RENCONTRES MERCK SERONO ALGER JANVIER 2019 DOCTEUR DIK MOURAD HEBA CENTER

MADAME  33 ANS INFERTILITE PRIMAIRE DE 04 ANS  ATCDS INTERVENTION DANS LE CADRE DE L’URGENCE TYPE LMSO A L’AGE DE 12ANS PAS DE PROTOCOLE (notion de douleur aigue non fébrile)  UN CYCLE COURT DE 24 J DYSMENORHEE  REGLES PEUX ABONDANTES (3 JOURS DE REGLES)  ELLE CONSULTE AVEC UN PREMIER BILAN COMPORTANT  FSH 8,98 U/ml Lh 6,22 PRL 33,11ng/ml E ng/ml

madame hsg

Quels examens complémentaires  A/ IRM  B/ complément du bilan hormonal  C /hystéroscopie  D/ ECHOGRPHIE ET/OU HYSTEROSONOGRAPHIE  E/ BILAN MASCULIN

MONSIEUIR Bilan masculin  45 ans  Sportif  Pas de tabac  Toxique 0  Fratrie tous ont des enfants

Bilan masculin

Tous les tests de sécurité sanitaire sont négative

QUE PENSEZ VOUS DU BILAN DE L’HOMME  A/Normal  B/anormal  C/a compléter

Pour madame  échographie a j2 du cycle

que pensez vous de cette échographie  A Compatible avec un j2  B Il existe des anomalie endocavitaire  C Nécessite un hysterosonographie avec une échographie en 3D  D suffisante ne nécessite pas d’autres explorations  E Nécessite un autre examen complémentaire

LEQUEL ?

AMH  AMH SUR AUTOMATE TYPE VIDAS  RESULTAT 0, 69 ng/ml

quelles sont vos conclusions  A Infertilité d’origine féminine  B Infertilité d’origine masculine  C infertilité mixte

quel type  A Tubaire  B Endométriosique  c Ovarienne  D utérine

Il s’agit mauvaise répondeuse probable  Vous basé votre diagnostic sur A Age b antécédents chirurgicaux C Fsh D Lh E estradiol F AMH G CFA

Mauvaises répondeuses critères de Bologne

DONC

dans quel groupe ont classe cette patiente  A/ groupe 1  B/ groupe 2  C/ groupe 3  D/ groupe 4

Faut il compléter les investigation A OUI B NON

 33ans  Cycle court  Marqueurs CFA et amh diminué  Fsh élevée et E2 augmenté pour l'Age  Versant masculin sans particularité Faut il compléter les investigation

quelle est votre conduite a tenir  A Stimulation 3 a 6 cycle  B IIU  C coelioscopie  D FIV ou ICSI

pronostic A les chance de grossesse chez ce couple sont mauvais B les chances de grossesses sont bon C ne se prononce pas

quel Protocole  A Agoniste long  B agoniste court  C antagoniste  D ultra long

QUEL PROTOCOLE

Existe-il un protocole idéal chez les mauvaises répondeuses ? Ce qui ce fait Le protocole agoniste court est propose´ dans 20 % le protocole agoniste long dans seulement dans 9 % des cas le protocole antagoniste est utilisé 52 % des équipes Selon l’enquête « IVF Survey »

LE POROTOCOL AGONISTE AUCUNE DIFFERENCE

Existe-il un protocole idéal chez les mauvaises répondeuses Protocole antagoniste aucune différence significative en termes de taux d’implantation et de taux de grossesses cliniques par transfert entre le protocole agoniste et antagoniste un nombre supérieur d’embryons semble être obtenu avec le protocole agoniste

Quelles gonadotrophines utiliser chez les mauvaises répondeuses ? A HMG B rFSH

Quelles gonadotrophines utiliser chez les mauvaises répondeuses ? Ce qui ce fait 20 % de l’hMG uniquement 20 % fshr seule 43 % stimulation associant FSH + (hMG) Selon l’enquête internationale « IVF Survey » (2015)

uFsh ou rfsh

Y a-t-il une gonadotrophine idéale ? Que dit la littérature  Liu et al., dans une étude prospective randomisée contrôlée comparant FSH u vs fshr chez des femmes de plus de 37 ans une augmentation de l’épaisseur endométriale du nombre d’embryons de grade 1 et une diminution du nombre d’embryons non transférables en faveur de la FSH urinaire Pas des grossesses  Liu X, Hao C, Wang J. Efficacy of highly purified urinary FSH versus recombinant FSH in Chinese women over 37 years undergoing assisted reproductive techniques. Int J Fertil Steril 2015;8(4):385–92. sses

Faut il augmenté la dose initiale A oui B non

Y a-t-il un intérêt a` augmenter les doses de gonadotrophin es chez les mauvaises répondeuses ? A ce jour, aucune étude n’a démontre´ de bénéfice a` augmenter les doses de gonadotrophines au-delà` de 300 UI chez les mauvaises répondeuses Lefebvre J, Antaki R, Kadoch I-J, Dean NL, Sylvestre C, Bissonnette F, et al. 450 IU versus 600 IU gonadotropin for controlled ovarian stimulation in poor responders: a randomized controlled trial. Fertil Steril 2015;104(6):1419–25. Berkkanoglu M, Ozgur K. What is the optimum maximal gonadotropin dosage used in microdose flare up cycles in poor responders? Fertil Steril 2010;94(2):662–5.

Y ‘ a-t-il un bénéfice d’un traitement adjuvant A oui B non

lequel  A LES ANDROGENES  B LH  C LES ANTIOXYDANTS  D LA PILULE  E DHEA  F OESTRADIOL  G antagoniste  H autres

autres Ont parlera pas de :  1 de guérisseurs  2 d’herboristes  3 d’internet  4 les veilles masseuses  5,,,,,,,,,,,,,,, ont parlera des autres

Pré-traitement par œstradiol La méta-analyse de Reynolds et al 2013 (très critiqué ) augmentation significative du taux de grossesses cliniques et une diminution significative du taux d’annulation aucune différence significative n’a été´ mise en évidence sur le nombre d’ovocytes obtenus Reynolds KA, Omurtag KR, Jimenez PT, Rhee JS, Tuuli MG, Jungheim ES. Cycle cancellation and pregnancy after luteal estradiol priming in women defined as poor responders: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2013;28(11):2981–9.

Y a-t-il un bénéfice a` ajouter de la LH en cours de stimulation. Deux autres méta-analyses publie´ es en 2012 et 2013 ne retrouvent pas d’augmentation significative du nombre d’ovocytes recueillis et du taux de grossesses cliniques lors de l’adjonction de LH contrôlées, randomisées, réalisées chez des mauvaises répondeuses, a mis en évidence une augmentation significative du nombre d’ovocytes et du taux de grossesses de 30 % dans le groupe associant FSH recombinante et LH recombinante en comparaison avec le groupe r-FSH seule Lehert et al., dans une meta-analyse reprenant 12 études Les études sont actuellement contradictoires Une étude prospective randomisée multicentrique de phase III (ESPART) est cependant en cours dans 18 pays européens

traitement par androgènes chez les mauvaises répondeuses  A pendant 1 mois  B pendant 20jours  C pendant 15 jours  D pendant 10 jours  E pendant 5 jours

traitement par testostérone transdermique en gel (10 mg/jour) pré administré´ 15 a` 20 jours avant le début d’un protocole long agoniste

traitement par androgènes chez les mauvaises répondeuses

 A Augmente la consommation des FSH  B augmente le nombre d’ovocytes  C améliore l’implantation  D diminue les fausse couches  E augmente le taux de grossesse et des naissance vivantes

traitement par androgènes chez les mauvaises répondeuses .. méta-analyse Bosdou et al en2012 a mis en évidence une augmentation du taux de naissances vivantes et une diminution de la quantité de FSH. cependant en 2016 pas de différence significative en termes de taux de grossesses cliniques et de taux de naissances vivantes la dernière méta-analyse datant de 2015 portant sur 345 patientes 4 études prospectives randomisées a retrouve´ une augmentation du taux de grossesses cliniques en faveur de la testostérone vs placebo ou pas de traitement.

Pensez vous que la DHEA améliore les résultats chez la mauvaise répondeuse? ouinon

Pensez que la DHEA améliore les résultats vous chez la mauvaise répondeuse?  méta-analyse de Lin et al bénéfice en termes de qualité´ embryonnaire et de naissances vivantes  case series. Hum Reprod 2000;15(10):2129–32. [57] Lin LT, Tsui KH, Wang PH. Clinical application of dehydroepia  la Cochrane de 2015 portant sur 17 études randomisées et contrôlées´ pour un total de 1496 patientes mauvaises répondeuses répondant aux critères de Bologne, a montre´ une augmentation significative du taux de grossesses évolutive et de naissance vivante dans le groupe traite´ par DHEA et dans le groupe traite´ par testostérone ndrosterone in reproduction: a review of the evidence. J Chin Med Assoc 2015;78(8): 446–53.

La méta-analyse plus récente de Zhang et al. est parvenue aux mêmes conclusions a` savoir un bénéfice de la DHEA sur le taux de grossesses cliniques et de naissances Zhang M, Niu W, Wang Y, Xu J, Bao X, Wang L, et al. Dehydroepiandrosterone treatment in women with poor ovarian response undergoing IVF or ICSI: a systematic review and meta-analysis. J Assist Reprod Genet 2016;33(8):981–91. traitement par androgènes chez les mauvaises répondeuses ? DHEA

 A EST PRESCRITE 25mrPAR JOUR  B EST PRESCRITE A 50 MG PAR JOUR  C EST PRESCRITE A 75 MG PAR JOUR  E PENDANT 4 MOIS AVANT LE CYCLE DE FIV  F PENDANT 6 SEMAINE AVANT LE CYCLE DE FIV

traitement par androgènes chez les mauvaises répondeuses ? DHEA Sondage (IVF worlwide 2013) 25.8 % des répondants utilisaient DHEA chez les POR  Dose ?  25 mg /jour (Barad et al. 2007, Gleicher et al. 2010)  Pour d’autres 50 mg/j certains a 75 mg  Durée ?  6 semaines à 4 mois préFIV (Barad et al. 2007, Gleicher et al. 2010)

traitement par androgènes chez les mauvaises répondeuses ? DHEA 1 son mécanisme d’action reste encore incertain 2 Les effets secondaires a `long terme sont encore inconnus 3 La durée de traitement et la dose optimale restent encore a` définir.

L’adjonction de myo-inositol a t-elle un intérêt ? OUI NON

L’adjonction de myo- inositol a t- elle un intérêt ? augmentation du nombre d’ovocyte en métaphase II tendance non significative a` l’augmentation du nombre de grossesse (18,4 % versus 15,7 %) Caprio F, D’Eufemia MD, Trotta C, Campitiello MR, Ianniello R, Mele D, et al. Myo-inositol therapy for poor responders during IVF: a prospective controlled observational trial. J Ovarian Res 2015;8:37 une augmentation de la réponse folliculaire étude prospective randomisée incluant 72 patientes

les autres  Vitamine D pas de différance  Vitamines et minéraux  Les antioxydants n'étaient pas associés à une augmentation du taux de naissances vivantes ou du taux de grossesses cliniques  impossible d'évaluer si un antioxydant était plus efficace qu'un autre  Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 8. Art. No.: CD DOI: / CD pub2

les autres  FIV vs ICSI Pas de différences (Moreno et al 1998  Transfert embryonnaire j2 vs j3 (Bahceci et al. 2006)  ÉRC 281 patientes : ↑ embryons transférés et grossesses cliniques

Stratégies alternatives ?

Y-a-t ’il intérêt a obtenir plus d’ovocytes? ouinon

1 ovocyte supplémentaire chez POR quelque soit l’âge: meilleur taux de G Sunkara et al. R 2011

FIV en cycle naturel ?  Schimberni et al. chez les mauvaises répondeuses de moins de 35 ans (18,1 % de taux de grossesses 40 ans Schimberni M, Morgia F, Colabianchi J, Giallonardo A, Piscitelli C, Giannini P, et al. Natural cycle in vitro fertilization in poor responder patients: a survey of 500 consecutive cycles. Fertil Steril 2009;92(4):1297–301.  Polyzos et al une diminution significative du taux de naissances vivantes en cycles naturels (2,6 %) quel que soit l’âge Polyzos NP, Blockeel C, Verpoest W, De Vos M, Stoop D, Vloeberghs V, et al. Live birth rates following natural cycle IVF in women with poor ovarian response according to the Bologna criteria. Hum Reprod 2012;27(12):3481–6.

Transformer la FIV en insémination intra- utérine (IIU) ?  A Bonne stratégie pour ne pas perdre le cycle  B chez les patientes avec perméabilité tubaire conservé  C si pas de facteurs masculin associé  D aucun intérêt

Transformer la FIV en insémination intra-utérine (IIU) Selon certains auteurs, annuler la FIV et passer en insémination n’a d’intéret que si la réponse est mono-folliculaire. En effet, lorsque deux follicules sont recrutes, le taux de naissances vivantes est significativement plus élevé´ en FIV compare´ a` l’IIU, surtout chez les patientes de moins de 40 ans

cumul ovocytaire A récupérer tous les ovocytes et proceder une miv B plusieurs stimulations pour faire une seule fécondation après décongélation de tous les ovocytes C cycles de fiv répétés et sélection des embryons a transféré D aucune proposition E moins d’abondant F Un meilleur vécu psychologique de la prise en charge(moins d’echecs ?)

Réaliser un cumul ovocytaire  L’objectif du cumul ovocytaire stock d’ovocytes vitrifies et de réaliser la fécondation une fois le nombre d’ovocytes obtenus satisfaisant

L’objectif du cumul ovocytaire

augmentation du taux de grossesses dans le groupe avec cumul ovocytaire compare´ au groupe utilisant des ovocytes frais (36,4 % versus 23,7 %)

Double stimulation au cours du même cycle  Le principe de double stimulation est fonde´ sur la théorie des vagues folliculaires successives selon laquelle au moins 2 cohortes folliculaires sont recrutées au cours du même cycle.

Kuang et al.RBM 2014 Intérêts de 2 stimulations consécutives en un cycle 38 patientes ovocytes ovocytes 1.7 ± ± 3.2 Concept: 2 ou 3 vagues de recrutement folliculaire Baerwald et al. HR 2012 Intérêt du cumul ovocytaire / embryonnaire ? Protocole de Shanghai

Zhang Zhang J. Luteal phase ovarian stimulation following oocyte retrieval: is it helpful for poor responders? Reprod Biol Endocrinol 2015;13:76.

Duo-Stimulation chez les “poor responders ” Ubaldi et al. FS 2016

NOUVELLES PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES  A Greffe d’ovaire de donneuses  B Vitrification ovocytaire dite sociétale  C la maturation in vitro des ovocyte MIV  D culture prolongée  E Freez all  F autres

LA CULTURE PROLONGEE - Augmentation du risque d’annulation des transferts ( age et qualité embryonnaire par rapport au J3 ), - Augmentation des grossesse gemellaires monozygotes Moins d’embryons a congeler, - Sexe-ratio ( augmentation de l’incidence de garcons ) - Chez l’animal la culture embryonnaire prolongée : augmentation les anomalies de la methylation ? ( Glujovsky & Al, Sparks 2012 ; Maker Velker & Al 2010 ), - Augmentation du taux d’accouchement des prematurés ( Kallen & Al 2010 ; Kaira & Al 2012 Darel & Al 2013

Freez all

les autres ACTIVATION FOLLICULAIRE Cette stratégie a été´ utilisée pour « réveiller » les follicules primordiaux de fragments de cortex ovarien humain Cryo préserve´, a permis d’aboutir a` la production d’ovocytes matures fécondables in vitro chez des patientes atteintes d’insuffisance ovarienne. Cette étude pionnière, rapporte la naissance 12 bébé´ en bonne sante´ ce qui permet d’envisager la possibilité´ d’exploiter enfin la réserve de follicules dormants pour restaurer la fertilité Kawamura K, Cheng Y, Suzuki N, Deguchi M, Sato Y, Takae S, et al. Hippo signaling disruption and Akt stimulation of ovarian follicles for infertility treatment. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:17474–9.

les autres A l’heure actuelle, les OGSCs humaines ont permis l’obtention de structures folliculaires mais non utilisables sur le plan clinique le développement Des systèmes de culture de maturation in vitro pourrait permettre des avances cliniques majeures