Syndrome d’activation macrophagique Véronique LERAY DESC réanimation médicale Juin 2007- Nice

Historique Scott « Histiocyte society » Risdall 1939 1987 Lancet 1979 « Réticulose medullaire histiocytaire » « Sd hémophagocytaire réactionnel » viral ou SAM Classe III: histiocytosarcome, LAM 5, leucémie myélomonocytaire aigue Classe I: histiocytose langerhansienne Classe II: histiocytose non langerhansienne bénigne =SAM Classe III: histiocytose maligne Activation et prolifération histiocytaire et lymphocytaire bénigne

Définition-terminologie Syndrome activation macrophagique ou lympho-histiocytaire (= SAM ou SALH) Entité clinico-biologique Syndrome hémophagocytose (= SHP) Histo-anapath Hémophagocytose lympho-histiocytaire (=HLH) Nosologie SAM=SHP=HLH

Epidémiologie Rare mais sous estimé+++ 1 à 4% hémophagocytose dans les myélogrammes Reiner Medecine 1988 Shirono Eur J Haematol 1995 Enfants: 1 cas / 1 million d’enfants Incidence annuelle 4 cas/an chez les sujets > 16 ans Pas d’age de prédilection (étiologie change avec l’age) Sex ratio M>F (1,2)

Classification SAM SAM primaire SAM secondaire Agents exogènes -virus, bactérie, parasites Lymphohistiocytose familiale - Mutation perforines - Mutation chr 9 - Autres mutations Déficits immuns - Griscelli syndrome Sd lymphoprolifératif lié à l’X Chediak-higashi SAM Maladies auto-immune Dé (granules de cytotoxicités)ficits génétiques qui ont en comun d’altérer la cytotoxicité des LTCD8 et NK sans modifier lors capacité de sécrétions des cytokines Néoplasie, Immunodépression Médicamenteuse DRESS Janka. Br J of Hematol. 2004

Etiologies Analyse des 8 plus grande séries (n=306) 6% 18% 7,2% 48,4% Risdall, Reiner, Albert, Tiab, Sailler, Wong, Tsuda, Kaito 6% 18% 7,2% 48,4% 29,7% Ces auteurs ont établ les facteurs étiologiques des SAM secondaires à partir de l’analyse des 8 plus grandes séries publiées de ce sd. Ainsi retrouvent ils comme facteur initiateur une infection virale dans 28,4% des cas, dont 10,5% lié au CMV, 6,9% liés à l’EBV, et 8,8% au VIH. + rarement ont été rapportés des observations mettant en cause les virus des hépatites, les virus herpès simplex, HHV6, HHV8, parvovirus, adénovirus, Coxsackie LymphomeT>Nk>B (20%) Autres hémopathies (8,2%) Tumeur solide (1,6%) Virale (28,4%): CMV++, EBV (2/3), HIV, HSV Bactérienne (15,4%): intrac ++, Mycobactéries Parasites/champignons (5,2%) Lupus +++, Still, PR, polyangeite micros, Sarcoidose, sclérodermie, connectivite D’après Karras et al Rev Med Int 2002

Activation Macrophage activés lymphocytes CD4 Th1 Lymphocytes CD8 « TRIGGER » Infection, lymphome, déficit immun, maladie auto-immune…. Activation lymphocytes CD4 Macrophage activés TNF-α, IL-1, IL-12 IL-18 Th1  Th2 Infiltration tissulaire ORGANOMEGALIE IL-2, IFNγ M-CSF, IFN-γ, TNF-α Cytokines proinflammatoires Déséquilibre Th1-Th2 la réponse s’amplifie en boucle état d’hypersécrétion cytokinique: tout ce passe comme si la réponse Th1 ne pouvait s’éteindre et ne cessait de s’amplifier Cytokines lymphocytes T (Th1) IL-2: activation du lymphocyte T INF-g: activation macrophage, up-regulation Fas M-CSF: activation macrophage GM-CSF: Balance Th1>Th2 Fas-L: Cytopénie, lyse hépatocytes Cytokines Macrophage TNF-a: activation du lymphocyte T IL-1: activation du lymphocyte T IL-12: Balance Th1>Th2 IL10 mais insuffisant pour Th2 IL18: Corrélation avec activité de la maladie induction de sécrétion de IL12 IL-1, IL-6, TNF-α, G-CSF Fièvre, pancytopénie, inflammation Fas-L Apoptose Cytopénie DMV Lymphocytes CD8 Pradalier. 2004 Pathol Bio;52:407-414

ORAGE CYTOKINIQUE !

Cytokines et SAM

Manifestations cliniques Début brutal ! Non spécifiques Présentation clinique souvent bruyante avec fièvre présente dès le début et quasi constante peut etre associée à un amaigrissement rapide Il existe fréquemment un syndrome tumoral lymphoide indépendemment de l’étiologie témoignant de l’infiltration histiocytaire tissulaire entrainant une HSMG dans 50 % des cas et des ADP pfdes ou sup - fqte ( 35%) + rare les atteintes pulmonaires à type d’infiltrats, atteinte cardiaque ou rénale, atteinte cutanée,atteinte neurologique + rare atteinte cutanée à type de rash ou éruption maculopapulause ou purpurique, œdème généralisée, ulcères cutanée, nodules hypodermiques,, panniculite histiocytaire Karras. Rev Med Int 2002

Éruption papulonodulaire et réticulée dos et racine des membres

Manifestations biologiques  Bi- ou pancytopénie Thrombopénie: précoce et sévère (CIVD) 86,8% Anémie 81,4% normochrome normocytaire arégénérative hémolyse intratissulaire et erythroblastose Leucopénie: tardive (lympho- et stt neutropénie) 67,7%  LDH: augmentation quasi constante (reflet de la lyse c)  Hypertriglycéridémie: précoce, >10N  Hyperférritinémie: très élevé, >3000μg/l: orientation +++ corrélés à l’activité du SAM  Trouble de l’hémostase 34,9% hypofinogénémie +/- CIVD  Atteinte hépatique 67,1% Cytolyse: précoce parfois sévère (ALAT) +/- IHC Cholestase: = tardive  Hyponatrémie: fréquente (SIADH) L’ensemble du tableau peut rapidement conduire à une défaillance multiviscérale fébrile Les anomalies biologiques sont constantes et permettent d’évoquer le dg Le signe cardinal est une cytopénie secondaire à la phagocytose intra medullaire des éléments hématopoietique mais également secondaire à la déplétion des précurseurs myéloides témoignant de l’action suppressive de certaines cytokines comme IL-1, TNF a, INFg Karras. Rev Med Int 2002

Cytologie et histologie Myélogramme: examen le + sensible (> BOM) Moelle riche Infiltration médullaire par des histiocytes d’aspects bénins > 3% macrophages médullaire Tsuda Int J Hématol 1997 > 2% macrophages médullaires Wong Am J Med 1992 Signes d’hémophagocytoses + erythroblastose fqte HEMOPHAGOCYTOSE ≠ SAM A REPETER ! Macrophages contenant de nombreux éléments cellulaires sanguins, intact ou partiellement digéré  Biopsie médullaire: bilan étiologique SAM  Biopsie ganglionnaire Biopsie hépatique: infiltrat sinusoidal par macrophage hémophagocytose (50% des cas)  Splénectomie  Peau, poumon: + rare

Nodules inflammatoires douloureux Images d’histiocytes hémophagocytaires CD68+ contenant des lymphocytes intracytoplasmiques nécrosés Nodules inflammatoires douloureux

Critères diagnostiques 5 critères doivent être présents Tous les critères doivent être présents Histocyte Society 1991/2004 Cliniques Fièvre > 7 jours splénomégalie Biologiques Bi- ou pancytopénie avec moelle riche TG > 2 mmol/l et/ou fibrinogène < 1,5g/l Ferritine> 500 μg/l  sCD25 sanguin Histologiques Hémophagocytose (medullaire, splénique, GG) Absence de signe de malignité Imashuku 1997 Int J Hematol Cliniques Fièvre > 7 jours Biologiques Bi- ou pancytopénie moelle riche Ferritine > 1000ng/ml LDH> 1000 UI/ml Histologiques Hémophagocytose (medullaire, splénique, GG)

Mortalité Infection: 40% mortalité VIH: 70% Lymphome:60 à 100% Karras et al. Rev Med Int 2002

Facteurs pronostics Clinique Etiologie ++ Age > 30 ans Absence d’adénopathies ou splénomegalie TTT immunosuppresseur préalable Biologique Cholestase hépatique +++ Hb < 10, Plaq < 100.000 Hyperferritinemie >500µg/l PDF >10ng/ml b2 microglobulinemie >3ng/ml IFN-γ >30 UI/l, sIL2-R >10000 ( survie 5 ans 36% vs 78%) TNFа Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003 Kaito et al Eur J haematol, 1997

SAM en réanimation FDR de surmortalité du sepsis ? Mortalité 50-88% Stephan et al Chest 1999 Stephan et al Clin Inf Dis 1996 François et al Ann Fr Anest reanim 2001 François et al Am J Med 1997 n=52 (sur 147) Thrombopénie n=20 Choc septique + thrombopénie n=25 DMV + thrombopénie n=50 Etude prospective monoentrique Étude prospective monocentrique Etude prospective monocentrique 67% SAM 60% SAM (12) 44% SAM (11) 64% SAM (32) François: hemophagocytose est une cause fqte de thrombopénie inexpliquée chez patient avec sepsis sévère- élévation M-CSF- DO et infection est un facteur de risque indépendantd’hémophagocytose) Incidence élevée d’hémophagocytose chez les patients de réanimation en défaillance polyviscérale FDR de surmortalité du sepsis ? Mortalité 50-88%

SAM et DMV SAM peut faire partie d’un SDM SAM apparaît avant et disparaît après DMV Même Trigger : infection virale ou bactérienne Même cytokines impliquées Gauvin et al, Crit care Med; 2000 Reiner et al, Medicine, 1998 (adulte 4 SAM sur 23 DMV)

Traitement: que faire en réanimation ? Traitement symptomatique Traitement étiologique +++ Traitement anti-viral (HSV,VZV, CMV), bactérien, anti fungique, chimiothérapie Traitement immunosuppresseur Étoposide (VP 16) Imashuku et al. J Clin Oncol. 2001 corticothérapie Ciclosporine Immunoglobuline IV Anti-TNFa (étanercept et infliximab) URGENCE Lymphome, infection (EBV++) pathologie auto-immune, infection infection auto-immune Henzan et al. Am J Hematol. 2006

Les immunoglobulines intra-veineuses 78% Succès 38% Apport Ac neutralisants Rôle immunomodulateur Blocage des récepteurs Fc Activité des lymphocytes T Activité helper T suppresseurs Hypercytokinémie Viral (3) Bactérien (3) Fungique (3) LED (3) Déficit immun (2) Lymphome (2) n= 17 1,6 g/kg/j 3 jours Larroche.Ann Med Int, 2000; 151: 533-539

Traitement symptomatique Traitement étiologique Forte dose corticoides Pic de ferritine > 2j Pas d’infection EBV Pas de néoplasie Néoplasie Infection EBV Ig IV 1-2g/Kg 2j Ciclosporine + Etoposide ou chimiothérapie (étiologie) Si échec Si échec Etoposide/polychimiothérapie Ac anti thymocyte Échange plasmatique Splénectomie Greffe de moelle Etoposide/ ciclosporine Si échec Emmenegger 2005. Swiss Med:135:299-314

Conclusion Pathologie grave avec mortalité élevée Rare mais sous estimée! Activation LT + macrophage « orage cytokinique » Tableau clinico-biologique non spécifique: ensemble d’arguments 1) Dosage ferritine 2) Myelogrammes répétés 3)Bilan étiologique ++ Pronostic dépend de la précocité du traitement: urgence thérapeutique Pas de recommandation de traitement Collaboration multidisciplinaire Existence d’un « SAM de rea » ? 

Bicytopénie fébrile + hyperferritinémie = Myelogrammes

Bibliographie Reiner Medecine 1988 Shirono Eur J Haematol 1995 Janka. Br J of Hematol. 2004 Karras et al Rev Med Int 2002 Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003 Kaito et al Eur J haematol, 1997 Stephan et al Chest 1999 Stephan et al Clin Inf Dis 1996 François et al Ann Fr Anest reanim 2001 François et al Am J Med 1997 Gauvin et al, Crit care Med; 2000 Larroche.Ann Med Int, 2000 Reiner et al, Medicine, 1998 Henzan et al. Am J Hematol. 2006 Emmenegger 2005. Swiss Med: