Syndromes d’insuffisance médullaire : incluant les SMD, l’AA et l'HPN Lauren Cosolo, inf., B.Sc.inf., M.Sc.inf.

Aperçu Vue d’ensemble de l’insuffisance médullaire et de ses syndromes Syndrome myélodysplasique : Physiopathologie, tableau clinique, diagnostic, traitement Anémie aplasique : Physiopathologie, tableau clinique, diagnostic, traitement HPN : Physiopathologie, tableau clinique, diagnostic, traitement Soins infirmiers appliqués aux syndromes d’insuffisance médullaire

Insuffisance médullaire Hématopoïèse inefficace causant une pancytopénie et l'incapacité de fabriquer des cellules sanguines saines Pancytopénie = réduction des numérations sanguines  globules rouges, globules blancs, plaquettes Cellules souches sanguines Cellules souches myéloïdes Cellules souches lymphoïdes Myéloblastes Lymphoblastes Granulocytes Éosinophiles Basophiles Globules rouges Cellules tueuses naturelles Neutrophiles Lymphocytes B Lymphocytes T Plaquettes Globules blancs Scheinberg, DeZern, Steensma, 2016; Hoffbrand et Moss, 2016 Image tirée de : http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Myeloid+Cells&lang=1

Syndromes d’insuffisance médullaire Responsables de cytopénies (baisse des numérations sanguines) en raison d’un ralentissement de la fabrication des cellules sanguines par la moelle osseuse Ces syndromes peuvent être congénitaux (héréditaires) ou acquis Congénitaux Anémie de Fanconi Anémie de Diamond- Blackfan Dyskératose congénitale Acquis Anémie aplasique acquise Syndromes myélodysplasiques (SMD) Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) Young, 2014; Zhang, 2016

Syndromes myélodysplasiques (SMD) Anomalies clonales des cellules souches hématopoïétiques caractérisées par une insuffisance médullaire croissante, associée à une dysplasie (aspect anormal des cellules) affectant une lignée cellulaire ou plus Prolifération et apoptose simultanées des cellules hématopoïétiques (hématopoïèse inefficace) donnant lieu à une moelle osseuse hypercellulaire, mais à une pancytopénie dans le sang périphérique Anomalie des cellules souches causant une hématopoïèse inefficace, à l’origine d’une cytopénie et d’un risque accru de leucémie aiguë Le frottis de moelle osseuse dans un cas de SMD lié à un traitement montre une légère transition vers l'immaturité, avec 5 % de blastes Les cellules de la moelle osseuse ne se développent pas pour devenir des cellules sanguines à maturité et restent dans la moelle osseuse à l’état immature Pathologyoutline.com

Physiopathologie des SMD Régulation anormale de la prolifération, de la maturation et de la survie des cellules souches hématopoïétiques due à des anomalies génétiques Certaines anomalies/mutations génétiques sont associées aux SMD Des changements de l'expression des gènes, comme l’hyperméthylation, contribuent au développement ou à la progression des SMD Entraîne une suppression de la transcription génique À mesure que la maladie progresse, la maturation des cellules souches se détériore, avec survie accrue des myéloblastes Need to find picture?

Prévalence et facteurs de risque Les SMD se manifestent habituellement chez les adultes de plus de 60 ans, l’âge médian étant de 72 à 76 ans Plus fréquent chez les hommes que chez les femmes Les SMD sont une maladie relativement courante Estimation de 4 à 7 nouveaux cas par 100 000 annuellement Facteurs de risque : Âge avancé Sexe masculin Exposition à des facteurs environnementaux (benzène) Tabagisme Antécédents de chimio- ou de radiothérapie Buckstein & Wells, 2008

Étiologie SMD de novo Idiopathique Exposition environnementale Benzène, solvants, produits chimiques agricoles Tabagisme Troubles auto-immuns Maladies virales Anomalies génétiques héréditaires Autres maladies hématologiques bénignes SMD lié à un traitement Chimiothérapie Radiothérapie Anomalies génétiques héréditaires : Trisomie 21, anémie de Fanconi Maladie hématologique bénigne : HPN, neutropénie congénitale SMD lié à un traitement fait référence à des SMD consécutifs à des traitements de chimiothérapie ou de radiothérapie pour des maladies malignes telles que les lymphomes hodgkinien et non hodgkinien, le myélome multiple et les cancers du sein, du testicule et de l’ovaire (van Leeuwen, 1996) ou des maladies non malignes (Finch, 2004). Entre autres antécédents de chimiothérapie, mentionnons les agents alkylants et les inhibiteurs de la topoïsomérase II Devine, 2013; Aster & Stone, 2018

Tableau clinique Les patients atteints de SMD présentent en général des cytopénies du sang périphérique Le tableau varie de asymptomatique et découverte fortuite à la suite d’une FSC, à des symptômes et complications liés à une cytopénie encore non identifiée Une majorité de patients atteints de SMD présentent une dysplasie de la lignée érythrocytaire (anémie) Entre autres signes et symptômes : Fièvre, infections consécutives à la neutropénie Pétéchies, ecchymoses, contusions, saignements dus à la thrombocytopénie Fatigue, essoufflement, palpitations, faiblesse, intolérance à l’effort, étourdissements, pâleur, atteinte cognitive - causés par l'anémie Le signe le plus fréquent est l’anémie. L'anémie affecte environ 90 % des patients atteints de SMD et est une cause majeure de morbidité (Malcovati et coll., 2005). Définie par une hémoglobine inférieure à 130 g/L chez les hommes et 120 g/L chez les femmes (Malcovati et coll., 2007), l’anémie peut survenir par suite d’une érythropoïèse inefficace chez les patients à risque faible , tandis que l‘insuffisance médullaire érythroïde apparaît chez les patients à risque plus élevé

Diagnostic Le diagnostic des SMD repose sur les éléments suivants : Dosages anormaux des numérations sanguines (cytopénies) Signes de dysplasie au frottis de sang périphérique et médullaire Anamnèse Signes et symptômes Antécédents médicaux + comorbidités Antécédents de transfusions sanguines Antécédents de chimio-/radiothérapie Antécédents familiaux Médicaments Exposition à des substances chimiques Examen physique Signes de cytopénies Téguments Muqueuses Saignements : épistaxis, saignement des gencives, hémoptysie, hématurie, règles prolongées, méléna Fatigue Signes vitaux Fièvre, infections Splénomégalie

Analyses diagnostiques Batterie de tests sanguins initiaux pour les SMD : FSC, frottis sanguin, numération des réticulocytes, fer, capacité totale de fixation du fer, ferritine, taux de LDH, taux d’ÉPO Batterie de tests initiaux pour écarter d'autres causes de cytopénies Analyses sanguines Dysplasie affectant les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes Frottis de sang périphérique La ponction permettra d’évaluer la morphologie des précurseurs et des blastes hématopoïétiques et les anomalies cytogénétiques (identification de chromosomes anormaux (p. ex., del 5q-) et pronostic) La biopsie montre la cellularité (moelle osseuse habituellement hyper-, parfois hypocellulaire dans les SMD) Ponction et biopsie de moelle osseuse Les observations peuvent donner une idée de la clonalité et de la présence d’un SMD Utilisé particulièrement si la dysplasie est minime et que les tests cytogénétiques sont normaux Cytométrie en flux À la FSC, le VGM peut être élevé ou normal, l’indice de distribution érythrocytaire est souvent élevé, la concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine est habituellement normale L’anémie est pour ainsi dire toujours présente Selon les antécédents médicaux, si on s’inquiète d’une possible hémolyse, il faut procéder à des dosages de la lactate déshydrogénase (LDH), de l’haptoglobine, des réticulocytes et à un test direct à l'antiglobuline. Batterie de tests initiaux pour écarter d'autres causes de cytopénies : antécédents médicamenteux et exposition à des substances toxiques (alcool, métaux lourds), B12, folate, azote uréique du sang, créatinine, TSH, VHB/VHC/VIH/parvovirus, tests pour l’HPN, électrophorèse des protéines sériques, test de fragilité chromosomique pour le syndrome de Fanconi, échographie abdominale

Classification des SMD - OMS Sous-type Sang périphérique Moelle osseuse % de blastes Anémie réfractaire Anémie Dysplasie érythroïde unilignée (dans > 10 % des cellules) < 5 Neutropénie réfractaire Neutropénie Dysplasie granulocytaire unilignée Thrombocytopénie réfractaire Thrombocytopénie Dysplasie mégacaryocytaire unilignée Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne (ARSC) Dysplasie érythroïde unilignée > 15 % de précurseurs érythroïdes sont des sidéroblastes en couronne Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (CRDML) Cytopénie Dysplasie multilignée +/- sidéroblastes en couronne Anémie réfractaire avec excès de blastes de type 1 (AREB-1) Dysplasie unilignée ou multilignée 5-9 Anémie réfractaire avec excès de blastes de type 2 (AREB-2) Dysplasie unilignée ou de multilignée 10-19 SMD associé à une délétion (5q-) isolée Anémie, numération plaquettaire normale ou élevée Délétion 5q31, anémie, mégacaryocytes hypolobulés Classification selon Formule sanguine Aspect morphologique Nombre de blastes dans le sang ou la moelle osseuse Analyse génétique

IPSS-R L'outil n’est utile qu’au moment du diagnostic Paramètres Catégories et scores associés Catégorie de risque cytogénétique Très favorable Favorable Intermédiaire Mauvais Très mauvais 1 2 3 4 Proportion de myéloblastes ≤ 2 % >2-<5 % 5-10 % >10 % Hémoglobine ≥ 10 g/dL 8- < 10g/dL < 8 g/dL 1,5 NAN ≥ 0,8 x 109/L < 0,8 x 109/L 0,5 Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L 50 - 100 x 109/L < 50 x 109/L Catégories pronostiques additionnelles Ajout de caractéristiques prédictives de la survie Puissance prédictive améliorée avec sous-groupes pronostiques plus précis L’IPSS (International Prognostic Scoring System) simplifie exagérément l'hétérogénéité biologique et clinique de cette maladie. Pour combler cette lacune, une analyse de plus de 7 000 patients atteints de SMD inscrits dans plusieurs bases de données internationales a permis de créer un système de catégories pronostiques plus précis. Catégorie de risque Score de risque Très faible ≤ 1,5 Faible > 1,5-3 Intermédiaire > 3-4,5 Élevé > 4,5-6 Très élevé > 6 L'outil n’est utile qu’au moment du diagnostic Il sert à estimer l'espérance de vie des patients chez qui on vient de diagnostiquer un SMD

IPSS-R : estimations de la survie Groupe à risque Points % de patients (N = 7012; données sur la LMA pour 6485) Survie médiane, ans Survie médiane, pts < 60 ans Délai avant que 25 % des pts aient une LMA, ans Très faible 0 - 1,5 19 % 8,8 Non atteinte Non atteint Faible 2,0 - 3,0 38 % 5,3 10,8 Intermédiaire 3,5 - 4,5 20 % 3,0 5,2 3,2 Élevé 5,0 - 6,0 13 % 2,1 1,4 Très élevé > 6,0 10 % 0,8 0,9 0,7 IPSS-R vs IPSS : 27 % des sujets à risque faible ont été reclassifiés à la hausse 18 % des sujets à risque élevé ont été reclassifiés à la baisse IPSS-R : estimations de la survie

Pronostic Parmi les facteurs pronostiques, mentionnons : Classification de l'OMS Caryotype complexe (> 3 anomalies chromosomiques) Anomalies chromosomiques Proportion de blastes Cytopénies Même le SMD à risque faible s’accompagne d’une morbidité et d’une mortalité significatives incluant des besoins transfusionnels et les complications associées L’aggravation de la pancytopénie, l’acquisition d’anomalies chromosomiques, l’augmentation du nombre de blastes sont des indicateurs d’un pronostic sombre Les SMD liés à des traitements ont un pronostic extrêmement sombre L’âge, le statut fonctionnel, les taux de ferritine sérique, de lactate déshydrogénase et de bêta-2 microglobuline offrent des renseignements pronostiques additionnels

Traitement Critères : Âge Rendement fonctionnel Score pronostique Classification de l'OMS Comorbidités Fixer les objectifs du traitement avec le patient et ses proches, incluant amélioration hématologique, réduction des besoins transfusionnels, retard de la transformation leucémique, amélioration de la survie et maintien de la qualité de vie Devine, 2013

Options de traitement pour les SMD à risque faible (risque IPSS faible/int-1) Pour les patients qui sont asymptomatiques  attente vigilante et contrôle tous les 3 à 6 mois Options pour le traitement des symptômes Médicaments pour l'anémie (ASÉ, lénalidomide), neutropénie (antibiotiques, GCSF), thrombocytopénie (antifibrinolytiques) Traitement immunosuppresseur (GAT, cyclosporine) Soins de soutien (soutien transfusionnel, chélation du fer) Évaluation pour allogreffe de cellules souches Repousser l’allo-GCS offre une meilleure espérance de vie dans la mesure où la greffe s’effectue avant la transformation leucémique Admissibilité établie par le centre de greffe Souvent, la GCS n'est pas une option en raison de l’âge avancé du patient ou de ses comorbidités Objectif du traitement Réduire les cytopénies Maintenir la qualité de vie Prévenir la morbidité et la mortalité associées aux transfusions de culots globulaires et à la surcharge ferrique Pour les patients asymptomatiques, attente vigilante et contrôle tous les 3 à 6 mois Antécédents cliniques, signes et symptômes d’infection, saignements, anémie, FSC, frottis sanguin, LDH, biochimie, ferritine et saturation de la transferrine En cas de changements et de traitements au-delà des soins de soutien, biopsie de la moelle osseuse Options pour le traitement des symptômes Médicaments pour l'anémie (ASÉ, lénalidomide), neutropénie (antibiotiques, GCSF), thrombocytopénie (antifibrinolytiques) Traitement immunodépresseur (GAT, cyclosporine) Soins de soutien (soutien transfusionnel, chélation du fer) Évaluation pour allogreffe de cellules souches Retarder l’allo-GCS offre une meilleure espérance de vie dans le mesure où la greffe s’effectue avant la transformation leucémique Admissibilité établie par le centre de greffes La del 5q- est l'anomalie cytogénétique la plus fréquente dans les SMD de novo (~ 15 %) et est très fréquente dans les SMD associés à un traitement (40 %) La del 5q- est caractérisée par une anémie hypoproliférative et des mégacaryocytes dysplasiques dans la moelle osseuse; augmentation de la production d’ÉPO endogène et les patients sont dépendants des transfusions de culots globulaires Lénalidomide (Revlimid) Agent immunomodulateur Utilisé pour l'anémie dépendante des transfusions avec del 5q- 10 mg/jour PO ou 10 mg 21 jours sur 28 Surveillance continue de la FSC (hebdomadaire x 8 semaines, puis tous les mois), Cr Échec thérapeutique si incapacité d’obtenir une réponse hématologique à la fin du 4e cycle Effets indésirables (EI) : neutropénie, thrombocytopénie, anémie (continuer les transfusions, chercher l'étiologie, leucopénie (cesser len), thrombose (faible), éruption cutanée, fatigue, pneumonie, diarrhée, hypothyroïdie, tératogénicité Envisager une modification/interruption de la dose si NAN < 1, plaquettes < 25, traiter l’éruption cutanée avec des antihistaminiques et des corticostéroïdes topiques, si grave/persistante, cesser len jusqu‘à résolution, administrer des antidiarrhéiques Mdsclearpath.org

Progression de la maladie Indicateurs potentiels de progression vers un SMD à risque élevé Aggravation de la cytopénie Nouvelle cytopénie Apparition de blastes Augmentation de la LDH Symptômes systémiques (fièvre, perte de poids) Évaluation spécifique des SMD à risque élevé Ponction et biopsie de moelle osseuse et Cytométrie en flux Cytogénétique Le dosage de la lactate déshydrogénase (LDH) est un test non spécifique qui peut être utilisé pour l'évaluation de certaines maladies. La LDH est une enzyme qui se trouve dans presque toutes les cellules de l’organisme (de même que dans les bactéries). Elle est libérée des cellules vers la portion liquide de sang (sérum ou plasma) lorsque les cellules sont endommagées ou détruites. Ainsi, les taux de LDH sont un indicateur général de l’atteinte tissulaire ou cellulaire. Le taux de LDH peut aussi augmenter dans d'autres types de liquides de l’organisme (par exemple, liquide céphalorachidien, liquide pleural, etc.) et en présence de certaines maladies. Un dosage de la LDH sanguine peut être utilisé : Comme indicateur général de la présence et de la gravité d’une atteinte tissulaire aiguë ou chronique Pour détecter et surveiller les problèmes évolutifs comme l'anémie, y compris l'anémie hémolytique et l'anémie mégaloblastique ou les infections graves Pour aider à la stadification, déterminer le pronostic et/ou surveiller l’effet du traitement (p. ex., chimiothérapie) pour les cancers, tels que les tumeurs germinales (p. ex., certains types de cancers testiculaires et ovariens), lymphomes, leucémie, mélanome et neuroblastome. Mdsclearpath.org

Options de traitement pour les SMD à risque élevé Objectifs du traitement : Modifier l'histoire naturelle du SMD Retarder la transformation en LMA Améliorer la survie des patients atteints de SMD Options thérapeutiques : Agents hypométhylants (azacitidine, décitabine) (norme thérapeutique habituelle, mais ne guérit pas le SMD) Chimiothérapie Allogreffe de cellules souches Soins de soutien, soins palliatifs Essai clinique La chimiothérapie pour la LMA peut être tentée chez les patients atteints de SMD à risque élevé, habituellement, seulement chez ceux qui doivent subir une GCS, toutefois, la rechute est probable et fréquente (Hoffbrand et Moss, 2016) Offre la possibilité d’une guérison complète Pour les groupes IPSS à risque intermédiaire-2 et élevé, la greffe doit être envisagée au moment du diagnostic Mode d'action : Capacité d’inverser le silençage épigénétique du gène suppresseur de tumeur (hypométhylation) Peut survenir seulement lorsque les cellules se divisent activement. Par conséquent, le traitement est administré pendant une période prolongée avant que des résultats s’observent Azacitidine 75 mg/m2 SC pendant 7 jours (parfois 5 jours avec Tx suivis de 2 jours sans Tx), puis 21 jours de repos (cycle de 28 jours) Améliore la survie globale et réduit le risque de progression vers la LMA Jour 1 de chaque cycle : FSC, Cr, électrolytes, épreuves de fonction hépatique, AST, LDH Durée recommandée du traitement : 6 mois minimum, continuer jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable Réévaluer la moelle osseuse après 6 cycles Effets secondaires de l’azacitidine : Hématologiques : Neutropénie, thrombocytopénie, anémie, surtout pendant les 2 premiers cycles Prise en charge : réductions de dose non recommandées. Le traitement devrait être similaire à l'induction et être maintenu malgré des cytopénies nouvelles ou sévères, mais avec un soutien transfusionnel accru et une surveillance des risques d’infection Soins infirmiers : renseigner le patient au sujet des signes et symptômes d'infection et des saignements; lui dire qui appeler au besoin Mdsclearpath.org

Soins de soutien Tous les patients devraient recevoir des soins de soutien en complément du traitement choisi Les patients qui présentent des cytopénies et les symptômes associés peuvent recevoir des soins de soutien Soutien transfusionnel Culots globulaires ou plaquettes CMV-négatif Soins infirmiers : Reconnaître les symptômes d'anémie, surveiller la FSC, surveiller la surcharge liquidienne et suggérer un diurétique Évaluer la réponse aux transfusions de plaquettes (réfractaire aux plaquettes) et de culots globulaires (Hb) Surveiller les effets indésirables des transfusions Surcharge ferrique Traitement par chélation du fer Déféroxamine SC, dose quotidienne de 1 000 - 2 000 mg (20-40 mg/kg/jour), à administrer en 8 à 24 heures, à l’aide d’une petite pompe à perfusion portable capable d’administrer des mini- perfusions continues.  Effets indésirables : réactions allergiques, oculaires. ototoxicité, dysfonction cardiaque Avant traitement, examen auditif et oculaire Déférasirox, dose initiale de 20 mg/kg de masse corporelle par jour, PO, à jeun, 30 minutes avant les repas.  Effets indésirables : hémorragie digestive, insuffisance hépatique/rénale, cytopénies, diarrhée, nausées et vomissements, douleurs abdominales Défériprone Effet indésirable : agranulocytose Vérifier la NAN, cesser si NAN < 1,5 Mdsclearpath.org

Gestion de la surcharge ferrique Traitement par chélation du fer Dose SC quotidienne de 1 000 - 2 000 mg de déféroxamine (20-40 mg/kg/jour) devrait être administrée en 8 à 24 heures, à l’aide d’une petite pompe à perfusion portable capable de fournir des mini-perfusions en continu.  EI : réactions allergiques, oculaires et ototoxicité, dysfonction cardiaque Examen auditif et oculaire préthérapeutique Dose PO quotidienne initiale de 20 mg/kg de poids corporel de déférasirox, à jeun, 30 minutes avant les repas  EI : hémorragie digestive, insuffisance hépatique/rénale, cytopénies, diarrhée, nausées et vomissements, douleurs abdominales Défériprone EI : agranulocytose Vérifier la NAN, cesser si NAN < 1,5

Impact des SMD sur les patients et leurs proches La qualité de vie est complexe et déterminée au cas par cas chez les patients atteints de SMD Inclut les dimensions physique, sociale, émotionnelle, pratique et spirituelle Vieillissement, comorbidités, fatigue et trajectoire incertaine de la maladie affectent la qualité de vie des patients Les infirmières en oncologie sont bien placées pour vérifier l'impact de la maladie et du traitement sur les patients et sur leur qualité de vie par une évaluation systématique, des interventions et demandes de consultation appropriées et un soutien continu Thomas, Crisp et Campbell,2012

Anémie aplasique Pancytopénie (baisse des numérations sanguines) par suite de l’hypoplasie de la moelle osseuse Peut être héréditaire ou acquise; acquise dans la majorité des cas Réduction du nombre de cellules souches hématopoïétiques et réaction immunitaire ou anomalie des cellules souches restantes les rendant incapables de se diviser ou de se différencier adéquatement pour peupler la moelle osseuse La destruction des cellules souches survient parce que le système immunitaire de l'organisme s’en prend par erreur à ses propres cellules (maladie auto-immune) Image: Medical-dictionary.thefreedictionary.com; Hoffbrand & Moss, 2016

Prévalence et étiologie Affecte principalement les enfants (chez les enfants, la majorité des cas sont héréditaires), les adultes jeunes ou les adultes de plus de 60 ans Plus fréquente chez les personnes d'origine asiatique 2-12 nouveaux cas/million par année Étiologie : Héréditaire ou acquise Idiopathique dans la plupart des cas Exposition à des substances chimiques, à des drogues, à des virus, à de la radiation, maladies auto-immunes Médicaments : AINS, sels d’or, chloramphénicol, carbamazépine, phénytoïne, mésalazine Substances chimiques : benzène Maladie immunitaire : fasciite à éosinophiles, hyperimmunoglobulinémie, leucémie à grands lymphocytes granuleux, thymome, carcinome thymique, réaction du greffon contre l’hôte en présence d’immunodéficience Incekol et Ghadimi, 2015; Hoffbrand et Moss, 2016

Caractéristiques cliniques Signes et symptômes de pancytopénie Symptômes les plus fréquents : Ecchymoses Saignements des gencives Épistaxis Ménorragie Symptômes d'anémie (pâleur, céphalées, palpitations, essoufflement, dyspnée, fatigue, enflure des pieds) Les infections sont fréquentes et souvent gravissimes Incekol et Ghadimi, 2015; Hoffbrand et Moss, 2016

Diagnostic Analyses sanguines Ponction et biopsie de moelle osseuse FSC avec différentielle, B12, acide folique, épreuves de fonction hépatique, LDH, biochimie, coagulation Pancytopénie dès le début Ponction et biopsie de moelle osseuse La moelle osseuse est très hypocellulaire, l'espace médullaire est occupé surtout par de cellules adipeuses et le stroma médullaire Cytométrie en flux Afin de détecter d’autres comorbidités Analyses cytogénétiques Pour écarter un diagnostic de SMD et des troubles congénitaux Diagnostic d'exclusion. Aucun test ne permet à lui seul de diagnostiquer l’AA idiopathique acquise.  FSC : pancytopénie, réticulocytopénie ou monocytopénie dès le début   Aucune durée-seuil des cytopénies requise pour poser un diagnostic d’AA. Si on identifie la cause des cytopénies (p. ex., chimiothérapie cytotoxique, infection virale), les numérations sanguines peuvent être contrôlées pendant quelques jours à quelques semaines pour permettre un rétablissement et déterminer si l‘atteinte est réversible Ponction de moelle osseuse au moyen d’une tréphine requise pour le diagnostic* La moelle osseuse est très hypocellulaire avec diminution de tous les éléments; l'espace médullaire est occupé surtout par des cellules adipeuses et le stroma médullaire Les cellules hématopoïétiques résiduelles sont morphologiquement normales Aucune infiltration de cellules malignes dans la moelle osseuse ni fibrose Cytométrie en flux et marqueurs moléculaires médullaires, tests spécialisés effectués pour détecter des comorbidités telles que l’hémoglobinurie paroxystique nocturne, un syndrome myélodysplasique ou la leucémie aiguë B12/acide folique, épreuves de fonction hépatique/LDH, hémolyse?, dépistage d’infections virales, biochimie Anticorps antinucléaires, anticorps anti-ADN double brin pour détecter une maladie du collagène vasculaire * Si cytopénies critiques et/ou complications potentiellement mortelles (par exemple, infection, hémorragie, insuffisance cardiorespiratoire), consultation immédiate en hématologie (incluant biopsie de la moelle osseuse) et hospitalisation

Classification Grave Très grave Non grave NAN < 0,2 Présence de 2-3 paramètres : NAN < 0,5 Plaquettes < 20 Réticulocytes < 1 % Très grave NAN < 0,2 Non grave Critères ne correspondant pas à la catégorie grave Pour être chronique, durée > 3 mois International Aplastic Anemia Study Group

Traitement Les stades de l’anémie aplasique grave et très grave requièrent un traitement puisque ces catégories s’accompagnent d’un taux de mortalité élevé Traitement par cellules souches hématopoïétiques Dépend de l'âge, du rendement fonctionnel et de l’accès à un donneur Traitement immunodépresseur GAT (globuline antithymocyte) GAT équine administrée par voie IV sur 4 jours Requiert une prémédication par tylenol/benadryl pour réduire les réactions perfusionnelles et de type maladie du sérum Requiert l’administration quotidienne de corticostéroïdes pour réduire le risque de maladie du sérum Risque d'anaphylaxie, garder une trousse d’urgence au chevet durant la perfusion Cyclosporine Effets indésirables : hypertension, insuffisance rénale, carence en Mg, hyperplasie gingivale Requiert une surveillance de la TA, de la Cr, soins dentaires réguliers < 20 ans – commencer la recherche d’un donneur de cellules souches hématopoïétiques   20 à 50 ans – envisager la capacité de tolérer une GCS, si tolérable, instaurer la GCS   > 50 ans – instaurer le traitement immunosuppresseur Non grave : Approche individualisée En fonction des symptômes, de la gravité de la maladie et des cytopénies Surveillance étroite sans traitement immunosuppresseur indiquée en présence de symptômes minimes/besoins transfusionnels GAT : Requiert une prémédication avec tylenol/benadryl pour réduire les réactions perfusionnelles et de maladie du sérum Requiert 2 semaines d’administration quotidienne de corticothérapie pour réduire le risque de maladie du sérum Risque d'anaphylaxie, garder une trousse d’urgence au chevet pendant la perfusion Amélioration de la réponse après 3 et 6 mois et survie améliorée - NIH et EBMT La thrombocytopénie s’aggrave avec la GAT Produits sanguins irradiés Maladie du sérum  Taux de réponse : 70 % avec la TAG équine Cyclosporine : 10 mg/kg/jour en doses fractionnées Sevrage progressif sur plusieurs mois Ht amlodipine Hyperplasie gingivale azithromycine Larratt, PowerPoint; Longo, 2017

Maladie du sérum Survient 1 à 2 semaines après le début du traitement par GAT Maladie pseudo-grippale, éruption cutanée et arthralgie Traitement : corticothérapie

Soins de soutien Transfusions Traitement des infections Culots globulaires, plaquettes Sang irradié Traitement des infections Traitement empirique par antibiotiques à large spectre Facteurs de croissance en prophylaxie pour les infections à répétition Prévention et surveillance des infections Enseignement au patient sur la prévention des infections et surveillance de la fièvre et des signes et symptômes d'infection

Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) Anémie hémolytique acquise Caractérisée par : Hémolyse Pancytopénie Thrombose veineuse Poussées soudaines d’hémoglobinurie la nuit Cause l’hémolyse parce que les cellules sanguines sont dépourvues des protéines qui les protègent contre un élément du système immunitaire de l’organisme appelé système du complément, lorsqu’elles sont détruites, l'hémoglobine est libérée, ce qui provoque les symptômes d'HPN La triade est une manifestation typique de l'HPN, mais lorsque les 3 caractéristiques ne sont pas présentes, le diagnostic est souvent retardé Longo, 2017

Physiopathologie Mutation acquise du gène PIG-A dans les cellules souches hématopoïétiques Si la mutation prolifère, il en résulte un clone dépourvu des protéines cellulaires de surface connues sous le nom de protéines GPI-AP (glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins) Les protéines GPI-AP agissent comme récepteurs, régulateurs du complément et molécules d'adhésion Les protéines CD55 et CD59, deux GPI-AP qui protègent normalement les globules rouges contre l'activité du complément, sont manquantes leur surface dans l'HPN, ce qui les laisse extrêmement vulnérables à la destruction médiée par le complément Les cellules malades du clone HPN sont entièrement dépourvues d’une classe de protéines de surface connues sous le nom de GPI-AP (glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins). Ces protéines agissent comme enzymes, récepteurs, régulateurs du complément et molécules d'adhésion. L’anomalie des GPI-AP en présence d'HPN entraîne une mutation d’un gène lié à l’X (PIG-A; phosphatidylinositol glycan class A), dont le produit participe à une étape préliminaire de la synthèse du GPI d'ancrage (figure 2). Deux GPI-AP qui protègent les globules rouges contre l'activité du complément, CD55 (DAF ou decay accelerating factor) et CD59 (MIRL ou membrane inhibitor of reactive lysis) sont manquantes à la surface des globules rouges en présence d'HPN, ce qui laisse ces cellules très vulnérables à la destruction médiée par le complément - Cette maladie permet aux cellules souches HPN de proliférer et ainsi, un plus grand nombre de globules rouges à maturité dans le sang sont anormaux Young et coll., 2009

Prévalence Même fréquence chez les hommes et les femmes Maladie rare Prévalence estimée à 5/1 000 000 Peut s’observer chez les jeunes enfants et les adultes âgés, la majorité des patients sont de jeunes adultes

Tableau clinique Anémie Thrombose Symptômes gastro-intestinaux Résulte de l’hémolyse et de l’insuffisance médullaire Thrombose Sites fréquents : intra-abdominale (hépatique, porte, mésentérique, splénique) et veines cérébrales avec thrombose de la veine hépatique (syndrome de Budd-Chiari) Symptômes gastro-intestinaux Douleur abdominale, spasme œsophagien, dysphagie Autres manifestations Hémoglobinurie macroscopique, atteinte tubulaire rénale Brodsky, 2014

Diagnostic Analyses sanguines Analyse d'urine FSC avec différentielle Bilan hépatique, bilirubine LDH Numération des réticulocytes Analyse d'urine Hémoglobinurie Cytométrie en flux Identifier les cellules du sang périphériques dépourvues de GPI-AP Anémie, hausse des LDH, Parker et coll., 2005

Traitement Soins de soutien Biothérapie Transfusions Acide folique/suppléments de fer Traitement des complications (par exemple, thrombose) Biothérapie Éculizumab (Solaris) Allo-GCS pour les jeunes patients atteints avec d'HPN grave Prophylaxie primaire de la thrombose L’éculizumab, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la fraction C5 qui inhibe l'activation du complément terminal, a donné lieu à un effet considérable sur l’hémolyse intravasculaire et les besoins transfusionnels, en plus d'améliorer la qualité de vie des patients. L’éculizumab peut aussi réduire le risque d'événements thrombotiques gravissimes Le médicament doit être administré pour la vie, très coûteux Longo, 2017

Soins infirmiers appliqués aux syndromes d’insuffisances médullaires Évaluation globale du patient et gestion des effets indésirables Surveillance des signes et symptômes de cytopénies, y compris, fatigue, saignements, infections, etc.; interventions appropriées Répondre aux besoins du patient en matière de soins de soutien; Enseignement au patient et à ses proches sur la maladie et ses manifestations, les modalités thérapeutiques et leurs effets indésirables Coordonnées de l'hôpital et des ressources communautaires

ACAAM Soutien téléphonique et par courriel - entre patients Documentation sur l'anémie aplasique, les SMD et l'HPN Bulletin trimestriel Carnet de suivi des patients Réunions locales de groupes de soutien Subventions pour la recherche médicale et la formation Site Web, Facebook, Marrowforums http://www.aamac.ca/ L’Association canadienne de l'anémie aplasique et de la myélodysplasie est un organisme à but non lucratif qui offre du soutien, qui fait de la sensibilisation et subventionne la recherche, pour le bénéfice des patients canadiens, de leurs proches et des professionnels de la santé touchés par l'anémie aplasique, la myélodysplasie et l’hémoglobinurie paroxystique nocturne. Actuellement, il y a des groupes de soutien à Vancouver, Edmonton, Toronto, Kitchener, la région de York, de Durham, Ottawa, Montréal et Halifax. Les patients et leurs proches peuvent consulter le site Web de l'ACAAM ou communiquer avec elle par téléphone ou courriel pour de plus amples renseignements.

Références Devine, H. (2013). Myelodysplastic syndromes. In M. Olsen & L. Zitella (Eds.), Hematologic Malignancies in Adults (51-74). Pittsburgh, Pennsylvania: Oncology Nursing Society. Buckstein, R. & Wells, R. (2008). Myelodysplastic syndromes (MDS). Retrieved from: https://sunnybrook.ca/uploads/Myelodysplastic_Syndromes.pdf Burgoyne, T. & Knight, A. (2000). Myelodysplastic syndromes. In M. Grundy (Ed.), Nursing in Hematological Oncology (21-30). London, UK: Baillere Tindall Royal College of Nursing Celgene. (2010). Vidaza azacitidine for injection. Thomas, M.L., Crisp, M., & Campbell, K. (2012). The importance of quality of life for patients living with myelodysplastic syndrome. Clinical Journal of Oncology Nursing, 16(3), 47-57 Van de Loosdrecht, A. A., & Westers, T. M. (2014). Flow Cytometric Immunophenotyping in Myelodysplasia: Discovery and Diagnosis. Blood, 124(21), SCI-24. Accessed June 24, 2018. Retrieved from http://www.bloodjournal.org/content/124/21/SCI-24. Incekol, D. & Ghadimi, L. (2015). Princess Margaret cancer centre: malignant hematology: self-learning booklet. 3rd edition. Longo, D.L. (2017). Harrison’s hematology and oncology. New York: McGraw-Hill Education Brodsky, R. A. (2014). Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 124, 2804-2811 Parker, C. et al. (2005). Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 106, 3699-3709 Young, N.S. et al. (2009). The management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: recent advance in diagnosis and treatment and new hope for patients. Seminars in Hematology, 46(1), S1-S6

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