Radiohormonothérapie longue pour les cancers de prostate à haut risque : Faut-il escalader la dose?

XRT (≤70Gy)-HT : Niveau de preuve I Bras HT Patients n CL 5 ans (p-value) Met 5 ans PSA 5 ans CSS 10 ans OS 10 ans RTOG 85-31 < vs > 5 ans cT3 (15%) pT3 (28%) N+ 977 < 0,0001 87,8% vs. 85.6% (p = 0,03) 46.3% vs. 33.1% (p = 0,0001) RTOG 86-10 4 mois ≥ T2b > 25 cm2 456 0,016 0,04 77% vs. 64% (p = 0,01) 43% vs. 34% (p = 0,12) EORTC 22863 3 ans 91% T3-4 bas grade ou intermédiaire 415 < 0,001 69,6 % vs 89,7 % (p = 0,0004) 39,8 % vs. 58,1 % (p< 0,0001) RTOG 92-02 2 ans T2 > 25cm2 cT3-T4 1554 0,0001 0,001 83,9% vs. 88,7% (p= 0,0042) 51,6% vs. 53,9% (p = 0,36) RTOG 94-13 cT1b-T4 1323 - 0,0005

XRT (>70Gy)-HT : Niveau de preuve ? Bras HT Patients n XRT dose (Gy) PSA Met CSS/OS Zelefsky (MSKCC) 3-6mois 49% T1-T3N0 2551 (906HR) 64.8-86.4 (10 ans) HR >ou< 81Gy 55% vs 41% 55 vs 36% (p<0.0001) 10ans RT dose 87% vs 81% (p<0.001) MVA : ADT and RT dose RT dose or ADT NS Nguyen (MDACC) 2-18 ans+++ (Med 2.9 ans) 40% HR NCCN 741 60-79.3 (Med 70) No HT + <75.6 vs HT+ >75.6 5ans :45.9% vs 82% 10 ans: 30.1 vs 61.4% (p<0.0001) - OS 5 ans: 87.3 vs 92.3 10ans: 72% vs 72% (p=0.035) Zapatero (Madrid) 28 mois 75% 306 66-84.1 (Med 78) MVA LTHT (p=0.011) RT dose (p= 0.0055) ADT>28 mois et HDRT >78Gy : Meilleure SG 5-10 ans (96%-89%) Feng 102 ≥1an 84 <1an 48 No ADT 234 75-79 (Med 77) 39% vs 30% failure P=0.07 >75Gy +HT:13% vs 35%(no HT) p<0.0001 16 vs 8% Pca Deaths MVA: HT longue P= 0.001 OS : NS Krauss (Ann Arbor) 40% HT Durée? 1044 (25% HR) 75.6 Brachy EBRT+Brachy boost 71% vs 73% (p=0.31) 93% vs 94% (p= 0.008) 83% vs 79% (p=0.75) Tendulkar (Cleveland) 95% 6 mois 585 74-80 MVA : NS CSS : MVA : NS

Bénéfice d’un boost de 6-10Gy EBRT ou curie Etat de l’art en 2016 Malgré les avancées technologiques majeures des 25 dernières années, aucune étude de phase III n’a permis de montrer une amélioration de la survie globale avec une RT moderne Plusieurs résultats d’études convergent vers une amélioration de la survie spécifique et la survie globale quand une hormonothérapie est combinée à la radiothérapie (niveau I) Bénéfice d’un boost de 6-10Gy EBRT ou curie si ADT? et si >2 ans?

BENEFICE DE L’ESCALADE DE DOSE SI HORMONOTHERAPIE?

Dose response curve and high risk group Viani G. IJROBP 2009

Escalade de dose : High risk Biochemical failure in HR pats Viani G. IJROBP 2009

Que font les radiothérapeutes? Swisher-McClure S IJROBP 2014

Swisher-McClure S IJROBP 2014

Escalade de dose et Met+ 667 intermediate/high risk pts RTE (sans HT) <74Gy vs. ≥ 74Gy Suivi 77 mois Impact de la dose de RT sur PSA (p= 0,001) et Met+ (p= 0,006) Morgan PB et al., IJROBP 2007

Contrôle local et Métastases Coen J et al., JCO 2002

FU > 10 ans Kuban D et al., IJROBP 2011

Escalade de dose : Impact DFS / OS? RTOG 77-06 RTOG 75-06 RTOG 86-10 RTOG 85-31 N = 1465 Dose médiane 68,4 Gy [60 – 78Gy] Suivi = 7 à 12 ans P= 0,041 P= 0,012 Valicenti RK et al., JCO 2000

MRC RT01 : 64 vs 74 Gy (+6 mois HT) Dearnaley DP et al., Lancet Oncol 2014

MRC RT01 Dearnaley DP Lancet Oncol 2014

Radiothérapie HD : Hétérogénéité des haut risques N= 575 High risk NCCN (≥ 74 Gy) 95% ST-ADT = 6 mois (med) 10 mois (mean) FHR UHR Tendulkar R et al., IJROBP 2012

HT longue et Dose de RT : GICOR study P= 0.009 P= 0.119 P= 0.003 Bas risque 3DCRT Intermédiaire NADT +3DCRT Haut risque NADT +3DCRT +ADT Zapatero A et al., JCO 2005

GETUG 18 Bénéfice d’une haute dose avec 3 ans HT ? WPRT 46 Gy / PO 70 Gy 3 ans ADT R WPRT 46 Gy / PO 80 Gy 3 ans ADT Recrutement 505 patients Objectif principal : survie sans rechute biochimique à 5 ans Hennequin C, ASTRO 2015

Haute dose et RTHT N= 958 haut risque Suivi médian 63 mois >8 ans (n= 250) Pelvis 45 Gy / Prostate 78Gy [75-81] Pelvis 45Gy / Prostate Boost curie grains P-value Rechutes PSA 40% 14% <0,0001 Décès/K 13% 7% 0,003 Analyse multivariée : HT longue : diminution rechutes biochimiques (p< 0,0001) et décès par cancer (p= 0,001) Shilkrut M et al., Cancer 2012

BENEFICE DE L’HORMONOTHERAPIE LONGUE SI ESCALADE DE DOSE?

382 /2551 T3 FU 8 ans 49% HT 6 mois P < 0,0001 N= 2551 N= 906 « High risk »

RTOG 9406 883 HD-RT (≥73.8Gy) 259 ADT néoadj <6mois 66 HR w/ ADT>2ans Valicenti RK, IJROBP 2011

TROG 03-04 (RADAR) N= 1071 6 mois vs 18 mois 80% HR 46% 74Gy ou boost HDR Denham J et al., Lancet Oncol 2014

Phase III : GICOR DART 0105 NAD 4 mos N = 361 HDRT 78 Gy cT1c-cT3a PSA < 100 NAD 4 mos + AD Strat IR vs HR HDRT 78 Gy * NCCN criteria Zapatero A et al., ASCO 2011

DART 0105 >90% high risk Median 78Gy (76-82) CONCLUSIONS DART 0105: Long term ADT nécessaire si escalade de dose Escalade de dose nécessaire si ADT longue? Zapatero A, Lancet Oncol 2015

DART 0105 : MVA Zapatero A, Lancet Oncol 2015 LTADT >STADT si escalade de dose Mais Escalade de dose > si LTADT??? (GETUG18) Zapatero A, Lancet Oncol 2015

Conclusions : A moving landscape… Escalade de dose bénéficie à la SSP biochimique si ADT Niveau de preuve I avec HT courte (MRC RT01) Niveau de preuve III avec HT longue Haut risque / Localement avancé ( incluant N+) ≥ 74 Gy + 2 à 3 ans HT (DART0105) 18 mois HT ? (RADAR/PCSIV) 18 mois pas supérieur à 6 mois (RADAR) 18 mois inférieur à 36 mois ? (PCS IV) Haut risque localisé et/ou 1FDR élevé : 6-12mois HT si 80Gy ou Boost curie (EAU/NCCN/ASCENDE-RT)