Prise en charge des anomalies métaboliques des patients sous HAART

Principales études de prévalence de la dyslipidémie des patients sous traitement antirétroviral (L= longitudinale, X =transversale)

The Swiss HIV Cohort Study Atherogenic dyslipidemia in HIV-infected individuals treated with protease inhibitors. The Swiss HIV Cohort Study P<0.001 P<0.05 LDL mmol/l Evolution des taux de LDL après instauration d’un IP Periard et al. Circulation 1999

The Swiss HIV Cohort Study Atherogenic dyslipidemia in HIV-infected individuals treated with protease inhibitors. The Swiss HIV Cohort Study P<0.05 TG mmol/l Evolution des taux de triglycérides après instauration d’un IP Periard et al. Circulation 1999

Evolution du bilan lipidique après introduction des IP pour une durée d ’au moins 12 mois 24% 0.001 12% 22% 0.008 mmol/l 0.001 20% 0.001 Petit et al Horm Metab Res 2000

Diabète et insulinorésistance Diabète: 7% HAART versus 0,5% contrôles Intolérance aux HC: 35% versus 5% Étude longitudinal RR de diabète 3.1 chez les patients sous HAART vs contrôles Rôle de l’infection VHC

Prévalence des FRCV dans la Cohorte D:A:D % de la cohorte D:A:D 10 20 30 40 50 60 Raised triglycerides Raised total cholesterol Diabetes mellitus Obesity Hypertension Smoking Previous CVD Family history of CHD Friis-Moller N, et al. AIDS. 2003;17:1179-1193.

Les recommandations concernant la prise en charge des facteurs de risques cardio-vasculaires doit elle s’appliquer aux patients sous HAART

Prédiction des IDM avec l’équation de risque de Framingham MI per 1000 years 1 2 3 4 5 6 7 8 Durée de traitement par HAART (années) < 1 1-2 2-3 3-4 4+ Observed Predicted Law MG, HIV Med 2006

Facteurs de risque cardiovasculaire à prendre en compte pour l ’instauration d ’un traitement hypolipémiant

Stratégie d’utilisation des hypolipémiants Efficacité théorique sur les anomalies biologiques Intégrer à la prise en charge des autres FRCV Associée à la prise en charge hygiéno-diététique Objectifs recherchés individualisés en fonction des FRCV du patient Prise en compte des interactions médicamenteuses

Principaux hypolipémiants 2 classes majeures = statines et fibrates Efficacités différentes Évaluation des bénéfices en prévention I et II dans la population générale: résultats différents Recours possibles à d’autres classes en fonction du contexte (Ezétimibe, oméga 3, Niacine, résine…)

Mécanismes d’action des fibrates et sécurité Agoniste PPAR alpha Hors population sous HAART: effet sur les TG (- 40 à 50%), HDL (+ 10 à 15 %), LDL (-10 à 3O%) Pas de diminution de la mortalité en prévention I ou II Bonne tolérance chez les sujets sous HAART

Fenofibrate sous HAART +15% -16% -40% Badiou S, Atherosclerosis 2004

GEMFIBROZIL (600mg) sous HAART Inclusion: sujets avec TG > 3g/l Réduction modeste des TG = 18 % Pas d’effet sur le HDL Pas d’effet secondaire Miller AIDS 2002

Statines - Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase - Nombreuses études de diminution du nombres d’événements CV et de mortalité en prévention I et II Interactions statines-IP: IP sont des inhibiteurs du cytP450 3A

Sécurité d’utilisation des statines chez les patients sous ritonavir     Fig. 1. Percent change in area under the curve of statin concentrations on pharmacokinetic days. Atorvastatin + metabolites is the same as the total active atorvastatin concentration (sum of the AUC of atorvastatin, 2-hydroxy- and 4-hydroxy-atorvastatin). From:   Fichtenbaum: AIDS, Volume 16(4).March 8, 2002.569-577 Sécurité d’utilisation des statines chez les patients sous ritonavir +3000% +300% -50% Fichtenbaum C, AIDS 2002

Interaction NFV- Pravastatine: Le nelfinavir augmente l’élimination de la pravastatine 40 % de diminution Concentration plasmatique de pravastatine en absence (trait continu) ou en présence (trait hachuré) de Nelfinavir Aberg J, AIDS 2006

Utilisation d’association IP/ statines contre-indiquées en pratique clinique Hulgan T et coll, JAIDS 2005

Sécurité d’utilisation des statines chez les patients sous Efavirenz Gerber J et al, JAIDS 2005

Efficacité des statines avec et sans Efavirenz Gerber J et al, JAIDS 2005

Fluvastatine(40mg) et HAART p<0.01 Doser N, AIDS 2002

Comparaison Pravastatine- Fluvastatine sous HAART Pourcentage de réduction du LDL-cholestérol Benesic A, infection 2004

Rosuvastatine sous HAART Pourcentage de réduction des paramètres lipidiques Calza L, AIDS 2005

Comparaison statines et fibrates Efficacité d’un switch (NVP ou EFV) ou de la prescription d’un hypolipémiant % de variation À 12 mois Calza L et al, AIDS 2005

Pourcentage de patients dans l’objectif à 12 semaines de TTT: Comparaison Fénofibrate (200mg) et Pravastatine (40mg): Aberg J AIDS res 2005 % d’augmentation HDL % de diminution LDL et TG Pourcentage de patients dans l’objectif à 12 semaines de TTT: Prava =5%; Feno 1%

Association Prava- Fenofibrate A 48 semaines plus de 90 % des patients ne sont pas dans l’objectif Pas d’effet secondaire Association possible mais surveillance +++

Effet de la pravastatine sur la lipodystrophie 33 patients sous HAART randomisés pour recevoir pravastatine (40mg) ou un placebo Evaluation des paramètres lipidiques, de la composition corporelles (DEXA, CT) Pas de modifications significatives des paramètres lipidiques P<0.04 Variation de la graisse sous cutanée Mallon PW, AIDS 2006

Recours si Statine et/ou fibrate insuffisant sur les troubles lipidiques Ezétimibe Niacine Huile de poisson résines (interactions médicamenteuses, augmentation des TG)

EZETIMIBE Inhibiteur de l’absorption du cholestérol 10 mg/j, en association avec statines ou seul si intolérance aux statines LDL –19%, TG –8%, HDL +3% Bonne tolérance, pas de précaution avec les ARV Peu d’étude chez les sujets sous HAART

Efficacité de l’ézétimibe sur les paramètres lipidiques des patients sous HAART Eztimibe réduit le LDL De 20% comparable à 80mg De fluvastatine. Pas d’effet significatif sur le HDL et les TG Indication principale: association Aux statines si objectif LDL Non atteint Coll B, AIDS 2006

Utilisation de l’acide nicotinique inhibe la libération d ’AGL par le tissu adipeux, diminue la synthèse des VLDL Augmente le HDL, diminue les TG Effets secondaires: flush (aspirine), augmente l’insulinorésistance, hépatotoxicité

Evaluation de la niacine en essai ouvert chez des patients sous HAART (Gerbert M et al , CID 2004) Altération HOMA

Efficacité oméga 3 Wohl D, CID 2005

TG > 4g/L (moyenne 6,7g/l) ACTG 5188: combinaison Omega 3 + fenofibrate sous HAART (objectif TG < 2g/l) 8 semaines Fish oil capsules 3 g BID with meals + Fenofibrate 160 mg QD Fish oil capsules 3 g BID with meals n = 47 si TG > 2 g/L Sujets sous HAART TG > 4g/L (moyenne 6,7g/l) LDL ≤ 160 mg/dL Fenofibrate 160 mg QD n = 48 ACTG, AIDS Adult Clinical Trial Group; BID, twice daily; LDL, low density lipoprotein; LPV, lopinavir; QD, once daily; TG, triglycerides. John Gerber, MD, presented the results of the ACTG 5188 study which randomized HIV-positive patients who were stable on HAART and had elevated triglyceride levels without significant elevations in LDL cholesterol to receive either fish oil capsules (3 g twice-daily with meals) or fenofibrate. Seventy-five of 87 patients failed initial therapy and had to be treated with a combination of fish oil and fenofibrate therapy. A total of 23% of patients failing initial therapy responded to combination therapy with a 65% mean decrease in triglycerides at Week 18. There was no difference in failure rate between those who had initiated therapy with fish oil or fenofibrate. Importantly, there was no significant effect of fish oil on lopinavir concentrations. Fish oil seems to be an agent to consider using in addition to fibrates in patients with refractory hypertriglyceridemia. For more information, see the Capsule Summary at http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Retroviruses%202006/Capsules/146.aspx 75/87 (86%) échec du TTT initial : combinaison omega3 + fenofibrate 17/75 (22.7%) répondent à l’association fibrate – oméga 3 65% diminution des TG à la semaine 18 Pas d’ effet des huiles de poisson sur la concentration d’IP Gerber J, et al. CROI 2006. Abstract 146.

Utilisation des hypolipémiants En prévention primaire avec LDL au dessus de la norme (adaptée aux autres FRCV) avec TG < 4 g = statines Statines: privilégier pravastatine, fluvastatine, CI de la simvastatine. Si IP ou EFV augmenter progressivement la dose de pravastatine Place de la rosuvastatine? Si objectif de LDL non atteint sous statines: association statines ézétimibe Si intolérance aux statines : Ezetimibe ou fibrates Si LDL atteint mais TG élevés sous statine peuvent se discuter Statine + fibrate (risque de rabdhomyolyse) Statine + Niacine (flush, insulinorésistance, hépatoxicité)

Utilisation des hypolipémiants (2) En cas d’hypertriglycéridémie Vérifier les 12 h de jeûn Tenter 8 jours d’arrêt d’OH avec un nouveau contrôle des TG Attention aux consommations excessives de fruits Si diabète: Amélioration équilibre glycémique Metformine ou pioglitazone Si TG supérieur à 4 g/l fibrates: fibrates Si résultats insuffisants sous fibrate: adjonction oméga 3 Si échec essai Niaspan