Facteur VII activé recombinant cérébro-lésé CONTRE Cédric Delzanno DESC réanimation médicale Clermont-Ferrand Juin 08

Hémorragie intracérébrale non traumatique

rationnel ↑ taille hématome = dégradation neurologique et ↑ mortalité Réduction taille hématome : facteur VII activé proposé compte tenu de son role central dans la coagulation Début : utilisation chez hémophiles et déficit en VII Brott, Stroke 1997 Arkin, Haemostasis 1998 Wong, Haemophilia 2000

2005 Étude multicentrique randomisée en double aveugle 399 patients / placebo : 96 patients / VII : 303 patients Critère primaire : ↓ taille hématome

CRITERES SECONDAIRES

Étude multicentrique randomisée en double aveugle 2008 Étude multicentrique randomisée en double aveugle 841 patients : placebo (268) , 20µg/kg VII (276) , 80µg/kg VII (297) Critère primaire : score modifié de Rankin à J 90

Absence de recommandations spécifiques pour hémorragies intracérébrales non traumatiques

Traumatisé crânien

Transfusion massive ≥ 20 CGR 2005 Étude randomisée (2002-2003) 301 patients (143 trauma fermés / 134 trauma pénétrants) Inclusion : transfusion 6 CGR en 4 heures (après admission) Transfusion massive ≥ 20 CGR

Primary haemostasis Platelet plug formation Outcome measures Randomisation Arrival at ER Trauma trauma fermé – fact rVIIa (n=69) 6 8 Transfusion (units RBC) trauma fermé – Placebo (n=74) trauma pénétrant – fact rVIIa (n=64) 6 8 trauma pénétrant – Placebo (n=70) Transfusion (units RBC) Time (hours) 4 1 3 48 hours 30 days Upon receiving 6 units of RBC within a 4-hour period, eligible patients within each trauma population were equally randomised to receive either placebo or NovoSeven®. Patients receiving a further 2 units of RBC (a total of 8 units of RBC) then received their assigned study medication upon transfusion of the 8th unit of RBC: Three IV injections of NovoSeven® (200, 100 and 100 μg/kg), or Three placebo injections The second and third doses were administered after 1 and 3 hours. During the first 48 hours after administration the following were monitored: transfusion and infusion requirements; adverse events; surgical procedures. During the 30-day follow-up, mortality, time on ventilator, hospitalization data, and serious adverse events including pre-defined critical complications (MOF and acute respiratory distress syndrome [ARDS]) were recorded. Treatment 200, 100, 100 µg/kg Outcome measures

Application au TC ? Critère exclusion : GCS < 8 sauf si TDM cérébral normal PAS de TC grave dans cette étude Recommandation non validée pour le TC grave

2006

30 patients avec TC et hémodynamique instable Analyse post hoc Critical Care 2007 30 patients avec TC et hémodynamique instable Analyse post hoc Étude utilisation facteur VII activé / placebo PAS DE DIFFERENCE DE MORTALITE Pas de différence en durée de séjour Pas de différence en durée de VM

AVEC FACTEUR VII / PAS DE FACTEUR VII 2004 Dutton, Richard P Étude rétrospective patients traumatisé + coagulopathie Causes coagulopathie groupe fact VII hémorragie traumatique (46) Traumatisme cranien (20) Anticoagulants (9) Réversion coagulopathie dans 75 % des cas MORTALITE PLUS ELEVEE AVEC FACTEUR VII / PAS DE FACTEUR VII FACTEUR VII 81 PAS DE FACTEUR VII 81

TC et risque thrombo-embolique ? Étude rétrospective / 280 trauma 5 % TVP chez TC Etude rétrospective / 94044 trauma / 47996 TC 0,38 % embolie pulmonaire avec TC / 0,27 % sans TC 0,68 % embolie pulmonaire si TC avec GCS ≤ 8 Spain, J Trauma 1997 Page, Neurosurgery 2004

VII activé et risque thrombo-embolique ? rFVIIa dans l’hémorragie intracérébrale et risque thrombotique artériel et veineux Mayer et al N Engl J Med 2005

Revue effets secondaires thrombotiques FVIIa 1999 (AMM) 2004 2006 Revue effets secondaires thrombotiques FVIIa 1999 (AMM) 2004 MORTALITE : 50 décès rapportés (72% des cas thrombose)

9,4 % de complications thrombo-emboliques (dont 10 décès) 2007 285 patients (2001-2006) 9,4 % de complications thrombo-emboliques (dont 10 décès) PRUDENCE

371 patients traités par facteur VII 2008 371 patients traités par facteur VII ↑ risque TE avec facteur VII activé / placebo chez patients avec hémorragie intracérébrale spontanée

le risque thromboembolique reste une préoccupation

Coût 18 666 euros pour ↓ la transfusion de 2,6 CGR !!! 60 KUI = 1,2 mg = 800 € 120 KUI = 2,4 mg = 1600 € 240 KUI = 4,8 mg = 3200 € 18 666 euros pour ↓ la transfusion de 2,6 CGR !!! À partir des données de l’étude de Boffard, J Trauma 2005

Conclusion hémorragie cérébrale Pas de recommandation européenne Etude récente multicentrique randomisée négative Rapport bénéfice / risque ? En défaveur du facteur VII Effets délétères du facteur VII activé à préciser

Conclusion TC NORMOXIE NORMOCAPNIE Avant de faire du facteur VII activé chez le traumatisé crânien, mettre en place toutes les mesures qui ont démontrées leur efficacité… Actuellement le TC grave ne rentre pas dans les indications européennes d’utilisation du facteur VII activé Effets délétères du facteur VII activé à préciser NORMOTENSION voir HYPERTENSION NORMOGLYCEMIE PROCLIVE