Enseignement VACCINOLOGIE 3ème Année PHARMACIE Enseignement VACCINOLOGIE (8 heures) Lundi 4 Avril 2011  8h – 10h Aspects pratiques de la vaccination. Vacciner :un acte médical Dr L.Sann, pédiatre. Mardi 5 Avril 2011  Aspects immunologiques de la vaccination : Pr J. Bienvenu – ISPBL Mercredi 6 avril 2011 Les vaccins bactériens : Dr D. Speck Sanofi Pasteur Jeudi 12 Mai 2011 Les vaccins viraux : Dr F. Geoffroy

INTRODUCTION A LA VACCINATION I - Vacciner : une nécessité II - Histoire des vaccinations III - Objectifs de la vaccination IV - Rappels d’immunologie V - Immunisation passive et active VI - Les différents types de vaccins VII - La politique vaccinale et son suivi

MORTALITE DUE AUX MALADIES INFECTIEUSES Mortalité estimée en millions Infections respiratoires. (S. pneumoniae, RSV, influenza, B. pertussis…) 4,5 Diarrhées (Rotavirus, Shigella, Campylobacter, Vibrio cholerae, E. Coli….) 3 Tuberculose SIDA Malaria 2 Hépatite B 1 Rougeole Tétanos 0,4 Mais….. ERADICATION de la VARIOLE depuis octobre 1977, cette vaccination n’est plus obligatoire en France depuis Mai 1984

SELON L’O M S En 2002, 1,4 millions de décès d’enfants de moins de 5 ans (14 % de la mortalité des enfants de cet âge) auraient pu être évités par la vaccination contre la rougeole, Haemophilus influenzae-type b, coqueluche et tétanos

HISTOIRE DES VACCINATIONS (1) 1 – Les premières découvertes 1721 : introduction de la variolisation en Grande Bretagne 1798 : découverte de la vaccination par Jenner 1885 : découverte du vaccin antirabique par Pasteur et traitement en post-exposition de Joseph Meister 2 – Les vaccins microbiens 1892 : vaccin cholérique 1896 : vaccin typhoïdique de Wright 1913 : immunisation diphtérique : toxine antitoxine de Behring 1921 : BCG

HISTOIRE DES VACCINATIONS (2) 3 – Les vaccins viraux 1932 : vaccin contre la fièvre jaune 1937 : vaccin contre la grippe (SALK) 1954 : vaccin antipoliomyélitique inactivé de SALK 1957 : vaccin oral antipoliomyélitique vivant atténué de SABIN 1962 : vaccin antirubéole 1966 : vaccin antiourlien 1976 : vaccin contre hépatite B 1992 : vaccin contre encéphalite japonaise 1995 : vaccin contre varicelle, hépatite A 1998 : vaccin contre rotavirus 2006-2007 : vaccin contre papillomavirus

DES VACCINS CONTRE 21 MALADIES Maladies Bactériennes : Coqueluche, diphtérie, infections à Haemophilus influenzae b, méningites à méningocoque, infections à pneumocoque, tétanos, tuberculose, typhoïde. Maladies Virales : Fièvre jaune, oreillons, poliomyélite, rougeole, rubéole, grippe, hépatite A, hépatite B, rage, encéphalite japonaise, rotavirus, varicelle, papillomavirus

OBJECTIFS OMS DE VACCINATION POUR LA REGION EUROPEENNE (fixés en 1998) Maladie Objectif Échéance Poliomyélite Elimination 2000 Tétanos néonatal 2005 Coqueluche Réduction incidence < 1 cas/100 000 habitants 2010 Diphtérie Réduction incidence < 0,1 cas/100 000 habitants H. influenzae type b (infections invasives) Réduction de incidence < de 1 cas/100 000 habitants Hépatite B Réduction incidence nouveaux porteurs chroniques de 80% Oreillons Réduction incidence de < 1 cas/100 000 naissances Rougeole Interruption transmission de la rougeole autochtone Rubéole Réduction incidence < de 1 cas/100 000 naissances

LES ANTIGENES (1) Toute substance capable : - d’être reconnue comme NON-SOI par le système immunitaire - d’induire une réponse immunitaire (R.I.) T et/ou B - et de se lier spécifiquement aux effecteurs de cette réponse : effecteurs solubles (anticorps) ou cellulaires (lymphocytes T) Notion d’antigène étroitement liée à l’hôte

LES ANTIGENES (2) Il faut distinguer : - Immunogénicité : capacité d’une substance à induire une réponse immunitaire et une mémoire immunologique, protéines > polysaccharides - Antigénicité : capacité d’une substance à se lier spécifiquement aux effecteurs de la réponse immune (AC) ou récepteurs cellulaires des lymphocytes (BCR) ou T (TCR)

REPONSES IMMUNITAIRES MISES EN JEU LORS D’UNE VACCINATION (1) I – Les Anticorps (AC) Les vaccins stimulent la production d’AC protecteurs chez l’individu vacciné. Ces AC peuvent : - neutraliser directement une toxine (tétanos – diphtérie) - agglutiner et lyser des bactéries en s’associant au complément - armer des phagocytes et des lymphocytes qui seront capables de lyser des cellules infectées par des virus (mécanisme ADCC) Cette immunité est transférable par le sérum et est quantifiable (mesure du titre en AC)

REPONSES IMMUNITAIRES MISES EN JEU LORS D’UNE VACCINATION (2) II – L’immunite cellulaire Rôle clef des lymphocytes T cytotoxiques CD8+ qui détruisent les cellules infectées par des virus ou des bactéries à développement intracellulaire. Les lymphocytes T CD4+ stimulent le potentiel cytolytique des TCD8+ en produisant de l’IL-2 et IFN. Importance de la coopération cellulaire.

IMPORTANCE DE LA MEMOIRE IMMUNITAIRE LORS D’UNE VACCINATION 1ère administration : réponse immunitaire lente, peu spécifique Ac de type IgM à faible affinité Rappels : le délai de réponse diminue, les titres d’Ac sont beaucoup plus élevés : ce sont des IgG plus spécifiques à forte affinité. La réaction cellulaire est accélérée et augmentée Importance de générer des cellules B et T à mémoire qui contribuent au développement rapide d’une réponse immunitaire lors d’une exposition ultérieure à l’agent infectieux

NATURE DES VACCINS ET CARACTERISTIQUES DE LA REPONSE IMMUNE Les vaccins protéiques sont généralement très immunogènes et mettent en jeu une mémoire immunologique thymodépendante faisant intervenir des T mémoire. Les vaccins constitués d’antigènes polysaccharidiques (méningocoque ou pneumocoque) induisent une réponse thymoindépendante qui est moins complète, moins durable avec peu d’effet des rappels. L’immunisation est très faible chez les enfants de moins de 2 ans. Souvent, il est nécessaire d’utiliser des adjuvants

IMPORTANCE DE LA MEMOIRE IMMUNITAIRE LORS D’UNE VACCINATION (2) NB : de manière naturelle par contact avec sujets infectés et porteurs sains ou avec des virus de l’environnement (polio) l’immunité spécifique acquise par vaccination est entretenue, mais cette opportunité diminue avec l’augmentation de la couverture vaccinale.

IMMUNISATION PASSIVE ET ACTIVE (1) I – Immunisation passive naturelle : transfert transplacentaire des AC maternels au fœtus qui est ainsi protégé contre infections virales et bactériennes thérapeutique = séroprophylaxie injection d’AC préformés pour procurer une protection immédiate : ex. AC antitétanique, antihépatite B, anti-virus de la rage. Risque d’immunisation anti-isotype.

IMMUNISATION PASSIVE ET ACTIVE (2) II – Immunisation active naturelle : infection par un microorganisme acquise artificiellement vaccination pour induire une immunité protectrice et une mémoire immunologique

LES DIFFERENTS TYPES DE VACCINS Vaccins inactivés ou tués : Vaccins complets : - l’agent bactérien ou viral est inactivé par le formaldéhyde ou la propiolactone avec conservation de l’immunogénicité ex : polio Salk, ancien vaccin coqueluche -  induction d’une immunité humorale prédominante, et nécessité de rappels Fractions antigéniques : particules virales fractionnées, toxines naturelles détoxifiées (anatoxines tétaniques et diphtériques), antigènes capsulaires polysaccharidiques (S. pneumoniae), méningocoque  réponse IgM, H. influenzae conjugué à anatoxine tétanique  réponse IgG)

LES DIFFERENTS TYPES DE VACCINS II. Vaccins vivants attenues L’agent bactérien ou viral est atténué par cultures successives dans un milieu défavorable qui sélectionne des mutants moins adaptés à une multiplication dans l’hôte habituel Ex : BCG obtenu à partir d’une souche M. bovis cultivé pendant 13 ans, sur un milieu enrichi en bile, vaccin polio Sabin cultivé sur cellules de rein de singe (type 1 a subi 57 mutations, pour type 2 et 3 il y a eu 2 mutations) III. Vaccins recombinants Clonage de gène dans la levure Ex : virus hépatite B (Ag HBs)

COMPARAISON DES VACCINS INACTIVES ET ATTENUES Caractéristique Vaccin inactivé Vaccin atténué Production Agent pathogène tué par des agents chimiques ou irradiation  Sélection de microorganismes non virulents par cultures dans des conditions défavorables ou après de nombreux passages dans différents hôtes Rappel nombreux rappels nécessaires généralement non nécessaire Stabilité bonne relativement instable Type d’immunité essentiellement humorale immunité humorale etcellulaire proche de l’immunité naturelle Réversion pas de passage à la forme sauvage peut revenir à la forme sauvage virulente Fabrication assez coûteuse relativement facile (fermenteurs) et peu coûteuse

LA POLITIQUE VACCINALE ET SON SUIVI Elle tient compte : - des avancées biotechnologiques - des données épidémiologiques - des recommandations de l’OMS - de l’organisation du système des soins et de la prévention Elle s’appuie sur 2 organismes principaux : - Le Conseil supérieur d’Hygiène publique de France (section des maladies transmissibles) - Le comité technique des vaccinations qui proposent les recommandations et les obligations en matière vaccinales et mettent à jour le calendrier des vaccinations Site Internet du Ministère de l’Emploi et de la Solidarité (www.sante.gouv.fr)

SUIVI D’UN PROGRAMME DE VACCINATION (1) I Le programme est-il correctement appliqué ? C’est la mesure de la couverture vaccinale par exploitation des certificats de santé (enfants de 2 ans) et enquêtes périodiques dans les écoles (enfants de 6 ans) II Le vaccin protège-t-il les vaccinés ? C’est la mesure de l’efficacité vaccinale : - efficacité sérologique (production d’AC) - efficacité clinique (réduction de la maladie)

SUIVI D’UN PROGRAMME DE VACCINATION (2) III Le vaccin est-il bien tolere ? Cela relève de la pharmacovigilance IV Le vaccin a-t-il l’effet attendu ? - en terme de réduction de l’incidence ou de la mortalité de la maladie et de réceptivité de la population à la maladie (études séro-épidémiologiques)

VACCINATIONS OBLIGATOIRES (Vote au Sénat et au Parlement) - Diphtérie depuis 1938 - Tétanos depuis 1940, rappel tous les 10 ans - Poliomyélite (DT polio) depuis 1964, rappel tous les 10 ans - NB – En Guyane fièvre jaune obligatoire La vaccination par le BCG n’est plus obligatoire depuis le 11 juillet 2007 VACCINATIONS RECOMMANDEES - Coqueluche en association avec DT polio à partir de 2 mois - Rougeole, oreillons et rubéole à partir de 12 mois H. influenzae de type b jusqu’à 5 ans BCG recommandé pour sujets à risques Vaccin antipapillomavirus recommandé pour la prévention du cancer du col utérin chez les jeunes filles dès l’âge de 14 ans

PRINCIPALES INNOVATIONS DES RECOMMANDATIONS VACCINALES EN 2008 (1) Élargissement de la recommandation du vaccin pneumococcique conjugué heptavalent à tous les nourrissons dès l’âge de 2 mois. Relancer la vaccination contre l’hépatite B chez les nourrissons, les enfants et préadolescents Augmenter l’utilisation du rappel coquelucheux chez les adultes au contact de nouveaux-nés non vaccinés. Recommander le vaccin anti-papillomavirus chez les jeunes filles dès l’âge de 14 ans en complément du dépistage des lésions précancéreuses du col.

PRINCIPALES INNOVATIONS DES RECOMMANDATIONS VACCINALES EN 2008 (2) Levée de l’obligation vaccinale par le BCG qui reste fortement recommandé dès le 1er mois de vie pour enfants à risque. Vaccination généralisée des nourrissons contre la varicelle n’est pas recommandée afin d’éviter de déplacer les cas de varicelle vers l’adolescent et l’adulte. Le vaccin contre le rotavirus n’est pas recommandé en France. La France s’est engagée auprès de l’O M S à éliminer la rougeole et la rubéole congénitale. Tout enfant doit donc recevoir deux doses de ROR avant l’âge de 2 ans.

PRINCIPALES INNOVATIONS DES RECOMMANDATIONS VACCINALES EN 2011 Grippe saisonnière: inclusion des maladies coronariennes et des AVC parmi maladies sous-jacentes concernées par vaccination Pneumocoque: vaccin conjugué à 13 valences Méningocoque : vaccin tétravalent conjugué ACYW135 dans infections invasives HPV: fin de recommandation du vaccin quadrivalent 6,11,16,18 par rapport au vaccin bivalent 16,18 Fièvre jaune en Guyane: 2 cas de transmission à l’enfant chez une mère vaccinée allaitante, donc différer vaccination à 6 mois Rougeole: administration de 2 doses de ROR aux personnes nées entre 1980 et 1991 au lieu d’une seule

CAHIER DES CHARGES D’UN VACCIN IDEAL Activer les cellules présentatrices de l’Ag Stimuler à la fois les cellules T et B pour obtenir des cellules mémoire Générer des clones T différents capables de reconnaître plusieurs épitopes de l’agent infectieux pour « gommer » les variations de la réponse immune liées à la diversité du CMH Franchir les barrières de l’immunité innée  choix judicieux du mode d’administration.