1ère année DESC réanimation médicale Bases physiopathologiques de la corticothérapie au cours des méningites bactériennes Natacha MROZEK DES médecine interne 1ère année DESC réanimation médicale

Plan Contexte actuel Physiopathologie des méningites Chez l’adulte Chez l’enfant Cas de la tuberculose Physiopathologie des méningites Colonisation Passage de la barrière hématoméningée Réaction immunitaire de l’hôte Conséquences cliniques Effet de la corticothérapie Conclusion

Corticothérapie dans les méningites bactériennes 17ème conf. de consensus méningites bactériennes communautaires 2008 Dexamethasone 10 mg/6H (0,15mg/Kg) pdt 4 jrs Avant ou de façon concomitante à l’antibiothérapie Si méningite à pneumocoque/méningocoque chez l’adulte Si méningite à pneumocoque ou H. influenzae chez l’enfant et le nourrisson de 3 à12 mois Si méningite bactérienne présumée et traitement probabiliste : adulte/nourrisson de 3 à12 mois Non recommandée chez immunodéprimé ou si ATB préalable Meningite presumée et ATB Imagerie retarde la PL, liquide purulent et ED négatif

Corticothérapie dans les méningites bactériennes: Adultes Plusieurs études : De Gans, NEJM, 2002 Van de Beek, Lancet Inf Dis, 2004 Van de Beek, Cochrane 2007 Fitch, nature 2009 Amélioration mortalité et séquelles Méningite bactérienne suspectée : LCR purulent, ED positif, GB>1000/mm3 De Gans 2002 301 patients placebo 52 % ev° defavorable dexa 26% RR0.59 Cochrane 2007 : 2700 patients mrotalité 13.4% vs 16%, surdite 5.7%vs9.8% Van de Beek 2004 623 patients RR mortalité et séquelles 0.6 Van de Beek, Med mal inf, 2009

Corticothérapie dans les méningites bactériennes: Adultes Efficacité variable selon pays : Afrique (Malawi): pas d’efficacité, Asie du SE (Vietnam) : intérêt de la dexamethasone, Métaanalyse, 2029 patients, analyse en sous groupes : VIH, âge, dexamethasone avant les corticoides, microorganisme en cause. pas d’effet sur mortalité et séquelles Greenwood, NEJM, 2010 Van de Beek, Lancet Neurol, 2010.

Intérêt de la corticothérapie dans les méningites bactériennes: Enfants 0.6mg/K/j en 4 prises pendant 4 jours Recommandée dans les pays industrialisés Fitch, Nature, 2009 Van de Beek, Cochrane ,2007 Non recommandée dans les pays en voie de développement Molyneux, Lancet, 2002 : 508 enfants étude randomisée pas d’amélioration mortalité ou séquelles Fitch,Nature, 2009

Intérêt de la corticothérapie dans les méningites bactériennes : Tuberculose Glasgow <15 ou déficit focal : 4 semaines de dexamethasone IV (0,4mg/kg/j S1, diminution de 0.1mg/kg/j toutes les semaines) Glasgow 15 et pas de déficit : 2 semaines de dexamethasone IV (0.2mg/Kg/j S1 puis 0.1mg/kg/j S2) Amélioration de la mortalité et des séquelles Thwaites, NEJM 2004 ; Fitch, Nature, 2009

Physiopathologie des méningites bactériennes

Colonisation nasopharyngée Liée à différents facteurs de virulence bactériens permettant Attachement aux cellules non ciliées (fimbriae, protéase IgA1) Cytotoxicité : destruction des jonctions serrées épithéliales, perte des cellules ciliées Multiplication et formations de colonies Invasion de l’épithélium Passage dans la sous muqueuse Passage dans la sous muqueuse par endocytose (N.meningitidis) ou destruction des jonctions serrées (H.influenzae) Tunkel, Clin Microbiol Rev1993 ; Gerber, Curr Opin Neurol 2010

Invasion méningée Soit par bactériémie, dans la plupart des cas Taux de bactéries circulantes important Soit par contiguité Exemple des mastoïdite et des sinusites Soit par inoculation directe Traumatismes…

Invasion méningée Facteurs de virulence bactériens nécessaires pour franchir la barrière hématoencéphalique fimbriae et E. coli, Neuraminidase Nan A et S. pneumoniae Via récepteurs des cellules endothéliales cérébrales Kim, Nat Rev Neurosci, 2003

Multiplication dans le LCR Spécificités de l’espace sous arachnoidien Absence de système de drainage lymphatique « soluble pattern recognition receptors » en faible quantité Pénétration des cellules sanguines dans le LCR limitée par la barrière hématoméningée Présence d’un ensemble de facteurs antinflammatoires et immunosuppresseurs altérant la réaction immunitaire Présence de macrophages et cellules dendritiques dans les tissus bordant l’espace sous arachnoidien Soluble patterne recognition factors : mannose receptor, complément Koedel, Curr Opin Infect Dis, 2010

Multiplication dans le LCR van der Flier, Clin Microbiol Rev, 2003

Activation du système immunitaire Passe par les Toll Like Receptors (TLR) Reconnaissance des molécules bactériennes par les TLR (TLR 2, 4, et 9) Activation des MAP kinases et de la voie du NF-КB via My D88 Sécrétions de cytokines Sécrétion PAF et facteurs chemotactiques TLR des cellules dendritiques cellules microgliales macrophages

Activation du système immunitaire Majorée par la lyse bactérienne secondaire à l’antibiothérapie Van furth, Infect Immun, 1996

Invasion leucocytaire Production de facteurs chimiotactiques (C5a, platelet activating factor, chemokines) Activation, adhésion et pénétration des PNN dans le LCR -Vascularite -rétrecissement de la lumière vasculaire Vasospasme diminution de la perfusion cérébrale Thromboses Facteurs chimiotactiques dans le LCR et sur la surface endothéliales Sélectines Van furth, Infect Immun, 1996

Activation des matrix metalloproteases (MMP) Dégradation de la matrice extracellulaire Scheld, JID, 2002

Altération neuronale Hypoxie, production bactérienne neurotoxique, médiateurs de l’hôte à l’origine de radicaux libres Le plus souvent apoptose des neurones de la couche granuleuse du gyrus dentelé de l’hippocampe et nécrose des cellules pyramidales de l’hippocampe -Séquelles neurologiques -Décès

Au final Koedel, Curr Opin Infect Dis, 2010

Conséquences cliniques Scheld, JID, 2002; van der Flier, Clin Microbiol Rev, 2003

Rôle des corticoides

Action sur la sécrétion cytokinique Diminution des cytokines :IL1, IL6, IL8, TNFα, et prostaglandines Diminution via la voie du NF-КB et des TLR : Augmentation de la protéine IКBα, inhibiteur cytoplasmique de NF-КB en formant des complexes inactifs IКBα /NF-КB. Diminution de la phosphorylation inactivatrice de IКBα Inactivation des MAP kinases Mogensen, Infect Immun, 2008

Adcock,Immunol Cell Biol, 2001 Scheld, JID, 2002

Modéles expérimentaux Chez le porc; cellules endothéliales de plexus choroides; S. suis ; dexamethasone : limitation de l’altération des jonctions serrées épithéliales et limite l’expression de MMP3 Modèle expérimental de méningite chez le rat : limitation de l’expression de MMP9 Recueil de cellules mononuclées humaines, N. meningitidis,S. pneumoniae, dexamethasone : IL8, TLR, NF-КB. Tennenbaum, Brain research, 2008 Liu, Brain research 2008 Mogensen, Inf Immun, 2008

Conclusion Dexaméthasone actuellement recommandée dans les méningites bactériennes, ms discutée Avant ou avec les antibiotiques Effet démontré sur le contrôle de la réponse immunitaire cérébrale apparaissant délétère Analyse post hoc étude de van de Beek cause de décès liés à choc septique et SDRA plus qu’à une atteinte cérébrale. Van de Beek, Ann Med Int , 2004

Merci de votre attention