L’apport de la modélisation durant la pandémie de grippe H1N1 Simon Cauchemez MRC Centre for Outbreak Analysis and Modelling Imperial College London

Mon cursus 1998-2001: ENSAE, Ecole Nationale de Statistique et de l’Administration Economique 2001-2002: DEA de Biomathématiques 2002-2005: Thèse à l’INSERM U707 2005-2006: Postdoc à l’Imperial College London 2007- : RCUK fellowship à l’Imperial College London

Pandémie de grippe H1N1 en 2009 15 Avril 2009: Centers for Disease Control and Prevention (CDC) détectent un nouveau virus grippal aux Etats-Unis; Cas ayant voyagé récemment au Mexique; Données qui arrivent initialement du Mexique suggèrent un scenario de pandémie relativement sévère. Comment les outils d’analyse et de modélisation ont été utilisés pour évaluer la situation & informer les prises de décisions?

Usage de l’analyse et de la modélisation Quantification de la transmission → information utilisée lors des changements de phase de l’OMS. Evaluation de la sévérité. Interprétation des tendances, « now-casting ». Prédiction de la trajectoire de la pandémie. Evaluation de l’impact des interventions.

Interaction entre modélisateurs et santé publique (1) OMS personnel de l’Imperial intégré à l’OMS (Maria Van Kerkhove). Création d’un réseau informel de modélisateurs– 40 participants de 20+ pays, produisant des revues sur différents sujets. US – CDC liens avec modélisateurs académiques dès la première semaine, personnel présent durant les 2 premiers mois. Interactions informelles à différents niveaux de gouvernement (Etats fédéraux, Maison Blanche). EU – ECDC réseau de modélisateurs.

Interaction entre modélisateurs et santé publique (2) GB – modélisateurs siégeaient dans le groupe d’experts scientifiques sur la pandémie, sous-groupe dédié, analyses hebdomadaires temps-réel. COBR/CCC SAGE SPI-BC SPI-M SPI-JCVI SPI-CC [diagram: courtesy of Peter Grove]

Qu’est-ce qu’on savait en été?

Transmission au Mexique en Avril-Mai R=1.5 (95% Cr.I.:1.2-1.9) à partir de la courbe des cas confirmés. R=1.4 (95% Cr.I.:1.1-1.9) par une méthode de calcul spatial backward. R=1.2 (95% Cr.I.:1.1-1.9) à partir de l’analyse des séquences génétiques. [Fraser et al, Science, en ligne 11 Mai 2009]

Intervalle de génération et isolation des cas 2.5-3 jours a partir de donnees britanniques; 2.6 jours a partir de donnees americaines. Durée d’incubation de 1.5-2 jours.

Susceptibilité par age Données sur le Mexique, la GB, les ménages américains, et plus tard la surveillance sentinelle donnaient la même image. Enfants >2 fois plus susceptibles que les adultes, même en tenant compte des différences de taux de contact avec les adultes.

Transmission dans les ménages Analyse USA (collaboration avec CDC – Cauchemez et al NEJM 2010): Taux d’attaque secondaire 8% pour syndrome grippal – plutôt faible par rapport aux pandémies précédentes. Analyse GB (collaboration avec HPA – Ghani et al PLoS Current 2009): Taux d’attaque secondaire 8% pour infection H1N1 confirmée, 11% pour syndrome grippal (en présence de traitements antiviraux). 2 3 4 5 6 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 Household size Secondary attack rate

Fermeture des écoles Fermeture peut présenter un intérêt – en particulier une réduction de ~40% de l’incidence au pic; mais a un cout très élevé [Cauchemez et al, Lancet ID, 2009]. Peut-on maximiser l’impact (e.g. réduction du pic de demande de soin), en minimisant le coût? Travail effectué pour CDC montre que des fermetures de 1-2 semaines basées sur un suivi de l’absentéisme local peuvent réduire le pic local de façon substantielle. Mais la pandémie H1N1 n’a pas été suffisamment sévère pour justifier une fermeture des écoles

Angleterre – analyse et modélisation Modèles reproduisent bien la croissance observée en Juin-Juillet, et les réductions après le début des vacances. Mais besoin de connaître le vrai nombre d’infections pour faire des prédictions.

Sévérité

Evaluation de la sévérité au tout début Inquiétude initiale à partir des données mexicaines – mais seulement les cas sévères étaient détectés. En mai, nous avons estimé à 23,000 le nombre d’infectés au Mexique fin avril à partir de l’extension de la diffusion internationale en avril, en faisant une hypothèse de mélange homogène entre les voyageurs et les locaux. Donnait un taux de fatalité de ~0.4% à partir des morts suspectes ou confirmées et de ~0.04% pour les morts confirmées seules. [Fraser et al, Science, en ligne 11 Mai 2009]

L’expérience de l’hémisphère sud Analyse commencée en Aout, après le pic. R: 1.25-1.55 Estimations du taux d’infection: 20-40%. Très faible taux de fatalité (<0.01%). Opatowski et al,

Epidémiologie de la grippe

H1N1pdm community outbreak in Pennsylvania [with CDC] 2 interviews of households Demographic & clinical information collected on students and their family members – 2 phone interviews: Surveys in school for 4th graders: Activities, Seating charts, Playmates. May 16-19th Censoring: 40% of people only in 1st interview 141 ARI cases among 370 students (AR:38%) 129 ARI cases among 899 household members (AR:14%) Around June 4th Activities Social networks - Who are your playmates? Seating charts Girls Boys

Transmission rates in the school and in the household Generation time in places Age dependent susceptibility

Gender-related mixing & transmission patterns Social networks: Students are 4 times more likely to play with students of the same gender Girls Boys Evidence that this aspect of mixing patterns affected the transmission dynamics i) Boys had onset before girls! (p=0.023) ii) Bayes Factor for model with gender-effect: 8.0

Seating plan: higher risk of infection if neighbour is sick? Simple approach: Count the number of pairs of neighbours that are sick in each class room. Compare with the number of pairs expected if the seating arrangement was due to chance. Permutation test. Conclusion: observed numbers of pairs are not significantly different than what would be generated by chance. Observed Expected Overall 4th graders 19 20 [16,24] (p=0.58) Classroom A 12 13 [11,15] (p=0.62) Classroom B 2 2 [0,4] (p=0.23) Classroom C 1 2 [0,3] (p=0.53) Classroom D 4 1 [4,6] (p=0.25)

Impact of a late 1-week school closure Late closure: 27% of students had already had symptoms at time of closure No noticeable reduction detected i) Estimate of transmission rates between students after closure relative to before closure: 0.8 (0.4,1.4) ii) School reproduction number on the week of the closure: 0.3 (0.1,0.6) on the following week: 0.3 (0.0, 0.7)

Les leçons

Problèmes liés aux données & incertitudes Dénominateurs – ne pas connaitre le nombre d’infections a rendu l’estimation de la sévérité et la prédiction du pic difficile: Serosurveillance Cohortes Web / téléphone Impact des variations saisonnières sur la transmission.

Communication Difficulté de communiquer l’incertitude. Prédictions vs scenarios – “pire scenario raisonnable” utile pour planifier, mais différent d’une prédiction.

Conclusions Analyses et modélisation: Beaucoup d’ analyses statistiques; Un des éléments d’information parmi d’autres pour les décideurs; Pas une boule de cristal – « consommateurs » de plus en plus informés. A pu s’avérer utile sur certaines questions stratégiques.