FAUT-IL CORRIGER UNE HYPOALBUMINEMIE ? Evidemment! Damien LIPP Manolie PHAYPHET Maud COUDROT

Albumine humaine Poids moléculaire: 68000 Synthèse principalement par le foie Polypeptides de 585 acides aminés 55% de l ’ensembles des protéines plasmatiques Espace de diffusion : secteur vasculaire 40%, secteur extravasculaire 60% Demi-vie 15 à 19 jours Intestin: phénomène physiologique de trassudation augmenté lors d ’entéropathies exsudatives non-filtrée par les reins

Transport de substances Exogènes: médicaments Benzo, penicillines, aspirine, digitoxine Warfarine,phénylbutazone Iode Colorant Vit C Endogènes: ions organiques ou inorganiques bilirubine acides gras non estérifiés hormones thyroïdiennes glucose Albumine - structure tridimensionnelle qui permet la formation de site de fixation de molécules diverses - régule l ’activité de nombreux médicaments  hypoalbuminémie à 20g/L : 90% d ’augmentation de la fraction libre

EXEMPLE DU CORTISOL Harahian et al NEJM 2004; 350:1629-38 Dosage du costisol basal, cortisol sous ACTH, cortisol libre chez 66 patients (APACHE III> 15) et 33 volontaires sains 66 patients : 36 alb < 25 Cortisol basal+stimulé est plus bas chez les sujets hypoalbuminémiques alors que le cortisol libre est similaire dans les 2 groupes Chez les 66 patients cortisol libre et cortisol libre stimulé était normal ou élevé Dosage du cortisol libre pourrait éviter l`administration du glucocorticoides inutiles

Pression oncotique : Loi de Starling Force hydrostatique Force oncotique 1500 ml drainé Par le système lymphatique Conditions normales +22 +7 -2 +14 9 - 8 =1 mm Hg Etats Hypo-oncotiques +7 +16 -2 +11 9 - 5 = 4 mm Hg

Restaurer la pression oncotique? Guyton et al. Circ Res 1959 ; 7: 649-67 Relation entre l ’eau pulmonaire extravasculaire et la pression hydrostatique au niveau du capillaire pulmonaire du chien animal sain: œdème pulmonaire à partir de 24 mmHg animal hypo-oncotique : 11 mmHg

Les solutés de remplissage Rackow et al. J Appl Physiol 1987;62:2421-5 Effets de la perfusion d ’albumine sur la PO, la PaO2 et sur l ’eau pulmonaire extra-vasculaire

Le pouvoir anti-oxydant Propriétés anti-oxydantes Groupement thiol (forme oxydée ou réduite ) Liaison et transport de molécules connues anti- oxydatives Liaison avec des certains métaux qui permet de limiter la formation de radicaux libres Etat physiologique: les mécanismes anti-oxydants sont suffisants mais peuvent être dépassés en état de stress

Perfusion d ’albumine,albuminémie et thiols Perfusion d ’albumine chez les sujets sains et les sujets en état de choc septique Quinlan et al Clin Sci 1998; 95: 459-65

Quinlan et al. Crit Care Med 2004 Vol 32, No 3 Etude prospective, randomisée contre placébo 21 patients ALI : 10 reçoivent 25 g d’albumine toutes les 8 heures 11 reçoivent du placébo Dosage de l’albuminémie, thiols, marqueurs de l’oxydo-réduction Conclusion: la perfusion d’albumine influence favorablement le statut anti-oxydant tiol-dépendant

Contre-Indication et effets secondaires CI: hypersensibilité à l ’un des constituants Réaction anaphylactoïdes incidence de 0.033% (< à l ’incidence avec les gélatines et les HEA, réaction moins intense qu ’avec les dextrans ) risque infectieux : sécurisation de la préparation très stricte Interférence avec l ’hémostase plutôt procoagulant pour des dilutions modérées et plutôt hypocoagulant pour des dilutions plus importantes pas d ’effet propre

Albumine humaine Indication de l ’AFSSAPS Remplissage vasculaire si les colloïdes artificiels sont CI ou à leur posologie maximale brûlés graves échanges plasmatiques syndrome de Lyell Remplissage vasculaire si syndrome oedémateux majeur associé à une hypoalbuminémie en dehors de la phase initiale de remplissage au cours de GVH

Conférence de consensus 1995 Valeur seuil de PO,albuminémie et protidémie en période péri-opératoire sur le risque de survenue d ’un œdème pulmonaire PO>12mmHg albumine >20 g/L protidémie >35 g/L Place de l ’albumine dans le remplissage vasculaire pas d ’arguments privilégiant l ’albumine toxémie gravidique, prévention du syndrome de stimulation ovarienne

Albumine humaine Paracentèse de volume important d ’une ascite tendue ou volumineuse Infection spontanée du liquide d ’ascite Phase péri-opératoire de transplantation hépatique chez la femme enceinte en situation de pré-éclampsie avec fuite protéique importante démontrée par l ’hypoprotidémie

Conférence de consensus 1995 Indication à l’exclusion du remplissage vasculaire Pertes protidiques massives et prolongées associées à un défaut de synthèse brûlés à la phase initiale puis si alb< 20 g/L chirurgie hépatique réanimation post opératoire, fonction de transport (si < aux seuils ) A quelle concentration : pas d ’étude n ’a permis de mettre en évidence une différence d ’efficacité entre 4% et 20% si hyperinflation hydrique: plutôt 4% mobiliser l ’eau extravasculaire plutôt 20%

Conférence de consensus 1995 Risques à court et à long termes réduits accidents anaphylactoïdes risque de transmission d ’agents pathogènes ne peut être exclu mais aucun accident de transmission à ce jour

UTILISATION DE L’ALBUMINE EN REANIMATION: DIFFERENTES SITUATIONS CLINIQUES

Étude de GREG et al. Crit Care Med 2002 Vol 30,n°10 ALBUMINE et SDRA (1) Albumine et furosémide chez les patients hypoprotidémiques présentant un SDRA Étude de GREG et al. Crit Care Med 2002 Vol 30,n°10

* Chez les patients présentant un SDRA, on observe Hypoprotidémie Rétention liquidienne Gain pondéral

* Chez les patients présentant un SDRA, on observe Hypoprotidémie Rétention liquidienne Gain pondéral * BUT de l’étude: déterminer si la diurèse et le remplissage vasculaire chez ces patients, est susceptible d’améliorer les échanges gazeux * Etude en double-aveugle, prospective randomisée, vs placebo * 37 patients ventilés , avec un ALI, et prot. Sériques  5g/dL *Pdt 5 jours: 25 g d’alb. humaine/8h+furosémide en continu Versus placebo

* RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité

* RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité

* RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité 2- Augmentation des protéines sériques significative

* RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité 2- Augmentation des protéines sériques significative

* RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité 2- Augmentation des protéines sériques significative 3- Augmentation significative du rapport PaO2/FiO2 en 24h

* RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité 2- Augmentation des protéines sériques significative 3- Augmentation significative du rapport PaO2/FiO2 en 24h

* RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité 2- Augmentation des protéines sériques significative 3- Augmentation significative du rapport PaO2/FiO2 en 24h 4- Amélioration de l’hémodynamique avec  significative du rapport PAM(mmHg)/FC(bpm)

* RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité 2- Augmentation des protéines sériques significative 3- Augmentation significative du rapport PaO2/FiO2 en 24h 4- Amélioration de l’hémodynamique avec  significative du rapport PAM(mmHg)/FC(bpm)

* RESULTATS: 1- Perte pondérale significative (p=0,04): en moyenne de 5,3kgs de plus dans le groupe traité 2- Augmentation des protéines sériques significative 3- Augmentation significative du rapport PaO2/FiO2 en 24h 4- Amélioration de l’hémodynamique avec  significative du rapport PAM(mmHg)/FC(bpm) DONC, l’Albumine améliore l’équilibre liquidien, l’oxygénation et l’hémodynamique chez les patients hypoprotidémiques présentant un SDRA.

ROBERT J. and al. Crit Care Med 2000 Vol.28 N°9 ALBUMINE ET SEPSIS ROBERT J. and al. Crit Care Med 2000 Vol.28 N°9 Chez les patients en sepsis, l’hypoalbuminémie semble être un facteur favorisant de survenue d’un SDRA

ALBUMINE ET SEPSIS ETUDE rétrospective chez 455 patients de réanimation (7centres différents) présentant un sepsis sévère. BUT:Comparer en fonction du taux de protidémie, l’évolution de ces patients, la survenue d’1 SDRA, le taux de mortalité.

ALBUMINE ET SEPSIS RESULTATS: L’hypoprotidémie est significativement corrélée à - une prise de poids

ALBUMINE ET SEPSIS RESULTATS: L’hypoprotidémie est significativement corrélée à - une prise de poids

ALBUMINE ET SEPSIS RESULTATS: L’hypoprotidémie est significativement corrélée à - une prise de poids - la survenue d’un ARDS 92% des patients ayant développé un ARDS avaient une protidémie 6g/dL.

ALBUMINE ET SEPSIS RESULTATS: L’hypoprotidémie est significativement corrélée à - une prise de poids - la survenue d’un ARDS

ALBUMINE ET SEPSIS RESULTATS: L’hypoprotidémie est significativement corrélée à - une prise de poids - la survenue d’un ARDS - une mortalité plus importante

ALBUMINE ET SEPSIS RESULTATS: L’hypoprotidémie est significativement corrélée à - une prise de poids - la survenue d’un ARDS - une mortalité plus importante - une durée de ventilation mécanique 

ALBUMINE ET SEPSIS RESULTATS: L’hypoprotidémie est significativement corrélée à - une prise de poids - la survenue d’un ARDS - une mortalité plus importante - une durée de ventilation mécanique  Et ceci d’autant plus que l’hypoprotidémie est profonde. Le paramètre qui semble être le plus prédictif d’une évolution péjorative est la protidémie de départ et sa variation au cours du temps

ALBUMINE ET CIRRHOSE en réanimation Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis SORT P. and al. NEJM, vol 341 N°6 BUT: Déterminer si l ’expansion volémique chez les patients porteurs d ’une cirrhose + infection spontanée du liquide d ’ascite avec des perfusion d’albumine Réduisait la mortalité et la survenue du syndrome hépato-rénal

126 patients 63 patients groupe albumine+cefotaxime cefotaxime+Alb 1.5g/kg J0, 1g/kg J3 63 patients groupe contrôle cefotaxime seul 59patients (94%) guérison 62patients(98%) P=0.36 Synd.HR 6 patients (10%) P=0.002 21 patients (33%) Mortalité pdt Hosp. 6 patients(10%) P=0.01 18 patients(29%) Mortalité à 3 mois (total des DC) 14 patients (22%) P=0.03 26 patients (41%)

- Diminution de l’incidence du syndrome hépato-rénal DONC - Diminution de la mortalité - Diminution de l’incidence du syndrome hépato-rénal dans le groupe cefotaxime+albumine chez des patients ayant une cirrhose avec infection spontanée du liquide d’ascite

ALBUMINE ET REMPLISSAGE VASCULAIRE Volume Expansion With Albumin Decreases Mortality After Coronary Artery Bypass Graft Surgery Sedrakyan A. and al. CHEST2003;123 BUT: Déterminer si la perfusion d ’albumine dans le cadre du remplissage chez ces patients,  la mortalité Comparé au remplissage avec les colloides de synthèse ETUDE rétrospective. Base de donnée regroupant 19 578 patients A noter pas de  significative entre les caractéristiques des patients ayant reçu de l ’Alb ou des colloides de synthèse  le choix était plus fonction des habitudes du sevice

RESULTATS: Tx de mortalité  de 25% ds le groupe albumine odds ratio =0.8 avec un IC = 0.67-0.96 soit 6 DC de moins en post-op de chir. / 1000 patients traités Résultats identiques ds les différents sous-groupes

ALBUMINE CHEZ LES BRÛLES CAUSES de l ’hypoalbuminémie chez les brûlés: excès de perte plus tard, défaut de synthèse (synthèse hépatique déviée vers les prot. de l ’inflammation, et/ou un apport nutritionnel insuffisant) BUT chez ces patients Maintenir la volémie En effet, pdt les 1eres heures: fuite extravasculaire Constitution en 12 à 18h d ’un 3ème secteur L ’œdème pouvant atteindre 10 à 15% du poids du corps

SELON LA CONFERENCE DE CONSENSUS DE 1995 Indication de l’albumine chez les brûlés: - Justifiée durant la période initiale pour limiter le phénomène oedémateux en zone non brûlée. - N’est justifiée que passé le délai de l’hyperperméabilité transitoire = au-delà de la 8ème heure. - Chez les brûlés les plus graves = atteints sur plus de 30% de la surface corporelle et/ou ayant une hypoalbuminémie <20g/L ou une protidémie<35g/L - Durant la phase de cicatrisation, correction de l’hypoalbuminémie en-dessous d’une concentration de 20g/L.

ALBUMINE CHEZ LE TRAUMATISE CRANIEN GRAVE L’Albumine peut-elle diminuer l’œdème cérébral? Plusieurs études récentes, chez le rat effet neuroprotecteur de l’albumine? Alors que depuis 30 ans, aucune molécule anti-oedémateuse n’a pu faire la preuve de son efficacité. ETUDE: *On reproduit un modèle d’ischémie-reperfusion en clampant pdt 3h l’A.cérébrale moyenne. *Lors de la reperfusion, administration continue d’albumine versus un groupe perfusé avec NaCl 0,9%

RESULTATS: Dans le groupe albumine: - amélioration du score neurologique 24, 48 et 72h après l’ischémie -  de la taille de l’infarctus histologique de 34% au 3ème jour (groupe traité avec Alb20%)  de la taille de l’infarctus histologique de 66% (TTT avec Alb 25%) -  œdème à J3 ds groupe Alb 20% Disparition de l’œdème à J3 ds groupe Alb 25% - Normalisation du coefficient de diffusion de l’eau au sein de l’infarctus en IRM (  de 40% ds le groupe témoin)

MODES D’ACTION possibles: L’Albumine concentrée a un fort pouvoir oncotique donc expansion volémique Hémodilution *  des résistances vasculaires * des propriétés rhéologiques du sg et dc des circulations locales collatérales *  agrégation plaquettaire Meilleure perfusion des zones de stase, sans pour autant d’augmentation importante du débit cérébral NB:Une étude randomisée sur l’efficacité de l’Alb 20% ds le TC grave est en cours.

INOCUITE DE L’ALBUMINE ?

Méta-analyse Cochrane BMJ 1998 Revue systématique des essais cliniques prospectifs randomisés comparant l’administration d’albumine contre rien, cristalloïdes chez les patients de réanimation présentant une hypovolémie, une hypoalbuminémie ou des brûlures 30 essais cliniques (recherche Medline), 1419 patients Critère principal: Mortalité toutes causes confondues en fin de période de suivi (pour chaque étude) Résultats: Groupe Hypovolémie: RR=1.46 (IC95: 0.97 à 2.22) Groupe Brûlures: RR=2.40 (IC95: 1.11 à 5.19) Groupe Hypoalbuminémie: RR=1.69 (IC95: 1.07 à 2.67) Total: RR=1.68 (IC95: 1.26 à 2.23) Surmortalité= 6% Pour 17 patients traités par albumine, 1 décès surajouté

Méta-analyse Cochrane: résultats

Méta-analyse Cochrane: critiques Contexte général de l’étude Sous-tendue par des considérations économiques (coût de l’albumine dans un contexte de contrôle des dépenses de santé) Critiques méthodologiques Pas d’analyse critique des études retenues Aucune prise en compte: Du domaine des études retenues De leur design Des objectifs (variables physiologiques…) Le critère principal de la méta-analyse (mortalité) diffère des critères principaux spécifiques des études la composant

Méta-analyse Cochrane: critiques Durée des études (souvent inférieure à 5 j) Survenue de certains décès au-delà de la durée d’étude Aucune prise en compte de l’âge, de la gravité clinique, de la mortalité attribuable Hétérogénéité de la population étudiée Aucune prise en compte des modalités d’administration d’albumine Dose, objectifs de correction Association à d’autres produits (NPT) Aucun contrôle statistique de nombreux facteurs Pas de protocoles d’administration de fluides Pas de protocoles d’utilisation des amines Pas de protocole de prise en charge respiratoire

Méta-analyse Cochrane: critiques Au total: Conclusions imprudentes, catégoriques hâtives et alarmistes Tirées d’une juxtaposition d’essais cliniques hétérogènes (exemple: nouveaux-nés à haut risque et adultes) Dont les critères principaux n’étaient en général pas la mortalité Mais bien souvent des variables physiologiques Comportant peu ou pas de patients de réanimation médicale Absence d’explication physiopathologique satisfaisante

Patient Survival after Human Albumin Administration Wilkes et al Patient Survival after Human Albumin Administration Wilkes et al.Annals of Internal Medicine 2001 Méta-analyse d’essais contrôlés randomisés Méthodes Inclusion d’essais cliniques comparant albumine vs cristalloïdes, albumine vs [pas de traitement], albumine vs faibles doses d’albumine Indications: expansion volémique, correction d’hypoalbuminémie, hémodilution, maintien de la pression oncotique Recherche informatisée (bases de données MEDLINE, EMBASE, registre Cochrane…)

Patient Survival after Human Albumin Administration Wilkes et al Patient Survival after Human Albumin Administration Wilkes et al.Annals of Internal Medicine 2001 Méta-analyse d’essais contrôlés randomisés 55 essais cliniques, dont: traumatologie ou la chirurgie: 27 Brûlures: 4 Hypoalbuminémie: 5 Nouveaux-nés: 6 Ascite: 5 Autres: 8, dont SDRA:2 45 essais concernant exclusivement les adultes 7 essais en aveugle Mortalité: objectif principal de 17 études (31%) Cross-over: 8 études (15%) [cristalloïdes vers albumine]

Patient Survival after Human Albumin Administration résultats Pas de différence significative de mortalité globale RR=1.11 (IC95: 0.95 à 1.28)

Patient Survival after Human Albumin Administration Méta-analyse d’essais contrôlés randomisés Résultats par catégorie d’essais: Risque relatif amélioré si restriction à des essais à méthodologie meilleure

Patient Survival after Human Albumin Administration Méta-analyse d’essais contrôlés randomisés Discussion Pas d’effet significatif négatif de l’administration d’albumine sur la mortalité, quel que soit le contexte clinique Mise en évidence des biais non relevés par la méta-analyse Cochrane Effet du changement de critère principal (mortalité dans des études non « designées » pour cela). Cross-over: patients jugés trop gravement atteints pour ne pas bénéficier de l’albumine Possibilité d’effets positifs de l’albumine sur la mortalité

Etude SAFE: « Comparison of Albumin and saline for fluid resuscitation in the Intensive Care Unit » NEJM 27 mai 2004 Etude prospective, randomisée, en double-aveugle 6997 patients de réanimation de novembre 2001 à juin 2003 Exclusion de: chirurgie cardiaque, Tx hépatique, brûlures Comparant albumine 4 % (3497 patients) et NaCl 0.9 % (3500 patients)dans le remplissage vasculaire Critère principal: survie à 28j Critères secondaires: nouvelles défaillances d’organes (SOFA), durée de VM, de dialyse, de séjour en réanimation et hospitalière

Etude SAFE: « Comparison of Albumin and saline for fluid resuscitation in the Intensive Care Unit » NEJM 27 mai 2004 L’albumine ne tue pas Analyse des sous-groupes: Tendance à la de la mortalité dans le groupe SEPSIS

Conclusion: Il faut traiter une hypoalbuminémie Arguments physiopathologiques forts: L’hypoalbuminémie est un marqueur pronostique de mortalité indépendant (en particulier de l’état inflammatoire et nutritionnel) La plupart des affections sévères amenant en réanimation s’accompagnent d’une hypoalbuminémie (augmentation de la perméabilité capillaire lors du choc) qui compromet la volémie et l’oxygénation tissulaire

Conclusion: Il faut traiter une hypoalbuminémie (II) L’albumine a des propriétés essentielles intervenant dans le maintien de l’homéostasie Pouvoir oncotique (responsable de 70 à 80% de la Pression oncotique ) Pouvoir antioxydant et anti-radicaux libres Transport de diverses substances Propriétés anti-agrégations et d’amélioration de la viscosité sanguine Propriétés anti-inflammatoires

Conclusion: Il faut traiter une hypoalbuminémie (III) Dans le cadre du remplissage Moindres quantités de liquide, à expansion volémique comparable Apports sodés associés négligeables Inocuité démontrée (SAFE) Intérêt clinique probable (méta-analyse de Wilkes et al.), démontré dans certaines pathologies: ALI et SDRA Surinfection de liquide d’ascite