Travailleurs du cycle nucléaire : Bilan de 50 années de suivi épidémiologique Association des Médecins du Travail des Salariés du Nucléaire Paris, 01 Juin 2018 Klervi Leuraud (klervi.leuraud@irsn.fr) IRSN – Laboratoire d’épidémiologie

Epidémiologie : définition Etude de la fréquence et de la répartition des maladies dans le temps et dans l'espace au sein des populations humaines, ainsi que des facteurs qui les déterminent Science d’observation : pas de contrôle comme en expérimentation Considère l’Homme dans son environnement in vitro, ex vivo, in vivo Population Tissu Cellule Organisme Molécule Epidémiologie Expérimentation Effets Stochastiques fréquence en fonction de la dose faibles et moyennes doses effets tardifs, non spécifiques

Epidémiologie des rayonnements ionisants (RI) : finalité Patients Public Scanner cérébral.© Philippe Castano/IRSN Travailleurs Par an Radioprotection des travailleurs médicaux à l'hôpital Georges Pompidou - Paris. © Noak/Le Bar floréal/IRSN PN Air France © Air France

Les survivants des bombardements d’Hiroshima et de Nagasaki Hiroshima after the A-bombing. Photo : Paul Henshaw

Etude des survivants des bombardements de Hiroshima et Nagasaki Little boy Hiroshima (06/08/45) Nagasaki (09/08/45) 300 000 habitants 330 000 habitants 16 kt TNT (U235)  21 kt TNT (Pu239) 90-120 000 décès 60-80 000 décès ABCC/RERF (Radiation Effects Research Foundation) « medical effects of radiation and associated diseases in humans » Hommes et femmes Tous les âges (+ in utero) Irradiation externe :  et neutron Débit de dose élevé Fat man

Les études de cohorte de la RERF incidence mortalité mortalité incidence mortalité incidence données cliniques incidence données cliniques

Système de dosimétrie (DS02R1) Distribution des doses Doses reconstituées par modélisation (localisation, protection) Rayonnements externes (gamma + neutron) Doses moyennes à faibles 80 % des doses sont inférieures à 100 mGy Hiroshima Nagasaki Source RERF

Life Span Study – mortalité 1950-2003 [Ozasa et al., Radiat Res 2012] En 2003, 58 % personnes décédées (50 620 décès) Cancers solides 10 929 décès dont 527 en excès (4.8 %) – excès persiste ERR/Gy = 0.42 [0.32 – 0.53] (modèle linéaire, AE30, AA70) Diminution de l’ERR avec AE et AA Relation significative sur l’intervalle de doses 0-200 mGy Pas de seuil Modèle LQ préféré sur 0-2 Gy Leucémies 318 décès ERR à 1 Gy=3.1 [1.8, 4.3] et ERR à 0.1 Gy=0.15 [-0.01, 0.31] (modèle LQ)

ERR de décès par site de cancer solide dans la LSS, 1950-2003 [Ozasa et al., Radiat Res 2012]

Life Span Study : relation dose-réponse Sur toutes les doses : Linéaire :  = 0.42 Pour les doses < 2 Gy : Linéaire-Quadratique L = 0.22 Q = 0.18 [Ozasa et al., Radiat Res 2012]

Effet de l’âge à l’exposition et de l’âge atteint dans la LSS Mortalité par cancers solides dans la LSS [Ozasa et al., Radiat Res 2012]

Délai de latence dans la LSS Période de latence Augmentation suspectée Augmentation observée 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 Détonation 10 ans 20 ans 30 ans Années après l’explosion Leucémie Cancer de la thyroïde Cancer du sein Cancer du poumon Cancer de l’estomac Cancer du côlon Myélome Multiple

Élaboration du système de radioprotection Différentes populations, différents schémas d’exposition Durée d'exposition 0,01 0,1 1 10 100 1000 Année Semaine Heure Minute Seconde Irradiations thérapeutiques Expositions professionnelles Expositions naturelles Hiroshima-Nagasaki Travailleurs Oural Élaboration du système de radioprotection Inférence et extrapolation Dose (mGy)

Etudes épidémiologiques conduites à l’IRSN Industrie nucléaire Travailleurs du nucléaire (exposition externe) Mineurs d’uranium (exposition interne + externe) Travailleurs du cycle de l’uranium (exposition interne + externe) Expositions médicales CT scans et cardiologie interventionnelle chez les enfants Cardiologues interventionnels (opacités cristalliniennes) Autres travailleurs du secteur médical Conséquences de la radiothérapie Expositions environnementales Radioactivité naturelle et leucémies infantiles Proximité des installations nucléaires et leucémies infantiles Préparation à l’épidémiologie post-accidentelle

Travailleurs du cycle nucléaire : Bilan de 50 années de suivi épidémiologique

Les travailleurs de l’industrie nucléaire Personnes pouvant être exposées dans le cadre de leur travail dans l’industrie nucléaire ou dans la recherche recherche applications militaires enrichissement et conversion du combustible nucléaire production d’énergie nucléaire Intérêt des études de travailleurs Population embauchées depuis les années 40 Effectifs importants Population stable, bonne qualité de suivi Surveillance dosimétrique individuelle systématique des travailleurs affectés à des travaux sous rayonnements dès les années 50 (exposition externe) Bonne capacité de quantification de la relation dose-risque pour des expositions faibles répétées de façon chronique

Le cycle électro-nucléaire en France Quatre populations Cohorte des mineurs d’uranium Cohorte F-millers Cohorte des TRAvailleurs du CYcle du combustible nucléaire (TRACY) Cohorte des travailleurs surveillés pour une exposition externe

Cohorte française des mineurs d’uranium Effectif > 5 000 mineurs Exploitation de 1946 à 2001 Exposition cumulée au radon, aux poussières d’uranium, aux rayonnements gamma Suivi de la mortalité sur plus de 30 ans Excès de mortalité par cancer du poumon et cancer du rein Diminution du risque avec le délai depuis l’exposition C T Persistance du risque après ajustement sur le tabac et la silicose Analyse Conjointe Coordination de la cohorte conjointe européenne Calcul de la dose à l’organe Relation radon-risque de cancer du poumon aux faibles doses Prise en compte des incertitudes Développement : Projet international PUMA (Europe, USA, Canada)

Etude TRACY E. Samson Cohorte F-millers Travailleurs des usines de traitement du minerai d’uranium (traitement mécanique et chimique) Une cohorte « chaînon manquant » de 1 300 travailleurs, suivis partir de 1957 Reconstruction précise des expositions impossible Comparaison de la mortalité de la cohorte par rapport à celle de la population française Usine SIMO de Bessines PIC Epidémiologie - CT du 23/11/2015

TRACY : Cohorte des travailleurs du cycle de l’uranium COMURHEX EURODIF AREVA NC FBFC MELOX SOCATRI > 12 000 travailleurs Suivi de mortalité sur 32 ans Estimation de la dose cumulée due à la contamination interne par l’uranium Collecte des informations des dossiers médicaux Réalisation de matrices emplois-expositions Prise en compte de la multi-exposition des travailleurs radiologique, chimique, chaleur, bruit, travail posté… Prise en compte des facteurs de risque personnels tabac, hypertension, IMC, glycémie, cholestérol…

Cohorte des travailleurs surveillés pour une exposition externe Salariés du CEA, AREVA NC et EDF ayant porté un dosimètre Plus de 59 000 travailleurs Suivi de la mortalité sur 25 ans en moyenne : 6 310 décès dont 2 252 par cancer Age à la fin du suivi de 56 ans Dose cumulée moyenne de 18 mSv Mise à jour du suivi régulière

Exposition des travailleurs Année calendaire * Travailleurs exposés uniquement Décroissance de l’exposition moyenne dans le temps

Distribution des doses cumulées 96% SES is known to be associated with mortality. In this cohort, SES was defined by 5 categories. 20% of workers are managers or engineers, 8% are in the administrative staff, 57% are skilled workers, 14% unskilled workers and the remaining 1% corresponds to uncertain SES. Mean cumulative dose is higher for the skilled and unskilled workers than for the managers and administrative staff.

Cohorte des travailleurs surveillés pour une exposition externe Bilan de mortalité : effet du travailleur sain mortalité 40 % plus faible que celle de la population générale excès de mortalité observés pour le cancer de la plèvre et le mélanome malin cutané Estimation des relations dose-risque estimées pour la mortalité par cancer solide et par leucémie cohérentes avec les résultats des autres études de travailleurs mais restent associées à de larges incertitudes Participation à l’étude internationale « INWORKS »

L’étude INWORKS (International Nuclear WORkers Study)

INWORKS : Objectifs Quantifier les risques de décès par cancer et maladies non cancéreuses associés à des doses faibles répétées de RI Quelle est la relation dose-risque entre les doses cumulées par les travailleurs du nucléaire et la mortalité par cancer solide et par leucémie Les relations dose-risque observées chez les travailleurs sont-elles cohérentes avec celles observées chez les survivants d’Hiroshima et Nagasaki Quel est l’apport de ces résultats par rapport au système de radioprotection actuel

INWORKS : Méthodes Cohorte nationale n = 59 003 Royaume-Uni NRRW n = 147 866 USA cohorte conjointe n = 101 428 308 297 travailleurs Hanford Site Idaho National Laboratory Oak Ridge National Laboratory Portsmouth Naval Shipyard Savannah River Site CEA civil AREVA NC EDF UK Atomic Energy Authority British Nuclear Fuels plc British Energy Generation and Magnox Electric Ltd Atomic Weapons Establishment Ministry of Defence Travailleurs employés au moins 1 an et ayant porté un dosimètre individuel dans le cadre de la surveillance réglementaire de l’exposition externe

Résultats – Caractéristiques de la cohorte INWORKS, 1943-2005 Nombre de travailleurs 308 297 Pourcentage d’hommes 87% Durée moyenne d’emploi (années) 15 Age moyen en fin de suivi (années) 58 Durée moyenne de suivi (années) 27 Nombre total de personnes-années (million) 8,2 Statut vital Vivant 236 913 (76.9%) Décédé 66 632 (21.6%) par cancer solide 17 957   par leucémie sauf leucémie lymphoïde chronique 531 Par maladies de l’appareil circulatoire 27 848 Perdu de vue 4 752 (1.5%) (Hamra et al., Int J Epidemiol 2015)

Résultats – Distribution des doses dans INWORKS, 1943-2005 Distribution des doses individuelles parmi les individus de la cohorte Dose Hp(10) (mSv) Dose au côlon (mGy) Dose à la moelle osseuse (mGy) Doses annuelles Moyenne* 1,73 1,20 1,09 Doses cumulées Moyenne* (min-max) 25,2 (0,0 ; 1 932,5) 17.4 (0,0 ; 1 331,7) 15.9 (0,0 ; 1 217,5) Médiane* (IQR) 3,4 (0,4 ; 18.4) 2.3 (0,3 ; 12,8) 2.1 (0,3 ; 11,7) IQR = interquartile range (25th percentile, 75th percentile) Faibles doses : 94 % des individus ont cumulé moins de 100 mSv (Thierry-Chef et al. Radiat Res 2015)

Résultats – Risque de cancer et dose au côlon Excès de risque relatif (ERR) par Gy : mortalité par cancer (délai de latence de 10 ans) Cause de décès Nb de décès ERR par Gy (90%-CI) Tous cancers 19 748 0.51 (0.23–0.82) Tous cancers sauf leucémies 19 064 0.48 (0.20–0.79) Cancers solides 17 957 0.47 (0.18–0.79) Cancers solides sauf cancer du poumon 12 155 0.46 (0.11–0.85) [Richardson et al., BMJ 2015]

Risque de cancer autre que leucémie ERR per Gy = 0.48; 90%-CI [0.20–0.79], n = 19 064 Augmentation du risque relatif avec la dose cumulée [Richardson et al., BMJ 2015]

Risque de cancer autre que leucémie pour des intervalles de doses restreints Relative rate of cancer excluding leukemia and 90% confidence interval Cumulative colon dose lagged by 10 years (in mGy) Relation plus statistiquement significative en dessous de 100 mGy [from Richardson et al., BMJ 2015]

Risque de leucémie non lymphoïde chronique ERR per Gy = 2.96; 90%-CI [1.17–5.21], n = 531 Augmentation du risque relatif avec la dose cumulée (from Leuraud et al., Lancet Haematol 2015)

Risque de leucémie* pour des intervalles de doses restreints * non lymphoïde chronique Relative rate of leukemia and 90% confidence interval ERR per Gy=2.68; 90%CI: [-1.45–7.78] Cumulative RBM dose lagged by 2 years (in mGy) Relation non statistiquement significative en dessous de 300 mGy (Leuraud et al., Lancet Haematol 2015)

Leucémies non lymphoïdes chroniques Comparaison des relations dose-risque 2.96 (531) 2.63 (94) Leucémies non lymphoïdes chroniques 0.37 (3 475) 0.47 (17 957) Cancers solides INWORKS Survivants des bombardements de Hiroshima et Nagasaki (hommes exposés entre 20-60 ans) Excès de risque relatif par Gray Cohérence des coefficients de risque estimés pour les cancers

Ordres de grandeurs des risques attribuables Sur 1000 travailleurs 216 décès dont 64 par tous cancers dont 1 attribuable à l’exposition aux rayonnements ionisants (basé sur la cohorte INWORKS : 308 297 travailleurs suivis pendant 27 ans – âge à la fin du suivi 58 ans)

Risque de maladies de l’appareil circulatoire Dose équivalente estimée par Hp(10) en Sievert, délai de latence de 10 ans Cause de décès # cas ERR/Sv 90% CI Maladies de l’appareil circulatoire 27,848 0.22 0.08 0.37 Cardiopathies ischémiques 17,463 0.18 0.004 0.36 Maladies cérébrovasculaires 4,444 0.50 0.12 0.94 [Gillies et al., Radiat Res 2017]

Discussion Mortalité par leucémie et par cancers solides Relations dose-risque associées à une exposition externe chronique aux rayonnements ionisants Relations stables (pas d’hétérogénéité entre pays, peu de variation aux analyses de sensibilité) Risques attribuables dérivés faibles (1 % de l’ensemble des cancers observés) Coefficients de risque cohérents avec ceux dérivés des survivants des bombardement de Hiroshima et Nagasaki Résultats compatibles avec l’une des hypothèses sous-jacente au système de radioprotection actuel qui est l’extrapolation du modèle dérivé des survivants des bombardement de Hiroshima et Nagasaki vers des populations exposés de façon répétée à de faibles doses Résultats ne sont pas en faveur de l’hypothèse d’un facteur de réduction du risque aux faibles doses / débits de dose (DDREF) Mortalité par maladies de l’appareil circulatoire Relations dose-risque observées pour les (maladies cardiaques et cérébrovasculaires) CIPR : considère l’existence d’une seuil à 500 mGy pour l’effet des rayonnements ionisants sur les maladies de l’appareil circulatoires dans INWORKS, effets significatifs sur l’intervalle de doses 0-300 mSv

Perspectives Continuation des recherches Améliorer les études Maintenir le suivi des cohortes sur le long terme Importance de l’implication dans des collaborations aux niveau national Améliorer les études Accéder à des données d’incidence en France : développer un registre national des cancers en France, faciliter l’accès aux données du SNIIR-AM Elargir les cohortes à l’ensemble des travailleurs surveillés en France Intégrer les résultats Rapprocher la recherche en épidémiologie et en radiobiologie : développement de l’épidémiologie moléculaire

Merci de votre attention http://www.irsn.fr/FR/expertise/rapports_expertise/Documents/radioprotection/IRSN-Rapport-Suivi-epidemio-travailleurs-nucleaire_201712.pdf Merci de votre attention

Collaborations Au niveau international Au niveau national

Comparaison des effets Le principe d’une cohorte en épidémiologie Malades Non malades Exposés Suivi Comparaison des effets Non exposés Suivi longitudinal d’une population (embauche → au-delà de la fin d’embauche) La survenue de l’événement est-elle différente chez des individus exposés aux RI par rapport aux individus non exposés ou moins exposés ? Sécurité et respect de la confidentialité des données – Agrément de la CNIL

Quantifier la relation dose-risque aux faibles doses 100 mSv Risque Dose

Quantifier la relation dose-risque aux faibles doses 100 mSv Dose

Médecine d’urgence Épidémiologie Effets sanitaires des rayonnements ionisants (RI) Effets Déterministes gravité en fonction de la dose fortes doses (> 1 Gy) effets précoces, spécifiques modèle avec seuil Médecine d’urgence Effets Stochastiques fréquence en fonction de la dose faibles et moyennes doses effets tardifs, non spécifiques modèle sans seuil Épidémiologie

Contraintes liées aux études épidémiologiques Biais erreur systématique liée à la méthodologie épidémiologique biais de sélection (inclusion, non réponses, perdus de vue) biais de mémoire (questionnaires) biais de confusion (effet des autres facteurs de risque) Qualité des données erreurs de mesure, données manquantes, erreur de classification… Interprétation analyse statistique, modélisation, capacité è détecter un effet (puissance statistique), intervalles de confiance… Science d’observation on ne contrôle pas tous les paramètres – importance de la répétition des résultats

Description de la cohorte CEA-AREVA-EDF au 31/12/2004 Période de suivi 1968-2004 Nombre de travailleurs 59 004 Nombre d’hommes 51 568 (87 %) Nombre total de décès 6 310 (11 %) % de perdus de vue 0.2 % Durée moyenne de suivi (ans) 25 Age moyen en fin de suivi (ans) 56 Durée moyenne de surveillance dosimétrique (ans) 18 Nombre de travailleurs avec une dose positive 42 206 (72 %) Dose cumulée moyenne parmi les travailleurs exposés (mSv) 22.5 This table presents the characteristics of the cohort. The cohort includes 59004 workers and cumulates nearly 1.5 million of persons-years. 87% of the workers are male. At the end of FU, 6310 workers were deceased and only 0.2% were lost to FU. The mean duration of FU was 25 years and the age at the end of FU was 56 years in average. The exposure period runs from 1950 to 2004. The mean duration of monitoring was 18 years and 72% of workers ha at least one positive recorded dose. The cumulative dose in exposed workers was 23 mSv.

Cohorte des travailleurs surveillés pour une exposition externe Effet du travailleur sain : mortalité 40 % plus faible que celle de la population générale française Toutes causes (n = 6310) Cancers solides (n = 2356) Maladie de Hodgkin (n = 17) Lymphome non hodgkinien (n = 64) Myélome multiple (n = 36) Leucémie (n = 79) Maladies de l’appareil circulatoire (n = 1483) Maladies de l’appareil respiratoire (n = 200) Maladies de l’appareil digestif (n = 270) Rapport de mortalité standardisé* et intervalle de confiance à 95 % (population de référence : population générale française) * sur l’âge, la période calendaire, le sexe

Mortalité dans la cohorte CEA-AREVA-EDF : comparaison à la population générale française Cause de décès Cancers solides (n = 2356) Cavité buccale (n = 109) Œsophage (n = 92) Estomac (n = 99) Colôn (n = 169) Rectum (n = 61) Foie (n = 116) Vésicule biliaire (n = 16) Pancréas (n = 139) Périoine (n =47 ) Fosses nasales (n = 32) Larynx (n = 57) Poumon (n = 595) Plèvre (n = 43) Os (n = 13) Mélanome cutané (n = 44) Sein (femme) (n = 70) Corps de l'utérus (n = 12) Ovaire (n = 21) Prostate (n = 149) Vessie (n = 56) Rein (n = 70) Cerveau (n = 84) Rapport de mortalité standardisé* et intervalle de confiance à 95 % (population de référence : population générale française) * sur l’âge, la période calendaire, le sexe

Cohorte des travailleurs surveillés pour une exposition externe Relations dose-risque estimées pour la mortalité par cancer solide et par leucémie cohérentes avec les résultats des autres études de travailleurs mais associées à de larges incertitudes Excès de risque relatif par Gray et intervalle de confiance à 90 % (sauf étude USA : 95 %) Etude UK NRRW (2009) Etude USA (2015) Life Span Study (2012)* Etude France (2013) * Calculs réalisés à l’IRSN à partir des données de l’étude des survivants des bombardements atomiques d’Hiroshima et de Nagasaki, pour les hommes exposés entre 20 et 60 ans, à partir d’un modèle en ERR, stratifié sur l'âge atteint, la période calendaire et la ville Participation à l’étude internationale « INWORKS »

Risque de maladies non cancéreuses Circulatory diseases Heart diseases Cerebrovascular diseases (CeV) Circulatory excl. CeV Respiratory diseases Digestive diseases * Risks calculated using colon dose for adults survivors exposed between 20 and 60 years of age and with a colon dose < 2 Gy [from Gillies et al., Radiat Res 2017]

Limites et avantages de INWORKS Incertitudes dosimétriques (seuil de lecture, neutron, contamination interne) Pas d’information sur les autres facteurs de risque (comportements, autres expositions professionnelles…) Données de mortalité (pas d’information sur la morbidité) Age de fin de suivi limité (moyenne 58 ans) Avantages Protocole standardisé homogène sur les 3 pays Homogénéité de qualité des données Puissance statistique : 8,2 millions de personnes–années Analyses statistiques réalisées par plusieurs partenaires, différentes approches de modélisation, analyses de sensibilité multiples

La Life Span Study (LSS) Recrutement à partir du recensement national de 1950 Tous les survivants dans un rayon de 2,5 kms autour des hypocentres Un échantillon de survivants dans les zones de 2,5-10 kms appariés sur l’âge et le sexe Un échantillon de résidents (26000) de Hiroshima ou Nagasaki non présents en ville au moment des bombardements (NIC=not in city) Suivi de la mortalité à partir de 1950  2003 Dosimétrie reconstituée pour 86 611 survivants En 2003, 58 % personnes décédées (50 620 décès) [Ozasa et al., Radiat Res 2012]

Mortalité par cancer dans la LSS 5 10 15 1950 1960 1970 1980 1990 Excès de risque /10 000 PY Leucémies Cancers solides Mortalité 1950-2000, Preston Rad Res 2004 2000

Survivants des bombardements de Hiroshima et Nagasaki : ERR de cancers solides sur zones de doses restreintes Mortalité Suivi 1950-2003 [Ozasa et al., Radiat Res 2012]

Life Span Study – incidence des cancers solides, 1958-2009 [Grant et al., Radiat Res 2017] 105 444 survivants avec une dose connue 22 538 cancers solides incidents dont 992 en excès (4,4 %) Relations dose-réponse différentes entre les hommes et les femmes Femmes : modèle linéaire avec ERR/Gy = 0.64 [0.52 – 0.77] (AE30, AA70) Hommes : modèle LQ avec ERR à 1 Gy = 0.20 [0.12 – 0.28] (AE30, AA70) Diminution de l’ERR avec l’âge à l’exposition et avec le délai depuis l’exposition Relation significative sur l’intervalle de doses 0-100 mGy

Life Span Study – incidence des leucémies 1950-2001 [Hsu et al., Radiat Res 2013] 371 cas observés dont 312 hors CLL-ATL dont 94 en excès (30 %) Excès majoritairement avant 1980 mais persiste jusqu’en 2000 pour AML Diminution de l’ERR avec l’âge à l’exposition et avec le délai depuis l’exposition Relation non linéaire : modèle LQ préféré Pour AE=30 ans, AA=70ans, ERR à 1 Gy = 1.74 Relation dose-risque pour les leucémies (hors CLL+ATL) Dose pondérée à la moelle osseuse Modèle LQ d’ERR (AE 30, AA 70)

ERR de décès par maladies non cancéreuses dans la LSS, suivi 1950-2003 [Ozasa et al., Radiat Res 2012] Non cancer : 35 685 décès dont 353 en excès (1.0 %) Augmentation significative de la mortalité non cancer avec la dose : appareil circulatoire et respiratoire

Maladies de l’appareil circulatoire dans la LSS, 1950-2003 [from Shimizu et al., BMJ 2010] Mortalité 1950-2003 Unadjusted for confounders Adjusted for confounders* Circulatory disease Deaths ERR/Gy 95%CI LSS, n=86 611 Total 19 054 0.11 0.05, 0.17 - Stroke 9 622 0.09 0.01, 0.17 Heart disease 8 463 0.14 0.06, 0.23

Maladies de l’appareil circulatoire dans la LSS, 1950-2003 [from Shimizu et al., BMJ 2010] Maladies cérébrovasculaires ERR/Gy = 0.09 [0.01-0.17] Modèle quadratique Maladies cardio-vasculaires ERR/Gy = 0.14 [0.06-0.23] Modèle linéaire

Maladies de l’appareil circulatoire dans la LSS, 1950-2003 [from Shimizu et al., BMJ 2010] Mortalité 1950-2003 Unadjusted for confounders Adjusted for confounders* Circulatory disease Deaths ERR/Gy 95%CI LSS, n=86 611 Total 19 054 0.11 0.05, 0.17 - Stroke 9 622 0.09 0.01, 0.17 Heart disease 8 463 0.14 0.06, 0.23 Sub-cohort with questionnaire, n=51 965 7 907 0.10 3 366 0.08 0.07 4 204 0.12 * smoking, alcohol intake, education, type of household occupation, obesity (body mass index), and diabetes mellitus

Life Span Study – cancer de la thyroïde 1958-2005 [Furukawa et al., IJC 2013] Dose moyenne à la thyroïde de 140 mSv 371 cas observés (diamètre ≥ 10 mm) dont 191 avec AE < 20 ans ERR/Gy = 1.28 [0.59 – 2.70] (AE=10, AA=60) Excès attribuable de 36 % chez les survivants avec AE < 20 ans (4 % si AE ≥ 20) Excès persiste 50 ans après l’explosion (chez survivants avec AE < 20 ans) Forte diminution de l’ERR avec l’âge à l’exposition Relation NS si AE ≥ 20 ans Relation significative sur 0-200 mSv Pas d’évidence d’un seuil Modèles ERR et EAR applicables Relation dose-réponse pour le cancer de la thyroïde Dose pondérée à la thyroïde Modèle d’ERR - linéaire + linéaire-exponentiel AE 10, AA 60

Survivants d’Hiroshima et Nagasaki – Exposition in utero Incidence cancers solides 2 452 enfants exposés in utero, 1958-1999 (12-55 ans) Doses à l’utérus de la mère : 63 % doses < 5 mSv, 2 %  1 mSv 94 cancers primitifs incidents ERR/Sv = 1.0 (95%IC : 0.2 à 2.3) AA=50 ans Risque vie entière cancer solide après une exposition in utero pourrait être beaucoup moins élevé que pour une exposition durant la petite enfance (< 5 ans) [Preston et al., JNCI 2008] [Tatsukawa et al., Radiat Res 2008] Incidence maladies de l’appareil circulatoire 506 enfants exposés in utero, 1978-2003 Doses à l’utérus de la mère : 55 % doses < 5 mGy, 2 %  1 mGy Suivi moyen : 18 ans Aucune relation dose-effet significative Hypertension (n = 155) : RR pour 1 Gy = 1.20 (95%IC : 0.61 à 2.68) Hypercholestérolémie (n = 223) : RR pour 1 Gy = 1.33 (95%IC : 0.73 à 2.43) CVD (n = 6) : RR pour 1 Gy = 0.09 (95%IC : 0.0001 à 80.3) Age atteint < 60 ans Nécessité de poursuivre le suivi de la sous-cohorte « in utero »

Survivants d’Hiroshima et Nagasaki – Effets héréditaires, cohorte F1 Incidence maladies non cancéreuses 11 951 enfants de survivants, 1958-1999 (12-55 ans) Examens médicaux détaillés Doses aux gonades des parents Hypertension, hypercholestérolémie, diabète, angine de poitrine, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral Pas d’association entre le risque de maladie et la dose reçue par les parents Risque de décès chez les enfants des survivants 75 327 enfants de survivants, nés entre 1946 et 1984 Doses aux gonades des parents, 55 % doses < 5 mGy, 2 %  1 mGy Suivi moyen : 54 ans, âge en fin de suivi 53 ans, 5 183 décès de maladies Pas de relation entre le risque de décès pas cancer ou maladies non cancéreuses et doses maternelles ou paternelles [Tatsukawa et al., J Radiol Prot 2013] [Grant et al., Lancet Oncol 2015] Population encore jeune (<50 ans) Nécessité de poursuivre le suivi de la cohorte F1

Etude des survivants des bombardements de Hiroshima et Nagasaki : Résultats acquis Cancers solides et leucémies Risque radio-induit démontré (leucémies, cancer du sein, du poumon, de la thyroïde…) Augmentation du risque de cancers solides et de leucémies avec la dose Latence de quelques années (leucémies) à plusieurs dizaines d’années (cancers solides) Risque par unité de dose diminue avec l’âge à l’exposition Pas d’évidence d’un seuil mais pas d’effet démontré en dessous de 100 mSv Risque de cancer de l’enfant associé à une exposition in utero à partir de 10 mSv Non cancer Augmentation de la mortalité non cancer Retards mentaux associés à des expositions in utero Aucune observation d’effets héréditaires chez l’homme

Limites de l’étude des survivants d’Hiroshima et Nagasaki Délais de démarrage (mortalité 1950, incidence 1958) LSS inclut seulement 50 % des survivants, dont 80 % avec dose reconstituée 50 % décédés en 2003, mais 60 à 70 % des effets radio-induits encore attendus Débit d'exposition très élevé, uniquement dose externe Particularités de la population japonaise : taux de base du cancer du sein, de l'estomac, du poumon (problème de la transposition) Taux de mortalité standardisés pour 100 000 personnes / an (OMS 1988)