Corticoïdes: pas dans le choc septique……….. O.Brissy DES Cardiologie Marseille D.E.S.C. Reanimation Medicale

Concept d’Insuffisance surrénalienne relative Efficacité du traitement Sécurité du traitement Conclusion HSHC

Historique Stress, besoin vital d’ Hormones Surrénaliennes Scott, WJ, The influence of the adrenal glands on resistance II: the toxic effect of killed bacteria in adrenalectomized rats. J Exp Med 1924; 39:457. Seyle, H. A syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature 1936; 138:32. Hench, PS, Slocomb, CH, Polley, HF, KendalL, EC. Effect of cortisone and pituitary adrenocorticotropic hormone (ACTH) on rheumatic diseases. J Am Med Assoc 1950; Spink, WW. ACTH and adrenocorticosteroids as therapeutic adjuncts in infectious diseases. N Engl J Med 1957 Wagner, HN Jr, Bennett, IL Jr, Lasagna, L, et al. The effect of hydrocortisone upon the course of pneumococcal pneumonia treated with penicillin. Bull Johns Hopkins Hosp 1956; 98:197. Kass, EH. Adrenocorticosteroids and the management of infectious diseases. AMA Arch Intern Med 1958 Bennett, IL Jr, Finland, M, Hamburger, M. The effectiveness of hydrocortisone in the management of severe infections. JAMA 1963; 183:462. Insuffisance surrenalienne absolue est rare chez les patients choqués, <3% Burry Ann Pharm 2004 Insuffisance relative…=production suboptimale….

Physiologie Schematic outline of regulation of the HPA axis ACTH and cortisol levels in a normal subject

Dans le choc septique Activation de l’axe hypothalamo hypophysaire corticotrope Augmentation de la cortisolémie Surtout si I.Rénale, hypoalbuminémie Cytokines inflammatoires Perte du cycle nycthemeral Cortisol levels in normal subjects and the critically ill Diminution de la cortisolemie: traitement, lésions cérébrales, néoplasie, hémorragie surrénalienne, corticotherapie anterieure… Malerba ICM 2005

Relative Adrenal Insufficiency Problème diagnostic: La prévalence de l’insuffisance surrénale relative peut ainsi varier de 0 à 77 % en fonction des études selon la définition retenue de l’insuffisance surrénale relative, la population étudiée, les seuils de cortisolémie retenue et l’utilisation ou non d’un test de stimulation à l’ACTH. Dans le choc septique réfractaire, la prévalence est comprise entre 50 et 75 %, Keh D, Sprung CL. Use of corticosteroid therapy in patients with sepsis and septic shock: an evidence-based review. Crit Care Med 2004

Relative Adrenal Insufficiency une valeur < 100 nmol/L (3,6 μg/dl) signe une insuffisance surrénalienne absolue Cortisolémie: valeur variable, difficilement interprétable mais si<15µg/dl mauvais facteur pronostic Test ACTH: cortisolémie de base, 250µg synacthène IV Cortisolémie à 30 et 60min Si le concept d’insuffisance surrénale relative est physio-pathologiquement valide, la supplémentation hormonale devrait améliorer les patients avec un delta cortisol< 9μg/dl mais pas les autres… Annane, D et al. A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin JAMA 2000 Outcomes of septic shock associated with baseline cortisol level and adrenal responsiveness to 250 mcg injection of cosyntropin

Cronin L et al. Crit Care Med 1995 Corticoïdes et sepsis Fortes doses: pas d’effet bénéfique, augmentation des surinfections 30mg/kg de methylprednisolone Bone RC,NEJM1987,Sprung NEJM 84 Méta-analyse des essais de corticothérapie à forte dose Cronin L et al. Crit Care Med 1995

Études prospectives, randomisées de l'emploi à faibles doses de corticoïdes en cas de choc septique avant corticus . Auteur [réf] Intervention Commentaires Bollaert et al. [50] (n = 41) HC 100 mg IV x 3/j pendant 5 jours puis arrêt (si absence de guérison du choc) ou arrêt progressif     Guérison du choc (+ 47 %) Pas d'effet sur la survie Briegel et al. [51] (n = 40) HC 100 mg en 30 min puis perfusion de 0,18 mg/kg/h pendant 6 jrs puis arrêt progressif     Guérison du choc (+ 25 %) Pas d'effet sur la mortalité Keh et al. [52] (n = 40) HC 100 mg en 30 min puis perfusion de 0,18 mg/kg/h pendant 3 jrs     Guérison du choc (+ 40 %) Pas d'effet sur la mortalité Chawla et al. [53] (n = 53) HC 100 mg IV x 3/j pendant 5 jrs puis arrêt (si absence de guérison du choc ou arrêt progressif)     Guérison du choc (+ 37 %) Pas d'effet sur la mortalité Annane et al. [54] (n = 300) HC 50 mg x 4/j + fludrocortisone 50 µg pendant 7 jours     Guérison du choc (+ 20 %)     de mortalité (- 10 %) HC : hydrocortisone

L’étude/exception française 300 patients, monocentrique, double aveugle Placebo VS HSHC (50mg x 4) + fludroC (50µg) Patient non déchoqué au bout d’une heure Classification selon réponse au test au synacthene 250µg d’ACTH, seuil de variation de la cortisolemie 9µg/dL

Non répondeurs/ Répondeurs Diminution de la mortalité chez les patients en ISR à J28 et à la sortie de l’hopital. Pas d’effet sur la mortalité en l’absence d’insuffisance surrénalienne

Mais… Mortalité élevée dans le groupe placebo 55% de mortalité dans les chocs septiques en Europe SOAP study JL Vincent CCM 2006 Influence de la fludrocortisone?

CORTICUS Hydrocortisone is widely used in patients with septic shock even though a survival benefit has been reported only in patients who remained hypotensive after fluid and vasopressor resuscitation and whose plasma cortisol levels did not rise appropriately after the administration of corticotropin. Shock septic: ‘‘a death rate of 33 to 61% has been reported in the placebo groups of multicenter trials’’.

CORTICUS Etude multicentrique internationale (52 réa, 9 pays) randomisée double aveugle contrôlée vs placebo Objectif principal: taux de mortalité à J28 des patients en choc septique non répondeurs à la stimulation surrénalienne Objectifs secondaires: Mortalité à J28 des patients répondeurs Taux de mortalité en réanimation et à l’hôpital Mortalité à 1 an Réversibilité des défaillances d’organes et du choc septique Durée d’hospitalisation en réanimation et à l’hôpital Tolérance

MATERIEL ET METHODE Inclusion de Mars 2002 à Novembre 2005 2 analyses intermédiaires 800 patients à inclure: 10% de diminution de mortalité chez les non répondeurs (mortalité estimée à 50%) par rapport à l’ensemble des patients Analyse en intention de traiter

RANDOMISATION MOINS DE 72H APRES LE DEBUT DU CHOC Critères d’inclusion Infection au cours des 72 dernières heures SIRS Choc septique au cours des 72 dernières heures: PAS < 90mmHg ( ou diminution de 50mmHg) pendant >1H malgré expansion volémique OU traitement par vasopresseurs pendant >1h (QSP PAS > 90mmHg) + ≥1 dysfonction d’organe Consentement du patient RANDOMISATION MOINS DE 72H APRES LE DEBUT DU CHOC

Critères de non inclusion Age < 18ans, grossesse Pronostic de survie (cancer)< 3 mois, NTBR, patient moribond ACR < 72h Immunosuppresseurs, radio-chimiothérapie <4s Corticothérapie au long cours dans les 6 derniers mois ou administration en aigu < 4 semaines (CS inhalés inclus) VIH IDM ou embolie pulmonaire Durée d’hospitalisation en réa > 2 mois

Design Corticus 499 patients, multicentrique, double aveugle. HSHC 50mg x4 vs placebo Classification selon réponse au test au synacthène 250µg d’ACTH, seuil de variation de la cortisolémie 9µg/dL

251 groupe hydrocortisone 60,4% si injection d’etomidate Résultats 500 patients randomisés Protocole d’administration de l’hydrocortisone: - J1 à J5: 50 mg IVD x 4/j - J6 à J8: 50 mg x 2/j - J9 à J11: 50 mg /j 1 251 groupe hydrocortisone 248 groupe placebo 115 non répondeurs 118 répondeurs 108 non répondeurs 136 répondeurs 46,7% de non répondeurs (Δcortisol ≤ 250 nmol/l ou ≤ 9μg/dl) 60,4% si injection d’etomidate

Résultats Pas de différence sur la mortalité

Un effet sur la durée du choc septique…. Effet Cardiovasculaire: augmentation de la sensibilité des récepteurs adrénergiques aux effets de leurs agonistes, élévation de la PA, réduction de la durée de prescription des catécholamines Kaplan-Meier Curves for the Time to Reversal of Shock

Hémodynamique et corticoïdes Mais prévisible… Hémodynamique et corticoïdes Bellissant et al Clin Pharmacol Ther 2000

Corticothérapie et Hémodynamique ne semblent pas être liées pas la dysfonction surrénalienne… 52 patients analyse rétrospective multicentrique Traités par HSHC 2 groupes selon la réponse hémodynamique (baisse des amines après corticothérapie)

PAS de difference: réponse HDN indépendante du statut surrénalien.

Sécurité 200 mg d’HSHC…. Soit 50 mg de cortancyl/solupred Soit une posologie > traitement anti rejet….

Risque infectieux CORTICUS HSHC Placebo Bactériémie à Chryseobacterium indologenes chez un patient traité par corticothérapie F. Sibellas, I. Mohammedi, J. Illinger, G. Lina, D. Robert AFAR 2007 And so WHAT Julien?

Corticoides et…. Corticus Hyperglycemie Dyslipidemie Sepsis HSHC placebo Neuropathie?

Conclusion Intéressant en physiologie Pas de preuve de l’efficacité in vivo hormis sur une étude…débattue Cheval de bataille (mais pas de course) d’une équipe Simple effet hypertenseur ? Risque probablement sous estimé et sous publié…

Niveau de preuve AVANT CORTICUS Keh D, Sprung CL. Use of corticosteroid therapy in patients with sepsis and septic shock: an evidence-based review. Crit Care Med 2004

We suggest intravenous hydrocortisone be given only to adult septic shock patients after blood pressure is identified to be poorly responsive to fluid resuscitation and vasopressor therapy (Grade 2C). We suggest the ACTH stimulation test not be used to identify the subset of adults with septic shock who should receive hydrocortisone (Grade 2B).