 patients permettra de prévenir 1 cas de diabète d’apparition nouvelle.

La mortalité CV et l’hospitalisation combinées dans l’ensemble du programme ont été réduits de 16 % (p < 0,0001), comme le démontre cette diapositive. On a noté également un nombre significativement réduit d’admissions à l’hôpital pour ICC signalées par les investigateurs. Pour l’ensemble du programme, les cas de diabète nouvellement diagnostiqués étaient significativement réduits (probabilité 0,78 (0,64-0,96), p = 0,02). ALTERNATIVE : La totalité des données appuient actuellement fermement la substitution d’un ARA à un IECA chez les patients atteints d’ICC et de dysfonction systolique qui sont intolérants aux IECA. Un ARA comme le candésartan est très bien toléré chez ces patients. ADDED : L’ajout d’un ARA tel que le candésartan à un traitement de fond optimal avec des IECA et des bêta-bloquants confère un avantage additionnel en ce qui concerne la mortalité CV et les hospitalisations pour ICC chez les patients atteints d’ICC et ayant une FÉ réduite. Il n’y a pas d’interaction néfaste avec le traitement bêta-bloquant. Des effets indésirables tels que l’hyperkaliémie et la dysfonction rénale, bien que rares, surviendront plus fréquemment chez les patients recevant le traitement d’association, ce qui nécessite de faire preuve de prudence dans la surveillance de ces paramètres. PRESERVED : Bien que le paramètre primaire de l’étude n’ait pas été statistiquement significatif, ce résultat offre les premières données et fournit des preuves que l’ARA le candésartan peut prévenir les hospitalisations et la survenue du diabète de type 2 dans la population atteinte d’insuffisance cardiaque et ayant une fonction systolique préservée. L’étude I-PRESERVE en cours devrait fournir des données additionnelles. Étant donné ces données, il existe actuellement des preuves relativement concluantes à l’appui de l’utilisation d’un ARA tel que le candésartan chez des patients recevant un traitement optimal souffrant d’ICC et d’une fonction systolique du VG réduite.