Asthme Aigu Grave & Traitements Pharmacologiques DESC Réanimation Médicale LYON Janvier 2010 Chrystelle SOLA DESAR Montpellier

ne doit retarder le traitement Gravité… Éléments épidémiologiques - Sexe masculin - Consommation de ß2+ en  - Corticothérapie dans les 3 mois - Tabagisme actif - Antd d’hospitalisat° en réa / VM Signes respiratoires : difficulté à parler ou à tousser cyanose contraction des SCM - polypnée > 30 / min - SpO2 < 90% Débit expiratoire de pointe < 150 l/mn ou < 30% théo Signes cardiovasculaires : - Tachycardie > 120 / min - Instabilité Hémodynamique - Signes droits - pouls paradoxal Signes neurologiques: - agitation - trouble de la vigilance ++++ Aucun examen ne doit retarder le traitement

Les Cibles….

OXYGÉNATION BRONCHODILATATEURS ANTI-INFLAMMATOIRES Les autres…

Granulométrie optimale = 5µ OXYGÉNOTHÉRAPIE TOUJOURS, PRÉCOCE Inhomogénéité du rapport VA/QHypoxémie aggravée par β2+ qui inhibe la VCH Pour SpO2 > 92% (> 95% femme enceinte, maladie cardiaque, enfant) Débit 6-8 l/mn +++ lors des nébulisations Granulométrie optimale = 5µ Masque faciale pour nébulisation ou masque haute concentration

β-2 mimétiques 1ière INTENTION Ph. Devillier et al, la Lettre du Pharmacologue, 1996 10 (6) 118-125

β-2 mimétiques pas d’efficacité supérieure prouvée – Voie sous-cutanée: 1 ampoule (1 mL : 0,5 mg) (chez l’enfant 7 à 10 μg/kg ou 0,15 à 0,2 mL/kg) voie parentérale rapide: efficacité < 5 mn – Perfusion veineuse continue: 1 mg/h de salbutamol  0,5 à 1 mg/h toutes les 5 à 6 mn MAX 5 mg/h (chez l’enfant, la dose sera adaptée au poids). UNIQUEMENT devant l’échec des méthodes d’inhalation pas d’efficacité supérieure prouvée plus d’effets secondaires systémiques très utilisée en France ??

2 Agonistes - Autres modalités d’administration – Spray doseur/aérosol 2 à 4 bouffées toutes les 5 à 10 mn plus rapide /aussi efficace que la nébulisation (! pas adaptée au petit enfant:chambre d’inhalation) 2 Agonistes - Autres modalités d’administration AD + Chambre d’inhalation 2.500 2.300 2.100 1.900 FEV1 1.700 1.500 1.300 1.100 Dry powder 0.900 MDI 0.700 Nebulizer 0.500 0.300 30 60 90 120 180 240 300 360 Raimondi, Chest 1997 TIME (minutes)

+ D’EFFETS SUR LES BRONCHES - D’EFFETS SYSTÉMIQUES La voie locale … • Objectif : Utilisation de la voie respiratoire - Atteindre le tissu cible - Agir sur le calibre bronchique - Haute concentration locale + D’EFFETS SUR LES BRONCHES - D’EFFETS SYSTÉMIQUES

NÉBULISATIONS voie inhalée >>> voie IV Continues OU intermittentes ? Continue > intermittente (Shrestha, Chest 1996) Continue = intermittente (Besbes-Ouanes, Ann Emerg Med 2000) Gaz propulseur : Oxygène (6 à 8 L / min) Héliox = vecteur O2 (Hendersson et al. Ann Emerg Med 1999) non recommandé en routine (Rodrigo, Chest 2003) (Salmeron, AJRCCM1994) Béta2agonistes sélectifs /action rapide Salbutamol:Ventoline® Terbutaline :Bricanyl ® 3 X 5 mg /1h puis 5 mg/3h

EFFETS INDESIRABLES Stimulation des récepteurs β1 et/ou β2 extrapulmonaires Cardio-vasculaire, muscles striés, hépatique… Effets cardiovasculaires : tachycardie sinusale, allongement QT, ischémie myocardique, hypotension par vasodilatation Tremblement des extrémités (présence de récepteurs ß2 au niveau des muscles striés). Effets métaboliques observés à doses élevées: hypokaliémie de transfert, hyperglycémie par glycogénolyse, hyperlactatémie… La voie inhalée permet de limiter l'intensité de ces effets.

Place de l’ADRÉNALINE Sympathomimétique non sélectif Effet β2 identique Effet α vasoconstricteur :  Oedème Indication Asthme aigu grave avec collapsus Alternative aux Agonistes 2-adrénergiques en cas de choc (anaphylactique ++) : 0,2 – 0,3 µg/kg/min pour certains, asthme résistant au salbutamol Surveillance Monitoring cardio-respiratoire: risque de trouble du rythme. Voie veineuse: Risque de nécrose cutanée si diffusion en sous-cutanée.

Nébulisation: Adrénaline vs Salbutamol Méta-analyse of randomized trials American Journal of Emergency Medicine March 2006 Comparison between nebulized adrenaline and β 2 agonists for the treatment of acute asthma. Gustavo J. Rodrigo 6 études, 161 adultes, 121 enfants Pas avantage épinéphrine nébulisée

Anti-cholinergique Bromure d’ipratropium: ATROVENT ® R M2 présynaptiques : rétrocontrôle de la libération d’ACh R M2 et M3 postsynaptiques : contraction muscle lisse Bromure d’ipratropium: ATROVENT ® 3 nébulisations à 0,5mg dans la première heure, couplées aux nébulisations de bêta-2 + Moins efficaces que les bêta 2+ long délai d’action (60 à 90 min au pic) puissance moyenne (15% d’ DEP) effet persistant entre 3 et 9 heures Effets bronchodilatateurs significatifs si: - Administration précoce à forte dose (Rodrigo, Thorax 2005) - Patients avec DEP < 30% théorique (DEP < 100 L/min) - En association avec β-2 stimulants (Rodrigo, Chest 2003) Voie inhalée uniquement Pas d’effet secondaire

Bénéfice de l’association aux β2 agonistes dans les formes les plus graves 60 30 10 40 100 20 50 90 80 70 Rodrigo, AJRCCM 2000 120 150 180 Pre TIME ( min) FEV1  30% FEV1 (% PREDICTED) C n = 70 IB n = 58 FEV1 > 30% IB bromure d’ipratropium C contrôle

CORTICOÏDES l’asthme est une maladie inflammatoire!!! Indication Logique et FORMELLE ANTI-INFLAMMATOIRE:  oedème et hypersécrétion bronchique Administration Précoce: action retardée > 6h Potentialisation :  nb de récepteurs ß2,  affinités aux ß2 agonistes

CORTICOÏDES  IV ou PO: efficacité identique (Levy, Int Care Med 1998; McFadden, AJRCCM 2003) Doses élevées n’améliorent pas l’efficacité (Marquette, Eur Respir J, 1995) Voie inhalée : résultats contradictoires (Rodrigo, Chest 1999; McFadden, AJRCCM 2003)  non retenu par la conférence de consensus dans l’AAG Dose recommandée : 1 mg/kg/j méthylprénisolone Relais IV-Per os : dès que possible Corticothérapie générale : 7 à 8 jours, 5 j chez l ’enfant   : Méthylprednisolone 1 mg / kg / j  : Méthylprednisolone 6 mg / kg / j

effets secondaires comparables au placebo CORTICOÏDES Méta-analyse (Rowe, Respir Med 2004) 12 études prospectives contrôlées regroupant 844 patients - diminution des hospitalisations (OR = 0,50) surtout marqué pour : - patients non corticothérapés (OR = 0,37) - crise grave (OR = 0,35) effets secondaires comparables au placebo

Méthyl-xantine utilisation injustifiée chez l’adulte THEOPHYLLINE utilisée depuis plus de 50 ans IPDE non spécifique Index thérapeutique étroit +++  monitorage des taux sériques (5 à 15 μg/ml) Voie IV uniquement disponible dans l’AAG • Méta-analyse (essais controlés) - pas d’effet additif aux ß2+ - effets secondaires +++ Littenberg, JAMA, 1988 (13 trials) Parameswaran, Cochrane Database Syst Rev, 2000 (15 trials) utilisation injustifiée chez l’adulte non recommandée même en cas de crise résistante encore discutée chez l’enfant C. Marguet, Rev Mal Respir 2007

SULFATE DE MAGNÉSIUM Mécanisme dans l’asthme…?  affinité β récepteurs Antagoniste du Ca++ Action myorelaxante Inhibition libération ACh Anti-inflammatoire  libération médiateurs par lymphocytes et macrophages  Σ de PgI2 Inhibe les PNN MagnesiumNebulisé

SULFATE DE MAGNÉSIUM Magnésium IV Magnésium Nébulisé VEMS < 30% Mg Δ FEV1 = 0.83 Saline Δ FEV1 = 0.19 VEMS > 30% Mg Δ FEV1 = 0.64 Saline Δ FEV1 = 0.51 Silverman , Chest 2002 Hughes, Lancet 2003

résultats contradictoires et preuves insuffisantes 24 études 15 IV, 9 Aérosols Enfant IV = OUI Aérosol = ? Adulte IV = OUI pour les plus graves Aérosol = ? résultats contradictoires et preuves insuffisantes 29 patients les plus graves 129 patients randomnisés Nébulisation β2+/anti-cholinergique HSHC 200 mg +/- Sulf.Mg++ 1,2mg?? IV sur 15 mn Bradshaw TA, Respir Med 2008

2002

Ni bronchodilatateur Ni anti-inflammatoire HELIUM-O2 gaz inerte, incolore, inodore, léger, non explosif, très peu soluble et ininflammable Ni bronchodilatateur Ni anti-inflammatoire flux turbulent  flux laminaire EFFETS BENEFIQUES  résistances des VA,  travail respiratoire,  p° d'insufflation - améliore la diffusion du CO2 - diffusion plus distale des bronchodilatateurs inhalés. "c'est comme si on remplaçait l'huile par de l'eau, cela facilite l'évacuation" P Sattonnet

Etude prospective, randomisée, double aveugle (!?) 15 SMUR - 2 ans - 203 patients Etude prospective, randomisée, double aveugle (!?) He /O2 : 65 - 35 % pendant 1 heure + beta2 innhalés P Sattonnet, Réanimation, 2003

HELIUM-O2 conclusions not changed Heliox for non-intubated acute asthma patients Rodrigo GJ., Pollack CV, Rodrigo C, Rowe BH, Review 2006 Last assessed as up-to-date: 26 May 2009 Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4, 2009 Status in this issue: New search for studies completed, conclusions not changed AUCUNE différence entre l'héliox et un mélange gazeux conventionnel ne peut être mis en évidence à ce jour

HELIUM-O2 En VS: persistance d'une hypercapnie après une heure de traitement par β2 agonistes et glucocorticoïdes IV En VM: en cas de bronchospasme majeur responsable d'une acidose respiratoire sévère (pH < 7,15) et d'une défaillance hémodynamique persistante malgré un ttt médical maximal et après constat d'échec des halogénés.

différences sont d’autant plus importantes que la FiHe est élevée. HELIUM-O2 En pratique ? Difficultés liées au patient FiO2 < 40 % Difficultés techniques en VM FiO2 réglée ≠ FiO2 délivrée respirateur Simplicité en VS?  le VT délivré >VT réglé le VT expiratoire mesuré sous-estimé. différences sont d’autant plus importantes que la FiHe est élevée. D. Tassaux, Reanim Urgences 2000

Halogénés  Agents anesthésiques « gazeux » Pharmacologie complexe +++ - Bronchodilatateurs in vitro / in vivo Quelques cas / séries publiés  inhibition du tonus cholinergique (action pré-ganglionnaire) effet direct bronchodilatateur 1. en raison de sa toxicité (hépatique) , l'halothane ne devrait plus être utilisé 2. l'enflurane et le desflurane semblent assez irritants pour les voies aériennes … 3. l'expérience avec le sévoflurane est trop ténue … 4. l'essentiel de l'expérience porte sur l'isoflurane, peu toxique, d'efficacité rapide. Il n'existe pas de données sur l'association de l'hélioxthérapie et celle des agents volatils.

Thomson H and coll Anaesthesia. 2007; Association hélium-sévoflurane : une thérapeutique de sauvetage dans l’asthme aigu grave AFARVolume 28, Issue 1, January 2009 J. Nadaud, C. Landy, T. Steiner, G. Pernod, J.C. Favier Thomson H and coll Anaesthesia. 2007; Use of the AnaConDa anaesthetic delivery system to treat life-threatening asthma. administration de agents halogénés par PSE

Anti-leucotriène Antagonistes des récepteurs des cystéine-leucotriènes.  bronchoconstriction et hypersécrétion de mucus

Kétamine Anti NMDA

2002

Merci !!!