Corticoïdes et décompensations aigues de BPCO DESC réanimation médicale Fèvrier 2008 SUSSET Vincent Anesthésie-Réanimation Saint-Etienne

Introduction Exacerbation: majoration ou apparition d’un ou plusieurs symptômes de la maladie (toux, expectorations, dyspnée quelle qu’en soit la gravité) Décompensation: exacerbation susceptible de mettre en jeu le pronostic vital entre 1,5 et 3 exacerbations par an tous stades de gravité confondus, mortalité de 2,5 %. mortalité hospitalière des malades admis en réanimation varie entre 10 et 30 % à distance, mortalité de 50 % à 60 % à 2 ans

Introduction pratique courante 50% au moins en médecine générale Miravittles et al. Respir Med 1999 mais non consensuelle « Les corticoïdes systémiques ne doivent donc pas être prescrits systématiquement » Société de Pneumologie de Langue Française : Actualisation des recommandations pour la prise en charge de la BPCO Rev Mal Respir 2003 ce est qui sûr: il FAUT prescrire des corticoïdes au cours des poussées aiguës de maladie asthmatique chronique,ou en cas de « composante asthmatique » chez un BPCO

de l'utilisation des corticoïdes au cours des BPCO Bases théoriques de l'utilisation des corticoïdes au cours des BPCO

Physiopathologie « analogie avec l'asthme » Trouble ventilatoire obstructif au cours des BPCO: spasme musculaire lisse , œdème de la muqueuse, distorsions bronchiques, collapsus expiratoire par diminution des forces de rétraction élastique du poumon L'utilisation des corticoïdes au cours des BPCO repose sur l'analogie avec l'asthme, maladie au cours de laquelle les corticoïdes ont fait la preuve de leur efficacité à la fois lors des décompensations aiguës et pour le traitement de fond. Comme l'asthme, les BPCO sont la conséquence d'une réaction inflammatoire chronique, bronchique et alvéolaire. L'inhalation de fumée de tabac en est le facteur déclenchant et le facteur d'entretien principal dans nos pays. Le trouble ventilatoire obstructif qui s'observe au cours des BPCO a plusieurs composantes, le plus souvent intriquées : spasme musculaire lisse (quantitativement moins important au cours des BPCO qu'il ne l'est dans l'asthme), œdème de la muqueuse, distorsions bronchiques, collapsus expiratoire par diminution des forces de rétraction élastique du poumon (d'autant plus importante que les lésions emphysémateuses sont plus étendues). Si les deux dernières composantes sont inaccessibles à la corticothérapie, l'effet bénéfique des corticoïdes sur l'expression et l'activité du récepteur beta-adrénergique [3] et sur l'inflammation bronchique pourrait trouver son utilité au cours des BPCO. Cependant les caractéristiques de la réaction inflammatoire dans l'asthme et les BPCO sont différentes, expliquant sans doute les différences de corticosensibilité. Chez l'asthmatique, l'inflammation des voies aériennes est caractérisée par une augmentation du nombre de polynucléaires éosinophiles, de mastocytes et de lymphocytes T CD4 de phénotype Th2. Les glucocorticoïdes inhibent profondément la production de cytokines par les lymphocytes T CD4 [4], inhibent l'expression de molécules d'adhésion nécessaires à la migration des cellules inflammatoires vers les bronches, diminuent la sécrétion de mucus [5], induisent l'apoptose des éosinophiles [6] et réduisent de façon très rapide le nombre de polynucléaires éosinophiles dans le crachat induit chez des patients asthmatiques [7]. Chez les patients présentant une BPCO et en dehors des exacerbations, la réaction inflammatoire des voies aériennes est fondamentalement différente, caractérisée par une augmentation du nombre de macrophages et de lymphocytes T CD8+ et surtout par une infiltration neutrophile des voies aériennes et des alvéoles, tandis que le nombre de polynucléaires éosinophiles infiltrant les voies aériennes n'est pas augmenté [8]. Il existe une expression locale importante d'interleukine 8 (IL8), une cytokine chimioattractante et activatrice des polynucléaires neutrophiles [8-10]. Contrairement à ce qui est observé avec les éosinophiles, les glucocorticoïdes favorisent la survie in vitro des polynucléaires neutrophiles en inhibant leur apoptose [4]. Au cours des exacerbations des BPCO, le nombre d'éosinophiles infiltrant la muqueuse des voies aériennes peut être multiplié par 30 [11]. C'est cette composante éosinophile de la réaction inflammatoire qui pourrait expliquer l'efficacité relative des corticoïdes généraux lors des décompensations aiguës des BPCO [12]. De façon plus générale, la composante éosinophile de la réaction inflammatoire est probablement une des clés pour comprendre la corticosensibilité dans les maladies inflammatoires des voies aériennes. Ainsi, lors d'un test aux corticoïdes chez des patients atteints de BPCO, l'amélioration du VEMS est corrélée à la présence d'un plus grand nombre de polynucléaires éosinophiles dans la muqueuse bronchique [13] et dans le crachat induit [14]. Corticoïdes: effet bénéfique sur expression et activité du récepteur beta-adrénergique et inflammation bronchique Bruno Crestani et al; Medecine thérapeutique fevrier 2000

Physiopathologie Asthme augmentation polynucléaires éosinophiles, mastocytes et lymphocytes T CD4 de phénotype Th2 BPCO en dehors des exacerbations réaction inflammatoire des voies aériennes différente: augmentation macrophages et lymphocytes T CD8+ et surtout infiltration neutrophile des voies aériennes et des alvéoles polynucléaires éosinophiles non augmenté or glucocorticoïdes favorisent la survie in vitro des polynucléaires neutrophiles en inhibant leur apoptose…? Bruno Crestani et al; Medecine thérapeutique fevrier 2000

Physiopathologie Exacerbations de BPCO, éosinophiles infiltrant la muqueuse multiplié par 30 test aux corticoïdes: amélioration VEMS corrélée plus grand nombre de polynucléaires éosinophiles dans la muqueuse bronchique et dans le crachat induit Chanez P., et al. 1997 Am J Respir Crit Care Med Pizzichini E., et al. 1998. Respir Crit Care Med

Les motifs du débat

Pour Thomas Similowski Séminaire de perfectionnement 2002

Contre Thomas Similowski Séminaire de perfectionnement 2002

Contre Infection bronchique ou pulmonaire (bactérienne, virale) Infection extra-respiratoire Insuffisance cardiaque gauche, troubles du rythme Embolie pulmonaire, Pneumothorax Apport d’oxygène inadapté, Médicaments Myopathie cortisonique en particuliers respiratoire Ostéoporose, insuf. surrénale, troubles psy…

Les études… Voie systèmique ?

Les revues de la littérature « Short courses of systemic corticosteroids in acute exacerbations of COPD have been shown to improve spirometric outcomes (good-quality evidence) and clinical outcomes (good-quality evidence) » Singh et al; ARCH INTERN MED 2002 « For acute exacerbations, the evidence to support the use of systemic corticosteroids is stronger, but further research is required to define the optimum dose, route and duration » Wood Baker et al;.resp med 2007 « nous suggérons que le clinicien ne doit pas se priver de prescrire lorsqu’il le juge utile une cure courte de corticoïdes chez le patient hospitalisé pour exacerbation » P P Carré Rev Mal Respir 2004 et il y en a d’autres…

Les études « positives » Niewoehner et al. NEJM 1999 Albert et al. Ann Intern Med 1980 Thompson et al. Am J Respir Crit Care Med 1996 Bullard et al. Am J Emerg Med 1996 Murata et al. Chest 1990 Davies et al. Lancet 1999 « négatives » Emerman et al. Chest 1989 « 2 doses » Saymer et al. Chest 2001 Willaert et al. Eur Respir J 2002

Niewoehner et al., 1999 prospectif contrôlé double aveugle répartition aléatoire multicentrique (25 centres) placebo, n =111 corticoïdes 2 semaines, n = 80 corticoïdes 8 semaines, n = 80 → méthylprednisolone 125 mg X 4 iv, 72h puis per os, 60 mg, décroissance sur 2 ou 8 semaines critère principal : échec du traitement suivi : 6 mois

Niewoehner et al., 1999 échecs à 30 j 23 vs 33% (0.04) à 6 m 51 vs 54% (NS)

Niewoehner et al., 1999 durée hospitalisation pour BPCO initiale 9.7 vs 8.5 (0.03) ultérieure 2 vs 1.9 (NS) mortalité à 6 mois 8 vs 10% (NS) VEMS augmente + vite (3j) pas différent à J 15 pas différent à m 6 décompensation diabétique justifiant un traitement 15 vs 3.5 %, p = 0.002 hospitalisation « hors BPCO » dans les 6 mois 4.4 vs 1.2 j %, p = 0.07

Pour plusieurs études positives dont une avec plus de 200 patients VEMS récupère + vite hospitalisation plus courte (24 -36 h)

« les corticoïdes systémiques ne doivent pas être prescrits systématiquement (grade B) ; il est recommandé de les prescrire en cas de réversibilité documentée de l’obstruction bronchique (grade C) » actualisations SPLF 2003

Niewoehner et al. NEJM 1999 271 inclus sur 1840 possibles… parmi les non-inclus, corticothérapie systémique < 30j dans 50% des cas……. pas de patients ambulatoires pas de patients graves rien sur le long terme (maladie chronique) donc rien sur le problème du cumul de dose (muscles +++) 1°) malgré la position prise par le document « GOLD » que rappelle le Dr Carré [2], marquant effectivement un changement par rapport à des recommandations antérieures, l’application des techniques de médecine factuelle à la question posée ne donne pas des résultats univoques ; le Dr Carré mentionne certains travaux plutôt favorables à la prescription de corticostéroïdes, mais omet d’en citer d’autres ; en particulier, la position de la collaboration Cochrane sur le sujet est plutôt restrictive [3] (« Treatment with oral or parenteral corticosteroids increases the rate of lung function improvement over the first 72 hours of an exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, but at a significantly increased risk of an adverse drug reaction. There is no evidence that this benefit is maintained after 72 hours, or that other outcomes are improved »). Si effectivement les corticostéroïdes accélèrent la « remontée » du VEMS, il n’est pas évident que cela soit associé à un bénéfice cliniquement pertinent, ne serait-ce qu’en termes de dyspnée. On ne peut apparemment pas encore considérer que « la messe factuelle » soit dite ; 2°) l’étude qui pèse actuellement le plus lourd dans le plateau « pour la prescription de corticoïdes » de la balance est celle de Niewoehner et coll. [4], publiée dans le New England Journal of Medicine. Or, cette étude connaît un certain nombres de limites, tant du point de vue de laméthodologie que de celui des résultats : • comme c’est aussi le cas pour toutes les autres études sur le sujet, le fait pour un patient d’avoir reçu des corticostéroïdes pour une exacerbation de BPCO dans les 30 jours précédents une éventuelle participation à l’étude était un critère d’exclusion ; le nombre de patients pressentis mais récusés est très Le Comité de Rédaction Rev Mal Respir 2004 ; 21 : 161-4 162 supérieur au nombre de patients inclus ; ceci jette un doute majeur quant à la possibilité de transposer les résultats de cette étude à la pratique ; on pourrait de plus presque dire que la réponse à la question posée par l’étude était disponible avant son début, puisque la majorité des malades pressentis ont été récusés en raison d’un échec du traitement à l’étude dans la pathologie visée ; sujet, aucun critère objectif n’était défini a priori pour décider de la sortie du patient de l’hôpital, or, la durée de séjour est l’un des éléments de jugements retenus par Niewoehner et coll. [4] ; cette décision reposait donc sur l’appréciation plus ou moins subjective de l’état du patient par le médecin, et ne pouvait manquer de tenir compte d’impressions rapportées de « bien-être » ou « mal-être » ; il s’agit là d’une source classique de biais dans les essais thérapeutiques ; dans la situation qui nous occupe, on peut imaginer qu’un effet secondaire, l’action « euphorisante » ou « dynamisante » classique des corticostéroïdes ait pu interférer positivement avec la décision de sortie et donc « favoriser » le traitement à l’essai par rapport au placebo ; • le critère de jugement principal de l’étude est composite ; comme cela a été rappelé par A. Perrier [5], il importe dans ce type de situation de systématiquement examiner les résultats pour chacune des composantes du critère ; ici, il n’y avait pas de bénéfice en termes de mortalité, de nécessité de recours à l’assistance ventilatoire, ou de réadmission, tous éléments dont la pertinence clinique est forte ; le bénéfice de l’étude ne tenait qu’à une moindre nécessité de « renforcement thérapeutique » dans le groupe traité par rapport au groupe recevant le placebo ; il serait donc parfaitement possible d’argumenter à partir de ces données qu’il vaut mieux s’abstenir de prescrire initialement des corticostéroïdes et réserver cette prescription aux cas l’état du patient s’aggrave ou ne s’améliore pas en réponse à un traitement maximal ; ceci aurait l’avantage de réduire l’exposition aux risques d’effets secondaires ; • la puissance de l’étude de Niewoehner et coll. est faible, comme le démontre l’analyse détaillée des résultats (voir référence [5] : « Ainsi, les résultats de cette étude sont compatibles aussi bien avec une efficacité nulle des stéroïdes qu’avec une réduction du risque d’issue défavorable de l’ordre de 20 % »). 3°) utiliser l’étude de Niewohner et coll. [4] pour défendre l’utilisation des corticostéroïdes au cours des exacerbations ou décompensations de BPCO implique de considérer tous les résultats de cette étude de la même façon et de ne pas dissocier effets positifs et effets indésirables ; à cet égard, on ne peut pas mettre de côté l’importance des effets secondaires dans cette étude au motif que le schéma thérapeutique utilisé est inhabituel ; en effet, il n’est pas possible de savoir ce que seraient devenus les résultats considérés positifs si la dose de stéroïdes utilisée avait été moindre ; l’étude ne peut être prise qu’en bloc, les bénéfices qu’elle montre (et que les auteurs qualifient euxmêmes de marginaux) étant mis en balance des effets secondaires qu’elle met en lumière. 4°) autant il peut paraître raisonnable de postuler qu’une cure de corticostéroïdes à dose modeste pendant une durée courte peut être anodine (encore que cela reste à démontrer : il existe dans la littérature des données qui peuvent suggérer le contraire, voir par exemple [6]), autant il faut éviter de négliger le problème du cumul de dose ; les patients atteints de BPCO sont d’autant plus susceptibles de souffrir souvent de poussées aiguës et donc d’être exposés répétitivement à des corticostéroïdes que leur maladie est sévère ; or, c’est à ce stade qu’il est le plus important de préserver leur capital musculaire, et il semble que la dose cumulée de corticostéroïdes reçue soit liée à la réduction de force locomotrice et respiratoire qu’il est possible de mesurer chez certains patients. Un problème majeur quant à l’établissement de la balance bénéfice-risque des stéroïdes prescrits pour traiter une exacerbation ou décompensation de BPCO est donc la dissociation entre la dynamique de amélioration spirométrie (quelques jours) et celle de la possible détérioration musculaire (quelques semaines ou mois).

Contre 8 études seulement une des premières causes d'hospitalisation en médecine… peu de patients Albert, 1980 ? Emerman, 1989 ? Thompson, 1996 ? Niewoehner, 1999 • hyperglycemia requiring treatment 15 vs 3.5% p=0.002 • hospitalisation for another cause 4.4 vs 1.2 d p=0.07 • unusual number of readmission for infections Davies, 1999 ? définissant mal l'exclusion des asthmatiques hétérogènes quant au schéma thérapeutique hétérogènes quant à la population visée en particulier PAS DE PATIENTS SEVERES hétérogènes quant aux critères de jugement d'ailleurs pas toujours pertinents cliniquement...spiromètrie effets secondaires peu documentés mais quelques inquiétudes…

Voie orale exacerbation de BPCO randomisés: prednisone 5 jours IV vs PO critère principal: mortalité, admission en réa, intensification thérapeutique / suivi 90j Patients 103 IV / 107 PO →Pas de différence significative « Conclusion: Therapy with oral prednisolone is not inferior to IV treatment in the first 90 days after starting therapy » Ynze P. de Jong et al Chest 2007

Voie inhalée groupe BUD: budesonide 2 mg nébulisé 3j puis inhalé 7j groupe PRED: prednisone 30mg/12h PO 10J groupe PLACEBO critère primaire: changement VEMS après bronchodilatateurs Inclusion: exacerbation BPCO, > 50 ans, hospitalisé Exclusion: asthme, rhinite allergique; corticoïdes systémiques dans le mois précédent; ou inhalés (si > 1,500 g/d); recours imminent VM et/ou hospitalisation en réanimation (pH 7.30; PaCO2 70 mm Hg; PaO2 50 mm Hg malgré O2) ou cause spécifique telle que pneumopathie, pneumothorax, ins cardiaque Maltais, et al Am J Respir Crit Care Med. 2002

changement VEMS après bronchodilatateurs / 72 1ères heures critère primaire: changement VEMS après bronchodilatateurs / 72 1ères heures Maltais, et al Am J Respir Crit Care Med. 2002

Maltais, et al Am J Respir Crit Care Med. 2002

Maltais, et al Am J Respir Crit Care Med. 2002

Critère primaire composite spiromètrique Pas de patients graves Pas de différence sur la survenue d’évènements indésirables Maltais, et al Am J Respir Crit Care Med. 2002

Plusieurs études: diminution de l’incidence des exacerbations Corticothérapie inhalée des formes stables Plusieurs études: diminution de l’incidence des exacerbations Peter Kardos et al.Am J Respir Crit Care Med 2007 Wouters et al. Thorax 2005 Corhay et al Rev Med Liege. 2007 the TORCH study ISOLDE (Inhaled steroids in obstructive lung disease in Europe study) Mais pas toutes… Vandemheen et al Ann Intern Med. 2007

Conclusion Pour conclure, il ne faut pas nier qu’il est probable que certains sous-groupes de patients atteints de BPCO peuvent probablement retirer un bénéfice d’une prescription de corticostéroïdes à l’occasion d’une exacerbation ou d’une décompensation. Une telle affirmation semble soutenue par l’étude de Niewoehner et coll. [4], mais il s’agit d’une conclusion a posteriori, donc discutable. Les sous-groupes en question sont mal identifiés, et comme le Dr Carré le suggère, il reste du travail sur le sujet. En attendant, il paraît raisonnable de dire que « le clinicien ne doit pas abuser de la prescription d’une cure de corticoïdes au cours d’une exacerbation de BPCO ». C’est certainement vrai pour les patients souffrant d’exacerbations sans gravité, pris en charge de façon ambulatoire : aucune étude ne valide l’utilisation de la corticothérapie systémique dans ce contexte. C’est certainement vrai pour les patients souffrant de décompensations graves, pris en charge en réanimation : aucune étude ne valide l’utilisation de la corticothérapie dans ce contexte, où les risques sont probablement les plus grands. Et c’est également probablement vrai pour les patients « intermédiaires », hospitalisés en pneumologie ou en médecine non spécialisée, puisque seuls certains d’entre eux sont des cibles appropriées de cette thérapeutiques. Rien ne justifie donc l’utilisation systématique ou presque systématique des corticostéroïdes au cours des poussées de BPCO que certaines enquêtes mettent en lumière, et qui est trop souvent « validée » par le fait que dans nombre d’études épidémiologiques ou thérapeutiques, on définit les exacerbations comme des épisodes ayant motivé la prescription d’antibiotiques ou de corticostéroïdes systémiques. L’actualisation 2003 des recommandations de la SPLF pour la prise en charge de la BPCO [7, 8], qui se lisent à ce sujet « Les corticoïdes systémiques ne doivent donc pas être prescrits systématiquement. S’ils le sont, ce doit être à dose modérée (0,5 mg/kg/j d’équivalent prednisone) et pour une Corticoïdes et exacerbations de BPCO © 2004 SPLF, tous droits réservés 163 durée courte (C). La voie inhalée pourrait limiter les effets secondaires, mais ses bénéfices cliniques restent à évaluer » semblent donc raisonnables. En effet, la seconde partie de ce message ne diverge pas considérablement de la position proposée par « GOLD », mais sa première partie reflète la prudence que doit imposer une analyse scrupuleuse des données disponibles.

Pneumologie fondée sur les preuves : actualisations SPLF Exacerbations et décompensations de BPCO La corticothérapie systémique réduit la durée d’hospitalisation d’une journée, améliore la fonction respiratoire, sans modifier à moyen terme le taux d’échec thérapeutique ou la mortalité. Il s’agit donc d’un bénéfice transitoire, contre-balancé par des effets secondaires (hyperglycémie) . Une durée de corticothérapie systémique de plus de 2 semaines s’accompagne d’un risque accru de ré-hospitalisation ; une durée maximale de. L’intérêt des corticostéroïdes nébulisés est en cours d’évaluation. A. Cuvelier et al Rev Mal Respir 2004

pas d ’indication claire à la corticothérapie dans les exacerbations de BPCO encore moins dans les formes graves doses faibles, durées courtes (0,5 mg/kg d’équivalent prednisone 15 jours) voie orale équivalente à voie IV voie inhalée prometteuse qui ? sous groupes à définir doses cumulatives et myopathies cortisoniques? études nécessaires