Psychopharmacologie: Dépression Catherine Julien, B. Pharm., M. Sc. Pharmacienne, CISSS de la Gaspésie-Hôpital de Maria En collaboration avec le comité d’enseignement en santé mentale Mise à jour: 18 mai 2018

Plan de la présentation Objectifs de traitement Survol des classes pharmacologiques Choix adapté selon le patient Interactions particulières Durée de traitement Stratégies de traitement de la dépression réfractaire Substitutions médicamenteuses Associations médicamenteuses Cessation d’un antidépresseur

Abréviations utilisées 5-HT: Sérotonine ATC: Antidépresseur tricyclique ATD:Antidépresseur ASNS: Antidépresseur sérotoninergique et noadrénergique spécifique CANMAT: « Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments » CYP: Cytochrome P450 DA: Dopamine ESPT: État de stress post-traumatique H1: Récepteur histaminique HTO: Hypotension orthostatique IMAO: Inhibiteur de le monoamine oxydase IMAO-R: IMAO réversible IMAO-I: IMAO irréversible IRAS: Inhibiteur/Antagoniste de la recapture de la sérotonine

Abréviations utilisées IRND: Inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine IRSN: Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ISRS: Inhibiteur sélectif de la recapture de la serotonine Li: Lithium M1: Récepteur muscarinique NA: Noradrénaline PA: Personne âgée REP: Réaction extrapyramidale RCT: « Randomized controled trial » SNC: Système nerveux central TAG: Trouble d’anxiété généralisée TdP: Torsade de pointe TGI: Troubles gastro-intestinaux TOC: Trouble obsessif compulsif

Objectifs de traitement Rémission: Résolution des symptômes dépressifs Définition associées: Réponse: diminution de plus de 50% des symptômes Réponse partielle: diminution des symptômes de moins de 50% Absence de réponse: diminution des symptômes de moins de 20% Objectif: selon CANMAT 2009: Une « réponse au traitement » n’est pas suffisante car elle correspond à une diminution des symptômes et non leur résolution Rémission: score normal selon l’échelle utilisée (ou normal subjectivement: aucun symptôme depressif) Différentes échelles sont disponibles pour évaluer les symptômes et la réponse Plus on tarde à traiter, plus le risque de rechute est important et plus la dépression sera longue et difficile à traiter.

Molécules indiquées en dépression 1ers choix: ISRS IRSN Bupropion (IRND) Mirtazapine (ASNA) Vortioxétine (multimodal) 2ème choix: Antidépresseurs tricycliques (ATC) Trazodone (IRAS) Quétiapine (antipsychotique atypique) Levomilnacipran (IRSN), vilazodone (multimodal) 3èmes choix Inhibiteurs de la monoamine oxydase réversibles ou irréversibles (IMAO-R/I) En raison de la meilleur tolérabilité en général Vortioxétine: nouveauté du CANMAT 2016, un méchanisme ISRS, mais joue en plus sur différents récepteurs de la sérotonine. Non remboursé chez les patients assurés à la RAMQ (Avril 2018) Levomilnacipran et vilazodone en 2ème choix car moins d’études IMAO: agents de 2ème/3ème intention selon CANMAT(bon niveau d’évidences), toutefois beaucoup d’effets indésirables et potentiel d’interaction très important.

Étude Cipriani et al. 2009 Méta-analyse portant sur 12 antidépresseurs (117 essais cliniques) Bupropion, citalopram, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, flovoxamine, mirtazapine, paroxetine, sertraline, venlafaxine. Les plus efficaces (% de réponse): escitalopram, mirtazapine, sertraline et venlafaxine Les mieux tolérés (% d’arrêt du traitement): escitalopram et sertraline Limites: Peu de paramètres évalués, doses peu étayées Autres agents qu’on n’a pas ici: milnacipran et reboxetine Cipriani A et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis, Lancet 2009; 373: 746–58

Neurotransmetteurs impliqués

Mécanismes impliqués Ref: Clinical handbook of psychotropic drugs 2017 Effet thérapeutique Effet indésirable Inhibition de la recapture de la noradrénaline antidépresseur Tremblements , tachycardie, sudation, hypertension, insomnie. Inhibition de la recapture de la sérotonine (5-HT) Antidépresseur, anti-anxiété, anti-panique, anti-obsessionnel Dyspepsie, nausées, maux de tête, nervosité, akathisie, REP, effets sexuels. Inhibition de la recapture de la dopamine Antidépresseur, antiparkinsonien, peut augmenter la motivation et la cognition Insomnie, aggravation d’une psychose. Agonisme 5-HT1A Antidépresseur, anxiolytique et anti-agressivité Antagonisme 5-HT2A (2C) Anxiolytique, antidépresseur Hypotension, trouble ejaculatoires, sédation, prise de poids (2C) Antagonisme muscarinique Bouche sèche, vision brouillée, constipation, rétention urinaire, tachycardie sinusale, changements au QRS, troubles de mémoire, sédation, exacerbation d’un glaucome Antagonisme histaminique Sédation, hypotension posturale, prise de poids Antagonisme adrénergique alpha-1 Hypotension posturale, étourdissements, tachycardie réflexe, sedation Antagonisme dopaminergique Antipsychotique REP, changements endocriniens, dysfonctions sexuelles Ref: Clinical handbook of psychotropic drugs 2017

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Rx Dose de départ T 1/2 Rythme d’augmentation usuel Dose cible (dépression) Dose maximale Citalopram (Celexa) 10-20 mg 24-45h q1-2 sem 20-40 mg 40 mg (20 mg en gériatrie) Escitalopram (Cipralex) 5-10 mg 27-32h 20 mg Fluoxetine (Prozac) 24-144h ( + metab. actif) q mois 80 mg Fluvoxamine (Luvox) 50 mg 9-28h q1sem 100-200 mg 300 mg Paroxetine (Paxil) 3-65h q 1-2 sem (10-40 mg en gériatrie) 60 mg Sertraline (Zoloft) 25-50 mg 22-36h 50-150 mg 200 mg

Indications officielles Molécule Indications officielles Citalopram (Celexa) Dépression Escitalopram (Cipralex) Dépression, TAG, TOC Fluoxetine (Prozac) Boulimie, dépression, TOC Fluvoxamine (Luvox) Dépression, TOC Paroxetine (Paxil) Dépression, dysphorie prémenstruelle, stress post-traumatique, phobie sociale, TOC, TAG, trouble panique Sertraline (Zoloft) Dépression, TOC, trouble panique **Effets thérapeutiques souvent des effets de classes

Effets indésirables des ISRS Troubles gastro-intestinaux: nausées, vomissements, diarrhée SNC: anxiété, agitation, insomnie, REP, akathisie Troubles sexuels Autres: céphalées, xerostomie, sudation Augmentation du risque de saignement digestif Facteur de risque d’ostéoporose (faible) Hyponatrémie TGI: surtout en début de traitement, mais diarrhée peut persister (5HT3?) Sudation moindre qu’avec un IRSN

ISRS Rx Stimulant ou sédatif Effets sur le poids Citalopram (Celexa) ++ Escitalopram (Cipralex) + Fluoxetine (Prozac) Fluvoxamine (Luvox) Sédatif Paroxetine (Paxil) +++ Sertraline (Zoloft)

Caractéristiques particulières Fluoxétine (Prozac) Stimulant Long T 1/2 Sertraline (Zoloft) Stimulant (mais moins que Prozac) Nourriture favorise l’absorption (souper usuellement) Prozac: Long pour avoir l’effet thérapeutique, mais ensuite long T1/2 fait qu’une dose oubliée a moins d’impact

Caractéristiques particulières Paroxétine (Paxil) Sédatif Très anticholinergique Trouble sexuels +++, Gain de poids +++ Fluvoxamine (Luvox) TGI ++ (nausées) Potentiel d’interaction Moins de troubles sexuels Troubles sexuels avec le paxil associé à son inhibition de la NOS (nitric oxyde synthetase)

Caractéristiques particulières Citalopram (celexa) Très sélectif Stimulant (généralement) Escitalopram (Cipralex) Enantiomère actif du citalopram Un peu mieux toléré Non remboursé à la RAMQ Motif: justesse du prix (2012) Escitalopram serait un peu mieux toléré que le citalopram car l’énantiomère R est responsable de certains effets secondaires (légèrement antihistaminique, par exemple) Possibilité que l’énantiomère R interfère dans la liaison de l’énantiomère S au recepteur ce qui peut mener à une moins bonne efficacité du citalopram à petite dose. (ref: STAHL) Les différences n’ont pas été jugées suffisamment significatives sur le plan clinique/statistique pour justifier un remboursement du Cipralex (dernière évaluation en 2012 par l’INESSS) Maintenant disponible en générique, mais n’est pas remboursé non plus

Caractéristiques particulières À éviter en gériatrie: Prozac: Anxiété, agitation, métabolites actifs s’accumulant chez la personne âgée, T ½ long, hyponatrémie, potentiel d’interaction (2D6) Luvox: interaction +++, sédation ++, TGI ++ Paxil: Très anticholinergique, sédatif, hyponatrémie, potentiel d’interaction (2D6) À favoriser: Zoloft, Celexa, Cipralex **Augmentation du risque de chute/fracture avec les ISRS. Risque le plus élevé dans les 6 premières semaines. Attention en gériatrie

Potentiel d’interaction Molécule Voie métabolique Inhibiteur métabolique Interaction potentielle Citalopram (Celexa) 2D6, 2C19, 3A4 Faible _ Escitalopram (Cipralex) Fluoxetine (Prozac) 2D6, 2C9, 2C19 2D6, 1A2, 3A4 ATC, Risperdal, certains Beta-bloqueurs, DM, Desyrel, Effexor et duloxetine, codeine, coumadin Fluvoxamine (Luvox) 1A2, 2D6 1A2, 2D6, 2C9, 2C19 Cipro, Zyprexa, Clozapine, Théophylline, coumadin Paroxetine (Paxil) 2D6, PGP 2B6, 2D6, 2C19 Semblable au Prozac Sertraline (Zoloft) 3A4, 2C19, UGT Faible (2D6) - Augmentation du risque de saignement avec les ISRS comme la serotonine est impliquée dans l’agregation plaquettaire. À considérer en présence d’AINS qui augmente le risque de saignement digestif. Tous les ISRS peuvent augmenter le risque de saignement avec les AINS

IRSN Rx Dose de départ T 1/2 Rythme d’augmentation usuel Dose cible (dépression) Dose maximale Venlafaxine (Effexor) 37,5-75 mg 3-7h (9-13h metab.) q4-7 jours 75-225 mg 375 mg Desvenlafaxine (Pristiq) 50 mg 11h - 100 mg Duloxétine (Cymbalta) 30-60 mg 10-15h q1-2 sem 60 mg 120 mg Levomilnacipran (Fetzima) 20 mg 12h q2jours 40-120mg Cymbalta: 120 mg/jr = sécuritaire et efficace mais pas d’évidence de bénéfice vs 60 mg 60 mg = dose de départ usuelle, 30 mg si patient sensible

Indications officielles molécule Indication officielle Venlafaxine (Effexor) Dépression, phobie sociale, TAG, trouble panique Desvenlafaxine (Pristiq) Dépression* Duloxétine (Cymbalta) Dépression*, Douleur chronique, fibromyalgie, neuropathie diabétique, TAG* Levomilnacipran (Fetzima) Pristiq= metabolite actif de l’effexor via le CYP2D6 *Non remboursé à la RAMQ dans cette indication

Effets indésirables des IRSN Troubles GI Sudation Céphalées Insomnie Sécheresse de la bouche, constipation Hypertension HTO Potentiel d’interaction: TGI surtout chez la PA HTA: augmentation 1-2 mmHg en moyenne Plus d’HTA lorsqu’on a un effet dopaminergique avec l’effexor à plus de 300 mg; moins d’effets d’HTA avec pristiq et Cymbalta

Caractéristiques particulières Venlafaxine (Effexor) Neurotransmetteurs impliqués variable selon la dose: ≤150* mg:5-HT 187,5*-300 mg: 5-HT et NA >300 mg: 5-HT, NA et DA Desvenlafaxine (Pristiq) Métabolite actif de la venlafaxine Seulement remboursé auprès de certaines assurances privées Dose cible dès le début Dose avec effet NA: Varie légèrement selon la référence Desvenlafaxine = métabolite actif de la venlafaxine (évite le métabolisme via le CYP2D6) Possède plus d’effet NA vs 5-HT comparativement à la molécule mère (STAHL)

Caractéristiques particulières Duloxétine (Cymbalta) À éviter à moins de 30 ml/min Effet sur la NA non-lié à la dose Effet moindre que l’effexor sur la tension artérielle Non remboursé à la RAMQ en dépression majeure (motif: valeur thérapeutique non-démontrée) Peut etre intéressant pour un patient avec douleurs chroniques associées parce que n’est pas officiellement remboursé en dépression majeure seule.

Nouveauté: Levomilnacipran (Fetzima) IRSN avec préférence pour l’inhibition de la recapture de la NA vs la 5-HT Titration rapide (q2jours) Effet indésirable le plus fréquent= nausée (17% vs 6% avec le placebo) Duloxétine et venlafaxine inh plus la recapture de la serotonine que la NA Effets indésirables (Levomilnacipran/placebo): Nausea (17/6), constipation (9/3), hyperhidrosis (9/2), tachycardia (6/2), erectile dysfunction (6/1 [men only]), heart rate increased (6/1), vomiting (5/1), palpitations (5/1), ejaculation disorder (5/,1 [men only

Nouveauté: Levomilnacipran (Fetzima) Peu d’expérience clinique et peu de données d’efficacité à long terme et vs comparateur actif en fait une 2ème ligne dans le CANMAT (2016) 1 étude vs placebo démontre une efficacité en prévention des rechutes sur 26 semaines (2017) Non remboursé par la RAMQ

Potentiel d’interaction Molécule Voie métabolique Venlafaxine (Effexor) 2D6, 3A4, 2C9, 2C19 Desvenlafaxine (Pristiq) UGT, 3A4 Duloxétine (Cymbalta) 1A2, 2D6 (inhibition CYP2D6) Levomilnacipran 3A4, 2D6, 2C19, 2C8 UGT: lié au 3A4, les inh et ind du 3A4 sont souvent aussi inh ind des UGT. Ex: cordarone 1A2: penser à la fumée de cigarette (ou autre); cipro Venlafaxine: en présence d’une inhibition du CYP 2D6, il y a plus de venlafaxine a/n sanguin que de desvenlafaxine

Bupropion (Wellbutrin) Mécanisme d’action: Inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine (IRND) Indications officielles: Dépendance à la nicotine, dépression Dose de départ T 1/2 Rythme d’augmentation usuel Dose cible (dépression) Dose maximale 100-150 mg 10-14h (20-27 metab.) q2-4 sem 150-300 mg 300-450 mg* Max 450 mg, mais risque augmenté de convulsion SR (ou Zyban): co de 100-150mg XL: co de 150-300 mg

Effets indésirables du Bupropion Agitation, anxiété, insomnie Nausées Xérostomie Céphalées Augmentation du risque de convulsion Augmentation de la TA possible Potentiel d’interaction: Métabolisé au CYP 2B6, inhibiteur du CYP2D6 À utiliser avec prudence chez un patient anxieux (vs risque d’augmentation de l’anxiété en introduction du traitement) Vs convulsions: éviter si: désordre alimentaires, épilepsie, trauma cranien, tumeur SNC, alcool ou drogue CYP 2B6: tegretol en est un inducteur Plusieurs médicaments métabolisé au CYP2D6, dont des antidépresseurs avec lequel le Bupropion serait susceptible d’être combiné

Caractéristiques particulières Peut être associé à un ISRS pour diminuer la dysfonction sexuelle Peu/pas de prise de poids Stimulant Intéressant vs dysfonction sexuelles, si patient apathique ou hypersomnolence, favorise la perte de poids (diminue l’appétit)

Mirtazapine (Remeron) Mécanisme d’action (ASNS): Alpha-2 bloquant (stimule la libération de 5-HT et de NA) Inhibe les récepteurs 5-HT2 Diminue l’insomnie, l’anxiété et les troubles sexuels possibles avec les ISRS Inhibe les récepteurs 5-HT3 Diminue les nausées, diarrhées, constipation et céphalées associées aux ISRS Antihistaminique (dominant à faible dose) Augmente l’appétit (poids), somnolence, diminue l’anxiété Effet antiH à faible dose, d’où le fait qu’on l’utilise à faible dose en insomnie et à plus forte dose dans un objectif de tx de la dépression: alors l’effet sur la NA prend le dessus Au dessus de 15 mg, moins sédatif ASNS: antidépresseur serotoninergique et noradrenergique spécifique

Mirtazapine (Remeron) Indications officielles: Dépression Dose de départ T 1/2 Rythme d’augmentation usuel Dose cible (dépression) Dose maximale 15 mg 20-40h q1-2 sem 15-45 mg 60 mg 60 mg: peu de données d’efficacité, mais toléré Die HS, vu la somnolence Souvent utilisé comme hypnotique en pratique (à petite dose, où les effets antihistaminiques dominent)

Effets indésirables de la Mirtazapine Somnolence Augmentation de l’appétit Xérostomie Constipation Étourdissements Peu/pas de troubles sexuels, TGI, céphalées Potentiel d’interactions: Métabolisme majoritairement au CYP3A4, 1A2 et 2D6 N’est pas inducteur ou inhibiteur enzymatique

Caractéristiques particulières Sédatif, particulièrement à faible dose Augmente l’appétit (indication non officielle en anorexie, cachexie) Pas de dysfonction sexuelle Peut détériorer une dyslipidémie Sécuritaire en gériatrie

Trazodone (Desyrel) Mécanisme d’action: Inhibiteur de la recapture et antagoniste de la sérotonine (IRAS) Indication officielle: dépression Dose de départ T 1/2 Rythme d’augmentation usuel Dose cible (dépression) Dose maximale 25-50 mg 4-9h q3-4 jours 150-400 mg (plusieurs prises/jr) 400 mg Mécanisme d’action: Antagonisme 5HT2 et 3, α1, H1 et M1. Inh recapture 5HT à haute dose Fréquemment utilisé en insomnie (doses différentes, en insomnie à beaucoup plus petites doses) Court t1/2: éviter de prendre die dans la dépression Dose maximale en externe: 400 mg, 600 chez le patient hospitalisé, 800 mg à déjà été étudié, mais a utiliser avec grande précaution

Caractéristiques particulières Surtout utilisé dans l’insomnie en pratique Généralement mal toléré aux doses antidépressives Substrat du CYP 3A4 Effets indésirables: Somnolence, Nausées, céphalées, effets anticholinergiques et HTO Doses d’insomnie beaucoup plus faibles que les doses de dépression: 25-75 mg par exemple…. Beaucoup mieux toléré à doses hypnotiques qu’antidépressives.

Nouveauté:Vortioxétine (Trintellix) Mécanisme d’action: Antidépresseur multimodal Inhibe la recapture de la sérotonine Agoniste 5-HT1A, agoniste partiel 5-HT1B, antagoniste 5-HT3, 5-HT1D et 5-HT7 N’a pas fait l’objet d’une demande de remboursement à la RAMQ à ce jour Doses usuelles: 5-20 mg die Potentiel d’interaction: Métabolisé au CYP2D6 et 3A4 Sur le marché canadien x déc. 2014 Dose: départ 5-10 mg/jr. Max 10mg/jr chez les métabolisateurs lents du CYP 2D6 (7-10% des caucasiens)

Nouveauté:Vortioxétine (Trintellix) Positionné en 1ère ligne dans le CANMAT 2016 Études en dépression (revue Cochrane 2017): Études positives vs placebo Vs comparateurs actifs: Aussi efficace que la venlafaxine Moins efficace que la duloxétine pour le taux de réponse Non comparé aux ISRS Effet procognitif potentiel (recepteur 5-HT7) Effets indésirables: Nausées (26%) Dysfonction sexuelle plutôt rare, neutre sur le poids Revue Cochrane parue depuis le dernier CANMAT -Vs Duloxétine, vortioxétine est moins efficace mais mieux toléré Pas d’étude qui démontre l’avantage procognitif vs contrôle actif jusqu’à présent Nausées: Effets dose dependant, surtout dans la première semaine puis diminution. Femmes > hommes. Troubles sexuels: plutôt faible dans les études. Semblable au placebo ou légèrement plus Une étude patients sous ISRS qui changeaient pour vortioxetine ou escitalopram en raison de dysfonction sexuelles. Résultat: moins de dysfonction sexuelle dans le groupe vortioxetine au niveau statistique (étude Jacobsen et coll. J Sex Med 2015) Même un arrêt brusque est bien toléré (vortioxétine/placebo) Nausea (26/9), diarrhea (8/6), dry mouth (7/6), dizziness (7/6), constipation (5/3), vomiting (5/1)

Antidépresseurs tricycliques (ATC) Mécanisme d’action thérapeutique: Inhibe la recapture de la NA et de la 5-HT Très peu spécifique  Beaucoup d’effets indésirables

Antidépresseurs tricycliques (ATC) Molécule Dose de départ T 1/2 Rythme d’augmentation Dose cible (dépression) Dose maximale Amitriptyline (Elavil) 25 mg 10-46h q3-7 jours 75-300 mg 150-300 mg PA: 150 mg Clomipramine (Anafranil) 25-100 mg 17-37h 250-300mg Desipramine (Norpramin) 25-50 mg 12-76h 300 mg Doxépine (Sinequan) 8-36h PA: 75 mg Imipramine (Tofranil) 25-75 mg 4-34h 200-300 mg Nortriptyline (Aventyl) 13-88h 40-200 mg 200 mg Trimipramine (Surmontil) 7-30h PA: 100 mg

Indications officielles Amitriptyline: dépression Clomipramine: dépression, TOC Desipramine: dépression Doxepine: anxiété, dépression, insomnie Imipramine: dépression Norptriptyline: dépendance à la nicotine, dépression, douleur neurogène, énurésie Trimipramine: dépression

Effets indésirables des ATC Molécules peu spécifiques (antagonisme H1, M1, alpha-1 et sur les canaux sodiques) Effets anticholinergiques (xérostomie, constipation, rétention urinaire) Gain de poids Somnolence, confusion Tremblements Nausées HTO Potentiel d’interaction: Tous métabolisés au CYP2D6, sauf l’amitriptyline qui est métabolisée au CYP3A4 en nortriptyline , meme a dose thérapeutique peut causer des arythmies tachycardie Imipramine metabolisée en desipramine via CYP2D6

Caractéristiques particulières Létale en surdose→ Éviter chez patient suicidaire Effets indésirables ++ à dose antidépressive Éviter chez patient cardiaque, polymédicamenté, dément ou souffrant d’épilepsie

Caractéristiques particulières Nortriptyline et desipramine à favoriser chez la personne âgée Pas de métabolite actif Moins d’effets anticholinergiques, d’HTO et de sédation

Nouveauté: Vilazodone (Viibryd) Mécanisme d’action: Inhibition de la recapture de la sérotonine et agoniste partiel 5-HT1A Dose de depart: 10 mg die à augmenter après 7 jours à 20 mg die. Peut être augmenté au besoin à 40 mg die Prise avec nourriture augmente l’absorption de 50% Effets indésirables: Nausées (22-24%), diarrhées (26-29%) Augmenter la dose graduellement afin de minimiser le risque Gain de poids faible (moyenne +1,7kg) Neutre sur le plan sexuel

Nouveauté: Vilazodone (Viibryd) Serait particulièrement intéressant chez les patients dépressifs avec des symptômes anxieux (Analyses post hoc) Non remboursé par la RAMQ 2ème ligne dans le CANMAT: Manque de données avec comparateur actif Manque d’études sur la prevention des rechutes Titration requise Nécessité de prendre avec de la nourriture

IMAO Mécanisme: Inhibition de la destruction des monoamines (5-HT, NA, Dopamine…) Molécule Dose de départ T 1/2 Rythme d’augmentation usuel Dose cible (dépression) Dose maximale Phenelzine (Nardil) (I) 15 mg 1,5-5h q1 sem 60-90 mg (die) 90 mg PA: 60 mg Tranylcypromine (Parnate) (I) 10 mg 2,4h q1-3 sem 15-60 mg (die) 60 mg Moclobémide (Manerix) (R) 100 mg 1-3h 200-600 mg (divisé BID ou TID) 600 mg MAO= monoamine oxydase Irréversible, l’enzyme ne peut plus être fonctionnelle Réversible: Rx peut être délogé par la présence de NA Nardil chez la PA: 7,5 mg comme dose de départ, cible 15-60 en gériatrie L’effet ne dépend pas du temps de demi-vie d’élimination, d’où la prise die quand meme: Nardil-Parnate: ça prend 10-14 jours pour refaire des enzymes, alors si on a un problème lié à l’effet IMAO, on est vraiment pris avec…

Indications officielles Phenelzine (Nardil): Dépression majeure Tanylcypromine (Parnate): Dépression majeure, MAB phase dépressive Moclobemide (Manerix): Dépression majeure

Effets indésirables Effets anticholinergiques Étroudissements Nausées Troubles sexuels Gain de poids Hypertension (Surtout si interaction) Toxicité en surdose (Nardil/Parnate) Manerix est « sécuritaire » en surdose Nardil/Parnate: dose de 30 jours= létale En plus de l’effet irréversible

Potentiel d’interaction Syndrome serotoninergique: Éviter avec ISRS, IRSN, ATC, demerol, DM, triptans, tryptophane * Attendre 14 jours sans IMAO avant de débuter un autre antidépresseur Augmentation de la tension artérielle: Décongestionnant oraux, buspirone, bupropion, aliments contenant de la tyramine (nardil/parnate) Augmentation des l’effets des hypoglycémiants( Nardil/Parnate) À cause de ce risque d’interaction; switch de l’un de ces agents vers une autre classe d’antidépresseur plutôt complexe Tyramine dans: le vin rouge, les fromages vieillis risque augmenté de crise hypertensive, ces aliments sont donc à éviter Manerix inhibe le CYP2D6

Un petit mot sur le millepertuis… Mécanisme d’action: Inhibe la recapture de la sérotonine, noradrénaline et de la dopamine Dose: 300 mg TID Inducteur puissant du CYP3A4 Diminue l’efficacité de plusieurs médicaments Antirétroviraux, immunosuppresseurs, antinéoplasiques, warfarin, contraceptifs oraux…Et plusieurs autres ! Mécanisme semblable au ISRS, IRSN, ATC… effets secondaires quand meme, meme si c’est un médicament de vente libre et un produit naturel Début d’action en 2-3 sem

Adapter le choix de la molécule au patient Selon la présentation de la dépression: Précaution avec Bupropion dans les troubles anxieux toutefois, il peut être nécessaire de couvrir une augmentation de l’anxiété initiale avec une BZD CANMAT Dépression 2016

Adapter le choix selon les caractéristique du patient Problématique Rx recommandés Rx à éviter Risque suicidaire ISRS, mirtazapine ATC. bupropion, IMAO, venlafaxine Gain de poids Bupropion Mirtazapine, ATC, IMAO Troubles sexuels Bupropion, mirtazapine, moclobemide, vortioxétine, vilazodone ISRS, ATC, venlafaxine Léthargie, hypersomnie ISRS stimulants, bupropion ATC Grossesse Fluoxétine, sertraline, citalopram Paroxétine Allaitement Sertraline, paroxétine Epilepsie Bupropion, ATC QTc long Sertraline (parmi les ISRS) paroxetine, fluoxétine, venlafaxine, citalopram Personne âgée Citalopram, sertraline, mirtazapine, bupropion, venlafaxine ATC, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine Paxil en grossesse: Est un moins bon choix car augmente le risque de malformation cardiaque En grossesse, il est parfois préférable de maintenir l’ISRS en place plutôt que de changer pour un autre ISRS, ce afin d’éviter l’instabilité causée par un changement de molécule qui pourrait être délétère (Balance risques vs bénéfices) Il faudrait éviter de débuter un paxil chez une patiente enceinte. Qtc: Citalopram paroxetine et fluoxetine associé à des TdP Tout les ISRS peuvent prolonger les Qtc; pas de TdP rapportées avec Luvox et Zoloft Recommandations vs le Qtc varient selon les études: ISRS Meta analyse de mai 2014 dans le J clin psychiatry dit: Celexa pire que les autres, ATC pires que les ISRS, celexa pire que zoloft, paxil et luvox Ann of pharmacotherapy 2013: Celexa et cipralex pire. Zoloft, luvox et prozac à faible risque, paxil le moins pire. Donc zoloft est dans les moins pire selon les 2 études et pas de cas rapporté de TdP La dépression- Jean-Pierre Bernier, faculté de pharmacie-Université Laval, février 2011

Les interactions, en bref… Prolongation de l’intervalle QTc Voir selon facteurs de risque du patient Plus de risque de TdP si : Plusieurs Rx qui prolongent le Qtc par différents mécanismes Bloqueurs Ikr (ex: les antidépresseurs réputés pour prolonger le Qtc) Bloqueurs Iks (indapamide, triamterène, propofol, et quinidine) Si action sur le même récepteur, le risque n’est pas additif (compétition) ! Interaction qui augmente l’effet d’un médicament prolongeant le Qtc Facteurs de risque: badycardie, désordre electrolytiques (hypoK, hypoMg, hypoCa), maladie cardiaque, sexe feminin, âge, insuffisance rénale ou hepatique L’évaluation du risque de TdP en raison de la prolongation du Qtc à changé au cours des dernières années. La théorie basée sur le sous-type de récepteur K sous entend un risque moindre pour la plupart des combinaisons de médicaments dans la dépression que ce que l’on voyait autrefois. Interactions pharmacocinétique: Diminution du métabolisme d’un médicament par un autre Référence: Présentation de Marc Parent: Allongement de l’intervalle Qtc (dec 2015)

Les interactions en bref… Syndrome sérotoninergique Évènement rare Symptômes: agitation, fièvre, hypersudation, tremblements, spasmes, rigidité musculaire, convulsions. À distinguer des REP en début de traitement sous ISRS Plus susceptibles de survenir si plusieurs mécanismes augmentant la présence de sérotonine au niveau de la fente synaptique Risque particulier avec les IMAO Attention avec IMAO non-antidepresseur auquel on ne pense pas: Linezolide Attention avec certains produits naturels avec effets IMAO ou interactions pharmacologiques

Durée du traitement Premier épisode: Deuxième épisode Traitement de maintien de 6 mois (donc durée totale de 9-12 mois) Si facteur de risque, envisager traitement de 2 ans ou plus: Suicidalité, dépression psychotique, épisode sévère ou difficile à traiter, rémission tardive, comorbidités, symptômes résiduels. Deuxième épisode 2 ans ou plus 2ème épisode avec complication ou 3ème épisode: Envisager un traitement à vie

Évaluation de la réponse Délais pour juger de la réponse: Réponse initiale: Après 2 à 4 semaines à dose thérapeutique Premiers symptômes à s’améliorer: Sommeil, appétit, énergie Réponse optimale: Après 6 à 8 semaines à dose thérapeutique Sx cognitifs: plus lents à répondre Donc 8 semaines pour dire qu’il y a échec au traitement ( CANMAT découlant de l’étude STAR-D)

Avant d’adopter une stratégie d’augmentation S’assurer d’avoir le bon diagnostic Valider la présence de comorbidités Valider l’abus de substances Vérifier l’observance du patient

Traitement de la dépression réfractaire comporte 5 phases Intégration Optimisation Substitution Potentialisation Combinaison Comparées dans l’étude STAR-D Potentialisation= combinaison avec un agent qui n’est pas un antidepresseur (lithium, liothyronine, antipsychotique)

Intégration Psychoéducation Psychothérapie Synergie lorsque combinaison Rx + psychothérapie

Optimisation Augmenter la dose progressivement jusqu’au niveau de tolérance maximum du patient Intervalle d’ajustement propre à chaque médicament Surveiller les effets indésirables CANMAT: si peu de réponse après 2 semaines (moins de 20% de réponse), augmenter la dose Avoir un minimum de 6 semaines d’essai à dose raisonnable. Avantage: Réponse plus rapide Désavantage: plus d’effets secondaires

Si échec à l’optimisation: Substituer ou associer CANMAT Dépression 2016

Étude STAR-D Essai clinique Plus de 4000 patients Patient peut choisir la stratégie. Rx attribué par randomisation Plus de 4000 patients Doses et durées de traitement flexibles Sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR-D) Étude phare parce que ça se rapproche de ce qui peut être fait dans la vrai vie GAYNES BN. The STAR*D study: treating depression in the real world. Cleve Clin J Med. 2008 Jan;75(1):57-66

Étude STAR-D: Conclusions Une dose maximale tolérable doit être utilisée x 8 semaines avant de conclure à un échec Si échec au traitement initial, tant la substitution que l’augmentation (association/potentialisation) peuvent être employées. 1er traitement: 33 % de réponse 1er, 2ème, 3ème, 4ème traitement: 70% de réponse 30% ne répondront à aucun essai Plus un patient rechute, plus il est difficile à traiter

Substitution CANMAT Dépression 2016 Subsituer par un antidépresseur avec des évidences d’efficacité supérieure CANMAT Dépression 2016

Substitution Changer d’ATD dans la même classe ou d’une classe différente (exemples): Paxil  Cipralex Paxil  Effexor XR Peut être une stratégie payante Chevauchement en diminuant progressivement le premier ATD et en augmentant progressivement le nouvel ATD afin de diminuer les effets de sevrage CANMAT suggère de switcher pour une molécule qui a des évidences de supériorité: Entre autres les Rx de la meta-analyse de cipriani : Cipralex (celexa), Remeron, Zoloft, Effexor

Comment changer d’ATD

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Comment changer d’ATD Un exemple:

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Potentialisation CANMAT Dépression 2016

Potentialisation Antipsychotiques atypiques: Quétiapine (Level 2) (1ère ligne) Olanzapine (Level 1) (2ème ligne) Rispéridone (Level 2) (1ère ligne) Aripiprazole à faible dose (Level 1) (1ère ligne) Brexpiprazole (Level 1) (2ème ligne) Mécanisme d’action: Antagonisme 5-HT2A Choix de l’agent selon le profil d’effets indésirables Antagonisme 5-HT2A: caractéristiques des antipsychotiques atypiques Quetiapine effet calmant peut être intéressant Aripiprazole faible dose effet stimulant peut etre interessant

Le cas de l’aripirazole (Abilify) Agoniste dopaminergique partiel (antipsychotique de 3ème gen.): À faible dose est un agoniste dopaminergique À forte dose: antagoniste dopaminergique (effet antipsychotique) Utilisé à faible dose (moins de 10 mg) en dépression pour augmenter l’effet dopaminergique Stimulant à ces doses Dose de <10 mg sont stimulante, la dose max en tx d’appoint de la dépression=15 mg à cette dose on a moins l’effet stimulant

Le cas de l’aripirazole (Abilify) Officiellement indiqué au Canada en potentialisation du traitement antidépresseur NB: Brexpiprazole (Rexulti) nouvellement sur le marché (2017) mécanisme identique à l’aripiprazole comparé seulement au placebo non remboursé par la RAMQ

Étude VAST-D Étude de 1522 patients (RCT) Remplacer l’antidépresseur initial par du bupropion vs Antidépresseur + augmentation avec bupropion vs Antidépresseur + augmentation avec aripiprazole Particularités de la cohorte étudiée: Vétérans 85% d’hommes, 44-48% d’ESPT (vs 17% dans STAR-D) Résultats: Association avec aripiprazole: Mieux que substitution par bupropion (P=0,02) pour le taux de rémission Mieux que les 2 autres groupes pour la réponse Taux de rechute comparable dans les trois groupes Étude intéressante car dans STAR-D les antipsychotiques atypiques n’avaient pas été inclus dans les option d’augmentation Dépression plus fréquente chez la femme, donc une cohorte majoritairement masculine n’est pas usuelle. Les analyses regroupées de 2 études ont démontré que l’aripiprazole en potentialisation de la dépression était plus efficace chez la femme que chez l’homme (Thase et coll. 2008) Autre particularité de la méthode: 6-8 semaines pour statuer à un échec du traitement. 6 semaines=Plutôt court, mais plus un reflet de la pratique. Réponse: 2 échelles utilisée pour évaluer la réponse (QIDS-C16 et CGI), dans les 2 cas, la différence entre le groupe « + aripiprazole » et les autres groupes étaient statistiquement significatives

Étude VAST-D Résultats (suite) Conclusions: Implication: Plus de gain de poids dans le groupe aripiprazole (7% vs 2,3% et 1,9%) Conclusions: Taux de rémission statistiquement et modestement plus élevé dans le groupe « augmentation avec Aripiprazole » que les groupe « substitution par Bupropion » et « augmentation avec Bupropion » Effets indésirables à considérer Implication: Confirme la pertinence d’utiliser l’aripiprazole en potentialisation de la dépression Spécialement en présence d’ESPT comorbide

Potentialisation-Lithium 2ème ligne de traitement en potentialisation Évidences niveau 2 Effets indésirables à considérer Dose: 600-1200 mg/jr (selon dosage sanguin) Prise die: effet moindre au niveau rénal, favorise l’adhésion et permet la prise HS (somnolence diurne moindre) Prise plusieurs fois par jour: diminue les tremblements et les troubles gastro-intestinaux associés Mécanisme d’action peu connu… Évidences niveau 2: plus étudié avec ATC qu’avec les ISRS plus fréquemment utilisés aujourd’hui Selon dosage sanguin pour maximiser l’effet, mais on peut avoir une réponse à un dosage « sous-thérapeutique »

Potentialisation- Lithium Concentrations plasmatiques à suivre pour la sécurité CANMAT suggère de viser 0,5-1,0 meq/L Bas de l’intervalle chez la personne âgée Si pas de réponse en 3-4 semaines à dose thérapeutique: changer de stratégie Suivi de la fonction rénale et thyroïdienne nécessaire Certains protocoles facilitant le suivi du lithium sont disponible (ex.: IUSMQ) mmol/L de lithium = meq/L

Potentialisation- Lithium Exemple de schéma d’introduction: 1) 150-300 mg PO BID x 5-7 jours 2) Lithémie pour s’assurer d’être à un niveau non toxique (0,5-1,0 mmol/L) 3) Ajuster la dose selon le résultat Variation de dose de 300 mg variation de [Li] de 0,3 mmol/L (approximatif) 4) Lithémie 5-7 jours après une modification de dose Introduction du lithium: préconiser la prise plusieurs fois par jour au début, afin de minimiser les effets indésirables qui sont aussi plus présent en introduction. Ensuite combiner la dose die HS afin de diminuer les effets rénaux, la somnolence et favoriser l’adhésion Ratio 300 mg= 0,3 mmol/L de lithium est chez un patient « normal », bonne fonction rénale, en l’absence d’interactions, etc. Faire lithémie après 5 jours normalement, plus après 7 jours chez une personne âgée ou insuffisante rénale car T ½ plus long

Potentialisation- Hormones thyroïdiennes 2ème ligne/ évidences: niveau 2 Repose surtout sur des études ouvertes et quelques RCT Hormonothérapie thyroïdienne: Cytomel 12.5 à 50 mcg/jour (plus étudié) Synthroid 25 à 50 mcg/jour (hors guidelines) Si pas de réponse après 2 semaines à dose optimale: opter pour une autre stratégie Pas étudié à long terme: on doit cesser le traitement après 8-12 semaines CANMAT: débuter cytomel à 25 µg et augmenter à 50 µg après 1 sem Étude STAR-D différence entre T3 et Li non statistiquement significative mais échantillon possiblement pas assez grand pour détecter une différence significative (Erreur de type II) (Analyse du CANMAT 2009), T3 mieux toléré que le lithium dans cette étude

Combinaison Ajout d’un autre ATD d’une autre classe pour augmenter l’effet Viser des mécanismes complémentaires Effets indésirables à surveiller Si ISRS + ISRS ou ISRS + venlafaxine: risque de syndrome sérotoninergique. Si IRSR (Paxil, Prozac) + ATC (Elavil, Norpramin (desipramine), Tofranil (imipramine)) = Augmentation des concentrations de ATC et effets secondaires augmentent (CYP2D6) À éviter: ISRS + IMAO: syndrome sérotoninergique IMAO + tricyclique: crise hypertensive

Éviter IMAO avec tout autre antidépresseur idéalement IRSN-Mirtazapine Venlafaxine-Mirtazapine: possible aussi, au même titre qu’ISRS-Mirtazapine Éviter IMAO avec tout autre antidépresseur idéalement LAUZON M, Quelles sont les meilleures associations d’antidépresseurs dans le cas d’une dépression réfractaire ? QUÉBEC PHARMACIE, JUIN 2008 VOL. 55 N° 6

Substitution ou association? Favoriser la substitution Favoriser l’association Aucune réponse Réponse partielle ou symptômes résiduels spécifiques (ex: insomnie) Effet indésirable Bonne tolérance de l’agent en place Premier essai d’antidépresseur Plusieurs essais antérieurs Pas de symptôme urgent Urgence de traiter Choix du patient

Comment cesser un antidépresseur ?

Symptômes de retrait FINISH: Flu-like symptoms, insomnia, nausea, Imbalance, sensory, hyperarousal Se présentent dans les 24-72h suivant l’arrêt… ad une semaine avec Prozac (dépend du T1/2)

Cessation d’un antidépresseur La présence de symptômes de retrait est possible malgré une cessation adéquate de l’ATD (adapter au patient) Les symptômes de retrait peuvent se résoudre dès 24h après la reprise de l’ATD Patients plus à risque de symptômes de retrait= patient qui ont eu beaucoup d’effets indésirables à l’introduction de l’agent Molécules à cours T ½, sans métabolite actif et anticholinergiques plus à risque (ex: Paroxétine) Autres FR de sevrage difficile: durée du traitement, histoire de symptômes de retrait Il est nécessaire de réévaluer le patient fréquemment en cours de cessation de l’antidépresseur afin d’évaluer la tolérance et de détecter le retour éventuel de symptômes dépressifs. Ce n’est pas quelque chose à faire rapidement si le médicament est bien toléré.

Questions ?

Références Marie-Eve Doucet et Julie Boivin, Dépression majeure: Les défis du traitement, UMF-Maria, mars 2010 Jean-Pierre Bernier, La dépression: soins pharmaceutiques V, faculté de pharmacie, Université Laval, Février 2011 Canadian Network for mood and Anxiety Treatments (CANMAT), 2016 clinical guidelines for the management of major depressive disorder in adults. Section 3 Pharmacological treatments, Can J Psychiatry. 2016 Sep;61(9):540-60. Rx Vigilance, mise à jour avril 2018 Monographies des différents antidépresseurs Nancy Legaré, Mise à jour sur le traitement pharmacologique de la dépression majeure, Québec Pharmacie, juin 2008, Vol 55, No 6 Cipriani A et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis, Lancet 2009; 373: 746–58 Virani AS, Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ, Procyshyn RM, Clinical handbook of psychotropic drugs, 22ème edition, 2017 Stahl MS, Stahl’s essential psychopharmacology Online- Depression, 4th edition INESSS, Extrait d’avis au ministre sur Cymbalta, Juin 2012 McIntyre RS, The role of new antidepressants in clinical practice in Canada: a brief review of vortioxetine, levomilnacipran ER, and vilazodone, Neuropsychiatr Dis Treat. 2017 Nov 29;13:2913-2919.

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