Environnement et Reproduction Sylvaine CORDIER INSERM U625, Rennes

Fréquence de certaines pathologies de la reproduction dans la population générale en France infertilité environ 14% des couples avortements spontanés 10-20% des grossesses prématurité 6% des naissances retard de croissance intra-utérin 5 à 10% des naissances mortalité périnatale 8,2 pour 1000 naissances malformations congénitales 2% des naissances

Comment mesurer ces atteintes de la reproduction ? Exposition paternelle Atteintes Mesures de l'atteinte Baisse de la fertilité Mutagénèse Qualité du sperme (nombre spermatozoïdes, formes anormales …) Niveaux d'hormones (testostérone, LH, FSH) Délai nécessaire à concevoir (dnc) Avortement ? cancer de l'enfant ?

Comment mesurer ces atteintes de la reproduction ? Exposition maternelle Atteintes Mesures de l'atteinte Baisse de la fertilité Mutagénèse Embryotoxicité Foetotoxicité Fonction menstruelle Niveaux d'hormones (œstrogène, progestérone, LH, FSH) Délai nécessaire à concevoir ? Avortement Malformation Prématurité Retard de croissance intra-utérin / PP Retard de développement de l'enfant Cancers / leucémie Autres maladies (allergies, métabolisme…)

Expositions professionnelles et infertilité masculine (JP BONDE, 1996) Chaleur Rayonnements ionisants Rayonnements électromagnétiques HF Plomb inorganique (A) Cadmium (A) Mercure (A) Manganèse (A) Chrome hexavalent Soudage Pesticides (dibromochloropropane DBCP, chlordécone) Solvants (sulfure de carbone, éthers de l'éthylène glycol) Gaz anesthésiants Plastiques monomères (chloroprène ? chlorure de vinyle ? épichlorohydrine)

Expositions professionnelles paternelles et anomalies du développement intra utérin (Savitz, 1994) I Groupes professionnels Personnel de salle d'opérations Toutes anomalies congénitales Avortements spontanés   Agriculteurs Anomalies du tube neural   Travailleurs du caoutchouc Avortements spontanés   Imprimeurs Toutes anomalies Anomalies urinaires Industrie alimentaire Anomalies du tube neural Fentes orales

Expositions professionnelles paternelles et anomalies du développement intra utérin (Savitz, 1994)    II Agents Effets Mercure Avortements spontanés   Gaz anesthésiants Avortements spontanés   Plomb Avortements spontanés Solvants Avortements spontanés Anomalies du tube neural   Pesticides Avortements spontanés Fentes orales Réductions de membres   Radiations ionisantes Anomalies du tube neural   Hydrocarbures Syndrome de Prader-Willi

Expositions professionnelles et fonction ovarienne Fluorures Toluène Perchloréthylène Ethers de l'éthylène glycol Mercure Bruit Froid Rythmes de travail irréguliers Stress

Expositions professionnelles et risque d'anomalies du développement (exposition maternelle) Expositions Effets Travail de laboratoire Avortements spontanés Anomalies du Système Nerveux Central Gaz anesthésiants Avortements spontanés Chimiothérapies anticancéreuses Monoxyde de Carbone Anomalies neurologiques Anomalies génito-urinaires Solvants Fentes orales Anomalies du tube neural Anomalies cardiaques Pesticides Anomalies du SNC RCIU Plomb, Mercure Avortements spontanés Anomalies du développement neurologique Rayonnements ionisants

Mise en évidence de risques professionnels pour les anomalies de la reproduction Certains toxiques sont bien connus et ont été mis en évidence à l’occasion d’expositions accidentelles ou dans des conditions de travail non contrôlées …mais les relations dose-effet sont difficiles à établir.  difficile d’évaluer les effets à faibles doses  difficile de mettre en évidence des relations avec de nouveaux toxiques

Les différents types d'enquêtes épidémiologiques L’intérêt des résultats sur les risques professionnels dépendent beaucoup de la précision sur la mesure des expositions: Exemples : emploi occupé descriptions des tâches évaluation par expertise ou matrice emploi-exposition mesures atmosphériques au poste de travail surveillance biologique

Les systèmes de surveillance Basés sur des registres (malformations congénitales, mortinatalité, cancers de l’enfant,…) ou sur des enregistrements d’événements de santé (certificats de naissance,…) ou de donneurs (CECOS, …) - variations de la fréquence des anomalies en fonction de l’emploi de la mère ou du père. - groupes de comparaison : témoins normaux ou atteints d’autres pathologies.

Études ad hoc - Études cas-témoins (malformations congénitales, infertilité) - Études de cohorte sur un groupe professionnel particulier ex : dentistes, anesthésistes, employées de nettoyage à sec ou en population générale (Canada, Danemark, Norvège…)

Le nombre de toxiques du développement est probablement sous-estimé chez l'homme   Plusieurs milliers de produits ayant une toxicité potentielle sur le processus de reproduction ont été identifiés chez l'animal, certains d'entre eux sont tératogènes.  Très peu ont été identifiés chez l'homme .  Pourtant parmi les tératogènes connus, les doses seuil montrent une plus grande sensibilité chez l'homme (Facteur 10, parfois juqu'à 100 pour les PCB).

Exemple des éthers de glycol   Expérimentations animales  Dérivés de l'éthylène glycol (série E) Produit Effet LOAEL CR Ethylglycol et acétate atrophie testiculaire 300 ppm - malformations 50 ppm 0,1 ppm Méthylglycol et acétate embryotoxicité 50 ppm mortalité embryonnaire 200 ppm Butylglycol embryotoxicité 100 ppm 0,5 ppm Dérivés du propylène glycol (série P) Méthylglycol propylène foetotoxicité (faible) 3000 ppm  

Éthers de Glycol Études épidémiologiques Etudes sur la fertilité masculine Secteur Produits Niveau d'exposition approximatif Peintres Ethylglycol, Methylglycol m=2,6 ppm Max = 22 ppm Fonderie Ethylglycol m=6,6 ppm Max = 24 ppm Etudes dans l'industrie des semi-conducteurs Produits Niveaux Effets Methylglycol (et acétate) Difficulté à concevoir Acétate d'éthylglycol ? Avortements spontanés Acétate de méthyl propylène glycol Etudes sur les malformations congénitales Secteurs Produits Niveaux Effets - Fabrique transistors Methylglycol Elevé Syndrome (Mexique) Ethylène glycol malformatif - Expositions via les Butylglycol Faible Fentes orales produits de nettoyage et Ethylglycol les cosmétiques

Éthers de glycol Évaluation de risque   - Doit tenir compte d'un temps de rétention plus long chez l'homme que chez l'animal (ex. : 77 h chez l'homme, 6 h chez le rat pour MG)    - D'une absorption cutanée importante, non prise en compte dans les mesures atmosphériques.     - Pour MG on établit une CR = 0,1 ppm pour le risque développemental souvent dépassée dans les situations de travail, et parfois dans les applications domestiques.

L’étude PÉLAGIE en Bretagne (Perturbateurs Endocriniens : étude Longitudinale sur les Anomalies de la Grossesse, l’Infertilité et l’Enfance) Objectifs Étudier l’association entre les expositions pendant la grossesse (en particulier aux solvants et « perturbateurs endocriniens ») et anomalies du développement intra-utérin et néonatal. Objectifs secondaires Rechercher le rôle des organochlorés (PCB, dioxines,…) et des triazines Étudier le rôle de l’exposition aux dérivés de la chloration de l’eau, aux nitrates

Protocole Type d’étude Localisation Recrutement initial Étude longitudinale : inclusion au cours du premier trimestre de la grossesse et suivi jusqu’à l’accouchement (ou l’interruption de grossesse). Suivi d’un sous-groupe de nouveaux-nés. Localisation Départements d’Ille et Vilaine, Finistère et Côtes d’Armor Extension possible en Guadeloupe Recrutement initial Cabinets de gynécologie médicale Echographie foetale Maternités Suivi et fin de grossesse Maternités  (problèmes des interruptions de grossesse) Calendrier Inclusion jusque fin 2005

Mesures d’exposition au 1er trimestre urines (par recherche de métabolites urinaires : solvants, atrazine) autoquestionnaire à l’accouchement sang du cordon ombilical (organochlorés) cheveux (métaux) fragment de placenta fiche médicale - pathologies de la grossesse - caractéristiques de l’enfant à la naissance

Effectifs - Puissance N = 3 5000 grossesses attendues  210 naissances prématurées (6 %)  245 RCIU (7 %)  70 malformations congénitales (2 %) On pourra mettre en évidence un doublement du risque de prématurité ou de RCIU pour une exposition présente chez 10% des femmes (= 5%, ß = 20%). Pour les malformations congénitales le risque minimum détectable est plus élevé.  nécessité d’identifier les anomalies et leur description précise à tous les stades de la grossesse (fausses couches, IMG,…).

Effectifs atteints au 15/10/05 Nombre de médecins participants actifs 24 Nombre de patientes ayant répondu 3453 exclues pour dépassement 24SA 150 (4%) Nombre de patientes ayant accouché 3064 Nombre de prélèvements à l’accouchement ~ 70%

Évaluation des expositions aux Ethers de Glycol I Métabolites urinaires II Fiche d'exposition pendant la grossesse

Concentrations de métabolites urinaires chez 200 femmes de l’étude PÉLAGIE

Merci ! ….