item 161 : Dysmyélopoïèses Diagnostiquer une dysmyélopoïèse Module 10 – DCEM2 Janvier 2005

Définition (1) Groupe très hétérogène SMD de l’Adulte Groupe très hétérogène Maladies acquises de la cellule souche hématopoïétique Trois caractéristiques communes cytopénies périphériques (1,2, ou 3) moelle osseuse de richesse normale ou augmentée dysplasie des lignées hématopoïétiques (1,2, ou 3) dysérythropoièse dysgranulopoièse dysmyélopoïèse dysmégacaryopoièse Etats préleucémiques

Définition (2) Sous-types de SMD - Classification FAB (1976-82) SMD de l’Adulte Sous-types de SMD - Classification FAB (1976-82) Anémie réfractaire (AR) incluant une forme particulière, rare : le syndrome 5q- AR avec sidéroblastes en couronne (ARSI) AR avec excès de blastes (AREB) AREB « transformée » (AREB-t) Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)

Définition (3) Classification OMS 2001 Anémie réfractaire (AR) SMD de l’Adulte Classification OMS 2001 Anémie réfractaire (AR) AR avec sidéroblastes en couronne (ARSI) Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignées Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignées et sidéroblastes en couronne AR avec excès de blastes - 1 (AREB-1) AR avec excès de blastes - 2 (AREB-2) Syndrome myélodysplasique inclassable Syndrome myélodysplasique avec del(5q) isolée

Définition (4) aplasie syndromes syndromes SMD de l’Adulte Maladies de la cellule souche hématopoïétique aplasie syndromes syndromes médullaire myélodysplasiques myéloprolifératifs SMD SMD/SMP hypoplasiques Autoimmunité Apoptose Survie-Prolifération Leucémie aiguë

Définition (4) Clonalité des SMD Etude d’inactivation du chromosome X SMD de l’Adulte Clonalité des SMD Etude d’inactivation du chromosome X clonalité myéloïde clonalité lymphoïde ? (T > B) Caryotype médullaire anomalies chromosomiques clonales

Etiologie SMD de novo Incidence augmentant avec l’âge SMD induits SMD de l’Adulte SMD de novo Incidence augmentant avec l’âge SMD induits Type « alkylants » alkylants, cisplatine dose cumulative, âge avancé délai de 2 à 5 ans phase initiale d’hypoplasie médullaire anomalies des chromosomes 7 et/ou 5 Rôle de l’environnement Benzène, tabac …

Circonstances de diagnostic SMD de l’Adulte Hémogramme systématique Macrocytose Cytopénie(s) Syndrome d’insuffisance médullaire Anémie normochrome macrocytaire arégénérative Signes fonctionnels Thrombopénie Signes hémorragiques Neutropénie Infections

Hypothèses diagnostiques SMD de l’Adulte Devant une macrocytose Alcoolisme Carence en folates, en vitamine B12 Hypothyroïdie Devant des cytopénies Leucémie aiguë Hypoplasie / Aplasie médullaire Cancer métastasé à la moelle osseuse Cytopénies carentielles Hypersplénisme Leucémie à tricholeucocytes NFS, frottis sanguin, myélogramme voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)

Examens complémentaires SMD de l’Adulte INDISPENSABLES Hémogrammes antérieurs Hémogramme, frottis sanguin Aspiration médullaire (myélogramme) Caryotype médullaire PARFOIS NECESSAIRES Dosage de l’EPO

Caractéristiques cytologiques (1) SMD de l’Adulte Caractéristiques cytologiques (1)

Caractéristiques cytologiques (2) SMD de l’Adulte Caractéristiques cytologiques (2) % de Blastes Type I Type II Signes de dysmyélopoièse Dysérythropoièse Dysgranulopoièse Dysmégacaryopoièse

Dysérythropoièse Sang Moelle SMD de l’Adulte Dysérythropoièse Sang Moelle Anomalies des GR Erythroblastes multinucléés Erythroblastes circulants Fragments nucléaires Anomalies nucléaires Anomalies cytoplasmiques Sidéroblastes en couronne (> 15%)

Dysgranulopoièse Sang Moelle PN hypogranuleux Anomalies des grains SMD de l’Adulte Dysgranulopoièse Sang Moelle PN hypogranuleux Anomalies des grains Anomalies nucléaires Anomalies nucléaires (Pelger) Déficit en MPO

Dysmégacaryopoièse Sang Moelle Macroplaquettes Micromégacaryoblastes SMD de l’Adulte Dysmégacaryopoièse Sang Moelle Macroplaquettes Micromégacaryoblastes Anomalies des granulations Micromégacaryocytes Méga. à noyau monolobé Méga. à multiples noyaux

Mécanismes étiologiques SMD de l’Adulte Multiples et intriqués Anomalies chromosomiques Mutations de l’ADN mitochondrial Mécanismes auto-immuns Hyper-apoptose médullaire

Anomalies chromosomiques SMD de l’Adulte Chromosome 5 délétions 5q, monosomie 5 Chromosome 7 délétions 7q, monosomie 7 Délétion 20q, Délétion 17p Trisomie 8 Perte du Y Délétion 12p13 Anomalies 3(q21q26) t(5;12), t(3;5), t(11;16) Caryotype complexe

Mécanismes auto-immuns SMD de l’Adulte Anomalies associées Hyper/hypogammaglobulinémie Autoanticorps Présence de LGL Symptômes cliniques plus rares (vascularite, arthrites …) Constatations immunologiques Taux élevés de cytokines TH1 (TNF, interféron gamma) Biais du répertoire T Effecteurs T cytotoxiques / progéniteurs autologues Effet d’un traitement immunosuppresseur Caractéristique des SMD à moelle pauvre ?

Hyper-apoptose médullaire SMD de l’Adulte Documentée biologiquement Expliquerait l’association moelle riche/cytopénies Mécanismes invoqués Immunologiques (cytokines, effecteurs T) Surexpression de Fas/Fas-ligand Rôle de TRAIL Surexpression de p53 Anomalies mitochondriales Caractéristique des AR plutôt que des AREB ?

Evolution Stabilité Aggravation des cytopénies Risque infectieux SMD de l’Adulte Stabilité Aggravation des cytopénies Risque infectieux Besoins transfusionnels hémochromatose secondaire Evolution vers la LAM Risque très variable Influencé par : classification : AREB-t > AREB > AR > ARSI et 5q- % de blastes médullaires cytogénétique

Facteurs pronostiques majeurs SMD de l’Adulte Nombre de cytopénies PN < 1.800/mm3 Hb < 10 g/dl Plaquettes < 100.000/mm3 Excès de blastes médullaires 5%/10%/20% Cytogénétique

Pronostic (1) Cytogénétique : classification IPSS Bon pronostic SMD de l’Adulte Cytogénétique : classification IPSS Bon pronostic caryotype normal perte de l’Y del(5q) del(20q) Mauvais pronostic anomalies du 7 caryotype complexe Pronostic intermédiaire autres anomalies

Pronostic (2) SMD de l’Adulte 0 0,5 1 1,5 2 Cytopénies 0-1 2-3 - - - % blastes <5 5-10 - 11-20 >20 Cytogénétique bon interm. - mauvais - Score IPSS : faible 0 intermédiaire-1 0,5-1 intermédiaire-2 1,5-2 élevé > 2,5

Pronostic (3) Selon le score IPSS bas interm-1 interm-2 élevé 0,5 - 1 SMD de l’Adulte Selon le score IPSS bas interm-1 interm-2 élevé score 0,5 - 1 1,5 - 2 ≥ 2,5 Evolution vers LAM 19% 30% 33% 45% Temps médian avant transformation 9,4 ans 3,3 ans 1,1 ans 0,2 an Survie médiane 5,7 ans 3,5 ans 1,2 ans 0,4 an

Pronostic (4) SMD de l’Adulte Selon le score IPSS

Options thérapeutiques SMD de l’Adulte Surveillance ± transfusions Facteurs de croissance hématopoïétiques EPO ± G-CSF, interleukine-11 Agents déméthylants 5-azacytidine, décitabine Immunosupression SAL ± ciclosporine Agents divers amifostine, aracytine, anti-TNF, thalidomide, arsenic … inhibiteurs de farnesyl-transférases Chimiothérapie type-LAM Allogreffe de moelle osseuse