Majhail Biol Blood Marrow Transplant.2006,12:1038-1046 Diffuse alveolar hemorrhage and infection-associated alveolar hemorrhage following hematopoietic stem cell transplantation : related and high-risk clinical syndromes Majhail Biol Blood Marrow Transplant.2006,12:1038-1046 Melle Julie Casoetto DESC 2ème année Desar St Etienne

Principes de HSCT Conditionnement : Greffe : Éliminer la moëlle osseuse du patient Détruire les cellules malignes Si allogreffe induire immunodépression pour éviter rejet par: TBI + CTH (ciclophosphamide à haute dose, cytosine-arabinoside-melphalan) CTH seule (busulfan à haute dose) Minitransplant : conditionnement réduit pour effet GVL (fludarabine+serum anti-lymphocytaire ±ciclosporine) Greffe : allogreffe ou autogreffe Cellules souches médullaires, périphériques, sang placentaire Prise-greffe : réanimation hématologique, trt immunosuppresseur si allogreffe pour éviter GVH

Complications de HSCT infectieuses : pdt aplasie, à BGN, à staphylocoques, à streptocoques, à levures et à HSV. J 100 : Pneumocystis carinii, CMV ou Aspergillus sp non infectieuses (12 à 70%) : cystite hémorragique, mucosite, syndrome de fuite capillaire, hémorragie alvéolaire, maladie veino-occlusive hépatique Rejet de greffe de 5 à 15% GVH de 10 à 80% après J 100, peut se développer une bronchiolite oblitérante Pulmonaires : 40 à 60%

Diagnostic HAD Hypoxie Infiltrats diffus à l’imagerie LBA : saignement continu, % de sidérophages

Hémorragie Alvéolaire Diffuse 1 à 5% lors d’autogreffe, 3 à7% si autogreffe Afessa AJRCCM 2002 Mortalité 64 à 100% Pastores Chest 2003 Etiologie inconnue et multifactorielle : lésions vasculaires : Inflammation via cytokines post HSCT, RTH, CTH, Effet GVHD, Troubles hémodynamiques pdt HSCT, Participation du syndrome infectieux ?

Matériel et méthodes (1) Prospective unicentrique, université Minessota Janvier 1995 à Décembre 2004 soit 1919 patients bénéficiant d’une transplantation de cellules souches hématopoiétiques (HSCT). Inclusion : HAD clinique, radiologique et au LBA IAH = HAD + germes dans LBA ou ST ou sang Exclusion : aspergillose. Comparaison de HAD et IAH sur survie à J60 et facteurs de risques associés, incidence cumulée à J180.

Matériel et méthodes (2) Traitement HAD : Correction plaquettes, troubles de coagulation, troubles hydro-électrolytiques Assistance ventilatoire, oxygénation. ATB probabiliste puis adaptée au(x) germe(s) si IAH ±Corticoides (83%)

Matériel et méthodes (3) Facteurs de survie à J60 de l’HA (méthode de Kaplan Meier, 95% IC; comparaison des variables par test χ2 ou de Fisher p<0,05 ): Age, sexe, Présence d’infections, Source du donneur : auto- ou allogreffe géno- ou phénotypique, cellules de cordon, Intensité du conditionnement, TBI, busulfan, Délai d’apparition de l’HAD par rapport à la HSCT, à la prise de greffe et au taux absolu de PNN, Présence de GVHD aigue, Corticotherapie.

Sélection/inclusion

précoce caractéristiques Total = 116 (%) DAH=45 (%) IAH=71 (%) p Age (années) -moyen -intervalle 40 0,6-71 37 41 0,6-63 0,51 Sexe -Masculin -Féminin 70(60) 46(40) 25(56) 20(44) 45(63) 26(37) 0,40 Délai (jours) HAD/HSCT -Médiane -Intervalle 28 3-785 21 5-785 31 3-450 0,22 corticoides 96(85) 41(91) 55(78) 0,06 IOT et VM 99(85) 58(91) 0,16 précoce

87% caractéristiques Total = 116 (%) DAH=45 (%) IAH=71 (%) p Type HSCT -Autologue -Allogreffe géno-identique -Allogreffe phéno-identique -Sang cordon 13(11) 49(42) 28(24) 26(23) 7(16) 18(40) 15(33) 5(11) 6(8) 31(44) 13(18) 21(30) 0,04 Source des cellules souches -Médullaire -Périphérique 48(41) 42(36) 20(44) 28(39) 22(31) 0,06 Conditionnement -Busulfan -TBI -CTH -Intensité réduite 17(15) 98(84) 18(16) 9(20) 34(76) 39(96) 6(13) 8(11) 64(90) 59(83) 12(17) 0,19 0,61 GVHD aigue 47(41) 14(31) 33(46) 0,1 PNN lors de HAD 1,7 1,6 0,5 Temps d’aplasie (j)médiane 17 15 18 0,09 87%

Indications HSCT

Incidence cumulée à J180 Hémorragie alvéolaire après HSCT : 5% HAD : 2% IAH : 4% Selon la source du donneur (p<0,01) Autologue : 2% Allogreffe géno-identique : 8% Allogreffe phéno-identique : 6% Sang cordon : 7%

IAD

Survie à J60 Global à J6O : 26% La médiane de mortalité est à 15 jours du début de l’HA Tendance mais pas de différence significative de survie entre HAD et IAH (16 vs 32%; p=0,08) Pas de différence significative de survie entre infection respiratoire et sanguine (34 vs 25%; p=0,20), entre infection bactérienne, fongique et virale (33 vs 38 vs 36%; p=0,80) Taux de survie après J180 : 21% sans séquelles pulmonaires majeures

Facteurs de risques Meilleur pronostic : HA précoce (<30j) : survie à J60 34% vs 16% (p=0,02) HA péri-prise de greffe : taux de survie à J60 à 48% vs 24% 5 jours avant et 15% 5 jours après (p=0,01) Seul facteur indépendant prédictif de survie : temps entre HA et prise de greffe (RR 0,5;CI,0,3-0,8;P<0,01)

FdR indépendants de HAD/IAH post HSCT Age élevé, Source allogénique ou autologue, Conditionnement immunosuppresseur/intensité réduite Présence de GVHD aigue Soubami Chest 1996

Discussion IAH : HAD : Pb diagnostic de l’IAH : Faux Négatifs+++ Pb de colonisation du LBA à SCN. Pas de données dans littérature (exclus) Hypothèses physiopathologiques : potentialisation des lésions alvéolaires. HAD : Pb 88 /229 faux négatifs (diagnostic, autopsie) Meilleur pronostic si précoce (< 30j) Afessa AJRCCM 2002 Pas d’incidence sur la survie de l’usage de corticothérapie

Conclusion de l’article HAD même entité que l’IAD Pas de différence d’incidence des facteurs de risque Pas de différence significative de survie Favoriser meilleure compréhension physiopathologique de cette maladie Evaluer autres trt anti-inflammatoires (anti-TNF,…), …

Commentaires Etude prospective descriptive sur 10 ans : évolution des thérapeutiques (dvlpt cellules de cordon) Etude descriptive comparative non randomisée (TBI et cellules de cordons + fréquents dans IAD) Critères infectieux microbiologiques seuls. Pb des faux négatifs et des ‘faux’ positifs

FDR HAD + fréquente si : TBI ↑ incidence HA ? (Soubami Chest 1996) Allogreffe (24% vs 2,9% p<0,001) GVHD aiguë Lim J Korean Med Sci 2006 TBI ↑ incidence HA ? (Soubami Chest 1996) Usage cellules de cordon placentaire : cellularité - riche, mais + de disponibilités

Conclusion Tendance non significative vers pronostic plus sévère si IAH Germes : témoins ou potentialisateur des lésions ? ‘Biais’ dans les données microbiologiques HAD et IAH : mêmes entités à pronostic sévère Thérapeutiques à venir…

Bibliographie Lim. Pulmonary Complications After Hematopoietic Stem Cell Transplantation J Korean Med Sci 2006; 21: 406-11 Pastores. Pulmonary Complications After Hematopoietic Stem Cell Transplantation Chest 2003;124;2400-2403 Afessa, Outcome of Diffuse Alveolar Hemorrhage in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients Am J Respir Crit Care Med Vol 166. pp 1364–1368, 2002 Soubami Chest 1996

Afessa AJRCCM 2002