Traitement Néoadjuvant & Cancer du Sein HER2+ Place du Double Blocage Pertuzumab + Trastuzumab Dr Etienne Brain Hôpital René Huguenin / Institut Curie Saint-Cloud, France etienne.brain@curie.fr

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c-erbB2 1985-1989 Oncogene, chromosome 17 (17q12) Protein 185 kD, tyrosine kinase receptor EGFR family No ligand c-erbB2 Activation = heterodimerization Signal transduction Proliferation Survival Angiogenesis Etc. ~ 20% of BC Coussens Science 1985, Slamon Science 1987 & 1989 Hynes Biochem Biophys Acta Rev Cancer 1994, Gusterson J Clin Oncol 1992

Prat Mol Oncol 2011

Survival Analysis of the Carolina Breast Cancer Study Cases Grouped Using the Refined Breast Tumor Immunohistochemical Intrinsic Subtypes Carey, L. A. et al. JAMA 2006;295:2492-2502. Copyright restrictions may apply.

1990 = trastuzumab (Herceptin®) 1st humanized (95%) antibody anti-HER2 Tyrosine kinase domain Ligand- binding Erb-B1 EGFR HER1 Erb-B2 HER2/neu Erb-B3 HER3 Erb-B4 HER4 Trans- membrane TGF-α EGF Epiregulin Betacellulin HB-EGF Amphiregulin Heregulin (neuregulin-1) Neuregulins-2,3,4

ER- ER+ Dawood J Clin Oncol 2010

Néoadjuvant vs adjuvant Préopératoire, première ou d’induction Mesure directe (« in vivo ») de l’efficacité Localement avancé Objectif conservateur Sein inflammatoire (mais sans conservation+++) Adjuvant Postopératoire Traitement « à l’aveugle » car mesure de l’efficacité à long terme (plusieurs années)

Néoadjuvant versus adjuvant ? Méta-analyse de 9 essais randomisés (3946 sujets) Paramètre RR IC 95% Décès 1.00 0.90-1.12 SSR 0.99 0.91-1.07 SSM 0.94 0.83-1.06 RL si pas de chirurgie 1.22 1.53 1.04-1.43 1.11-2.10 Paramètre Test hétérogénéité Conservation mammaire 28-89% < 0.001 pCR 4-29% Mauri J Natl Cancer Inst 2005

Update B18 & B27 DFS/bras OS/pCR B18 B27 Survie identique (adjuvant = néoadjuvant) Importance de la pCR pour pronostic Rastogi J Clin Oncol 2008

Cortazar Lancet 2014

Concepts validés Conservation  Survie égale Adjuvant = néoadjuvant Progression sous traitement ~ 0 Anthracylines + taxanes  pCR et conservation pCR substitut du pronostic Facteurs prédictifs RH- et chimiosensibilité Lobulaire et chimiorésistance

Buzdar : pCR et trastuzumab (Herceptin®) LVEF pCR augmentée Buzdar Clin Cancer Res 2007

NOAH Etude randomisée de phase III (1:1) 235 HER2+ doxorubicine + paclitaxel + CMF ± trastuzumab + 99 HER2- (cohorte parallèle) Gianni Lancet 2010

Suivi médian 5.4 ans EFS OS Gianni Lancet Oncol 2014

"Anti-HER2 match" trastuzumab lapatinib

pCR correlated w/ long-term outcome DFS DDFS ER- ER- OS DFS ER- ER+ pCR 30.3% DDFS OS pCR 22.7%, p = .04 ER+ ER+ (HR, 0.32; P = .019) pCR correlated w/ long-term outcome Benefit for OS in case of pCR only if TZT Improved OS in ER+ patients if neoadjuvant L  duration? Untch Lancet Oncol 2012 & J Clin Oncol 2018

NeoALTTO phase III trial pCR augmentée si double inhibition du pivot HER2 (trastuzumab + lapatinib) pour les RH+ comme les RH- Baselga Lancet 2012, de Azambuja Lancet Oncol 2014

NeoSphere: randomized phase II Stratification BC type and ER/PgR positivity Primary endpoint: ypT0/is Secondary endpoints: clinical RR, BCS (T2-3 tumours only), DFS and PFS Additional exploratory ypT0/isN0 and ypT0N0 Median age 49-50 yo 7% IBC, 32% LABC, 61% operable BC 50% ER±PgR positive Gianni Lancet Oncol 2012

pCR increased if dual blockade (trastuzumab + pertuzumab) NeoSphere Accelerated FDA approval 2013 EMA approval 2015 Phase II 417 EBC HER2+, randomisation 4 groups 1:1:1:1 Taxotere + trastuzumab (T+H) Taxotere + trastuzumab + pertuzumab (T+HP) Trastuzumab + pertuzumab (HP) Taxotere + pertuzumab (T+P) pCR increased if dual blockade (trastuzumab + pertuzumab) Gianni Lancet Oncol 2012

Tryphaena: randomized phase II Stratification BC type and ER/PgR positivity Primary endpoint: cardiac safety during the neoadjuvant treatment Secondary efficacy endpoints: ypT0/is, DFS, PFS and OS Median age 49-50 yo 6% IBC, 25% LABC, 69% operable BC 50% ER±PgR positive Andreas Schneeweiss Annals Oncol 2013 & Eur J Cancer 2018

DFS according to pCR DFS PFS OS FEC+PH  T+PH FEC  T+PH TCH+P OS Andreas Schneeweiss Annals Oncol 2013 & Eur J Cancer 2018

NEOSPHERE TRYPHAENA NEOSPHERE TRYPHAENA T+H T+PH PH T+P FEC+PH  T+PH TCH+P N 107 96 73 75 77 ypT0/is, n(%) [95%CI] 31 (29.0%) [20.6; 38.5] 49 (45.8%) [36.1; 55.7] 18 (16.8%) [10.3; 25.3] 23 (24.0%) [15.8; 33.7] 45 (61.6%) [49.5; 72.8] 43 (57.3%) [45.4; 68.7] 51 (66.2%) [54.6; 76.6] ≠ pCR rates +16.8% [3.5;30.1] -12.2% [-23.8; -0.5] -21.8% [-35.1; -8.5] NA p-value 0.0141 (vs T+H) 0.0198 0.0030 (vs T+PH) ypT0/is N0 n (%) 23 (21.5%) [14.1; 30.5] 42 (39.3%) [30.3; 49.2] 12 (11.2%) [5.9; 18.8] 17 (17.7%) [10.7; 26.8] 41 (56.2%) [44.1; 67.8] 41 (54.7%) [42.7; 66.2] 49 (63.6%) [51.9; 74.3] ypT0 N0 n (%) 13 (12.1%) [6.6; 19.9] 35 (32.7%) [24.0; 42.5I] 6 (5.6%) [2.1; 11.8] 13 (13.2%) [7.4; 22.0] 37 (50.7%) [38.7; 62.6] 34 (45.3%) [33.8; 57.3] 40 (51.9%) [40.3; 63.5] Clinical response 79 (79.8%) 89 (88.1%) 69 (67.6%) 65 (71.4%) 67 (91.8%) 71 (94.7%) 69 (89.6%) NEOSPHERE ≠ pCR rate ? clinically meaningful ≠ long term outcomes Positive trends in PFS (HR 0.69, 95%CI 0.34; 1.40) and DFS (HR 0.60, 95%CI 0.28; 1.27) TRYPHAENA pCR rates lower if ER±PgR+ (46.2-50.0%) vs ER/PgR- (65.0-83.8%) Andreas Schneeweiss Annals Oncol 2013, Gianni Lancet Oncol 2012 & 2016

PFS PFS T + H T + HP HP T + P DFS PFS ER- ER+ Gianni Lancet Oncol 2016

Increased QALYs from $25,388 (CAD; NeoSphere analysis) to $46,196 (TRYPHAENA analysis) Cost-effectiveness ratios ranging from $9230-$64,421 At a threshold of $100,000, the addition of pertuzumab was cost-effective in nearly all scenarios (93% NeoSphere; 79% TRYPHAENA) £23,962 per quality-adjusted life-year gained Attard J Med Economics 2014

Tryphaena: cardiac safety Andreas Schneeweiss Annals Oncol 2013

Tryphaena: cardiac safety Andreas Schneeweiss Annals Oncol 2013 & Eur J Cancer 2018

Questions pCR related to EFS, but not tightly Role of ER, HER2-E (RNA), PIK3CA mutations (DNA, ~25% & lower HER2 addiction) TILs (ER- & HER2-E), etc.

Intrinsic subtype distribution within clinically HER2-negative and HER2+ disease Prat, Carey et al. JNCI 2014 Courtesy of Aleix Prat

Intrinsic subtype distribution within clinically HER2+ disease based on HR status HR+/HER2+ N=1,648 HR-/HER2+ N=1,213 2.2% 7.4% 2.7% 14.8% 30.0% 36.0% 75.1% 31.8% Courtesy of Aleix Prat Combined analyses of reported datasets. Cejalvo et al. submitted

Cut-off 60%? Denkert Lancet Oncol 2018

Conclusions néoadjuvant HER2+ Multidisciplinarité pour anticiper la chirurgie Biopsie + clips initiaux +++ Laboratoire in vivo (réponse précoce, biomarqueurs dynamiques) Attention +++ au traitement locorégional pCR  surrogate pour survie ? Traitement post-néoadjuvant si pas de pCR, surtout si ER- HER2 Double blocage + chimiothérapie  meilleurs résultats  formes agressives (LABC, IBC, T > 2 cm ou N+) Signatures  désescalade organisée (durée, partenaire chimiothérapie) Hormonothérapie ± combinée