INFECTION CONGENITALE A CMV (CYTOMEGALOVIRUS) Image: CMV infection in the lung Society for Ultrastructural Pathology Martinez M, 15.08.2007

Famille des Human Herpes-Virus (HHV) CLASSIFICATION Famille des Human Herpes-Virus (HHV) HHV1/2 = HSV-1/2 HHV-3 = VZV= varicelle, zona HHV-4 = EBV HHV-5 = CMV HHV-6 = Roséole HHV-7 ≈ Génome roséole en plus court (pityriasis rosé de Gibert ?) HHV-8 = KSHV= virus du sarcome de Kaposi CMV TENDANCE A LA LATENCE ET A LA REACTIVATION HSV-1, VZV Latence dans neurones CMV, Roséole Latence (dans les glandes?) EBV, KSHV Latence dans L.T et L.B

Puchhammer-Stöckl E. et all, J Clin Virol 2006, 36: 239 STRUCTURE CMV Fried-egg" appearance (enveloppe décollée de la capsule) CMV avec aspect similaire aux autres herpes virus Génome le plus grand de tous les virus humains ( DNAds, 230 Kb) Nombreuses souches différentes => classé selon glycoprotéines gB Infection possible par plusieurs souches en même temps (rare) Une première infection confère probablement une certaine protection croisée contre les autres souches de CMV. Plusieurs souches latentes en même temps dans env. 20% population => Pb potentiel pour patients immunosupprimés et résistance médicamenteuse Puchhammer-Stöckl E. et all, J Clin Virol 2006, 36: 239

GLYCOPROTEINES DE ENVELOPPE CMV et IMMUNITE GLYCOPROTEINES DE ENVELOPPE REPONSE CELLAIRE (CD8 CYTOTOXIQUES) - REPONSE HUMORALE (ROLE MINEUR) SEROLOGIE CMV POSITIVE ! ECHAPEMEMENT A LA REPONSE IMMUNE: Une sérologie positive pour CMV n’empêche pas une infection à une autre souche de CMV ! CMV Séquestration de cytokines => Bloc du CMH I et II => Inhibe la lyse des cellules infectées DEVIENT DORMANT A VIE DANS LES CELLULES INFECTEES: Monocytes/macrophages du sang, reins, poumons Endothéliums REACTIVATION CHEZ: Immunodéprimés Femmes enceintes

MODES D’ACQUISITION CMV INFECTION CONGENITALE INFECTION IMMUNO- REINFECTION/ REACTIVATION MATERNELLE INFECTION IMMUNO- DEPRIMES REACTIVATION/ INFECTION/ GREFFE POS/ TRANSFUSION INFECTION PERI-NATALE ALLAITEMENT PELVIENNE/ FILIERE MODES D’ACQUISITION CMV INFECTION ADO/ADULTES (AVEC ENFANTS) SEXUEL/ INFECTION PETITE ENFANCE CRECHE ENFANTS < 3 ANS AVEC

CMV CONGENITAL

INFECTION MATERNELLE CMV CONGENITAL PREVALENCE DE FEMME CMV POSITIVES AVANT LA GROSSESSE: USA: -20-50% pour la classe moyenne -70-85% pour les bas niveaux socio-économiques FACTEURS DE RISQUES: Age maternel < 25 ans Niveau socio-économique bas Contacts avec enfants de < 3 ans Relations sexuelles pendant la grossesse Transfusions sanguines (rare car maintenant sont déleuciocytée ) CMV CONGENITAL TAUX DE SEROCONVERSION MATERNELLE: ≈1-3% des grossesses SYMPTÔMES MATERNELS LORS DE PRIMO-INFECTION: Asymptomatique (surtout si réinfection ou réactivation) Sd grippal ou mononucléosique LABO MATERNEL SUGGESTIF: Lymphocytose Elevation des transaminases Présence d’AC anti-CMV…

IgM: IgG CMV & SEROLOGIES CMV IgM positif ≠ forcément infection récente car: - IgM non spécifiques (faux positif) - IgM restent positifs 3-12 mois http://www.viomecum.ch/ IgG IgG souvent positifs dans la population générale => peu utile Demander de doser l’avidité et cinétique des IgG: - IgG récents (< 3 mois): faible avidité (< 80%) - IgG anciens: forte avidité (>80%) - Cinétique: taux IgG x 4 après 2 semaines CMV CMV & SEROLOGIES

DEPISTAGE ? CMV CONGENITAL

CMV CONGENITAL Bodeus M, Beulne D, Goubau P. Ability of three IgG-avidity assays to exclude recent cytomegalovirus infection. Eur J Clin Microbiol 2001; 20: 248-252

CMV CONGENITAL QUAND DESPISTER ? T OXOPLASMOSE O THER: SYPHILIS R UBEOLE C MV H SV EN DEBUT DE GROSSESSE Si symptomes maternels suspects d’infection à CMV Sd grippal Sd mononucléosique CMV CONGENITAL Bilan maternel en faveur d’une primo-infection Leucocytose Transaminite Sérologies:avidité et cinétique POS Bilan foetal - US - Amniocentèse et PCR NEGATIF BILAN A LA NAISSANCE POSITIF SYMPTOMES PROBABLES IVG 12% si 1° infection* 0,4% si réactivation* * Guerra B, Am J Obstet Gynecol 2007; 196:221

TRANSMISSION FOETALE ET TIMING Obstet Gyneco 1999, 93:658 CMV CONGENITAL => Les 1° infections maternelles précoces sont moins transmises au foetus que les infections tardives MAIS…

PRIMO-INFECTION MATERNELLE LESIONS FOETALE ET TIMING SNHL: Sensoryneural Hearing Loss MR: Mental Retardation CNS: Central nervous System Sequelae N=35 N=44 CMV CONGENITAL PRIMO-INFECTION MATERNELLE => Primo-infections maternelle précoces = risque augmenté de séquelles

ENVIRON 1% DE TOUS LES NNES ONT DES URINES POSITIVES POUR LE CMV FINALEMENT Séroconversion maternelle = 1-3% des grossesses et en moyenne 30-50% de transmission fœtale => environ 1% des naissances avec CMV congénital et 90% sont asymptômatiques (sauf risque surdité) => que 1/1000 avec symptômes et risque neurologiques sévères Réactivation d’un ancien CMV = 5% des grossesses et 0,5-2% transmission fœtale => 1/1000-4000 naissances (10-40 x moins que si primo infection) Risque de transmission du CMV est augmenté en cas infection tardive Risque de séquelles augmenté en cas d’infection précoce (dans 1er trimestre) Risque de séquelles: primo-infection maternelle > réactivation/réinfection CMV CONGENITAL ENVIRON 1% DE TOUS LES NNES ONT DES URINES POSITIVES POUR LE CMV

DIAGNOSTIC PRENATAL CMV CONGENITAL 1/ US FŒTAL RCIU Anomalies SNC (microcéphalie, calcifications péri-ventriculaires, ventriculomégalie, lissencéphalie, poly-microgyrie, anomalies de la substance blanche) Placenta épaissi Oligo- ou hydramnios, anasarche HSM, ascite, intestins hyperéchogènes. US POSITIF = suspicion de maladie à CMV symptomatique US NEGATIF = Infection à CMV non exclue CMV CONGENITAL 2/ AMNIOCENTESE : PCR (vs culture sur fibroblastes) si positive (>10 copies) = Infection foetale si >106 copies = Risque ++ de maladie à CMV symptomatique NB: Sensibilité de 70-100% si amniocentèse à > 21 SA ou > de 6 sem. après la séroconversion maternelle. - 1° infection vs réactivation/réinfection - Séroconversion précoce/tardive -Infection fœtale (amniocentèse) - Signes d’atteinte foetale (US) PRONOSTIC DE MALADIE FOETALE

PHYSIOPATHOLOGIE CMV CONGENITAL INFECTION MATERNELLE INFECTION PLACENTAIRE placenta épaissi => Hypoxémie foetale 2° RCIU, MICROCEPHALIE INFECTION FŒTALE GENERALISEE ATTEINTE SNC (SURDITE++) GI PULMONAIRE HYPOXEMIE MEDULLAIRE CMV CONGENITAL PETECHIES,“BLUE BERRY RASH” TBL DE LA CRASE Dépression de la moelle osseuse: THROMBOPENIE HEMATOPIESE EXTRA-MEDULLAIRE OBSTRUCTION BILIAIRE ICTERE, HEPATITE HEPATOSPLENOMEGALIE

A LA NAISSANCE

INFECTION CONGENITALE ≈ 2% des NNés ENFANT ASYMPTOMATIQUE 90% ENFANT SYMPTOMATIQUE 10% RCIU/MICROCEPHALIE 1 CMV CONGENITAL Ictère/HSM 2 “Blueberry muffin” (pétechies/ purpura) 3 SIGNES NEURO: - 50-80% DE SEQUELLES MAJEURES - 7-40% DE SEQUELLES MINEURES SIGNES PAS NEURO: - 15% DE SEQUELLES MAJEURES - 15-35 % DE SEQUELLES MINEURES 10-30% DE DECES ! 15% SEQUELLES MINEURES 3% SEQUELLES MAJEURES S

PRONOSTIC A LA NAISSANCE INFECTION CONGENITALE ASYMPTOMATIQUE INFECTION CONGENITALE SYMPTOMATIQUE Surdité uni/ bilatérale 7.4%/ 2.7% (Total: 10%) 58.0%/ 37.0% (Total: 95%) Choriorétinite 2.5% 20.4% Microcéphalie, convulsion, parésies, paralysies 2.7% 51.9% QI <70 3.7% 55.0% CMV CONGENITAL Pass RF, Fowler KB, Boppana S, Progress in CMV research IMPORTANT: HSM, ictère, thrombocytopénie, transaminases et bili ne sont pas des facteurs prédictifs de séquels au long terme !

TESTS DIAGNOSTICS CMV CONGENITAL DETECTION VIRALE Urines, salive, sang (leucocytes) LCR LBA Biopsies etc… GOLD STANDARD (urines/salives): Effet cytopathique du CMV sur fibroblates en cultures (3 jours - 3 semaines selon virémie) 2) Immunofluroescence = Early Ag detection (2-3 jours) 3) Détection d’Ag (pp65) du CMV dans GB (24h, semi-quantitatif) 4) PCR (qq heures, quantitatif) CMV CONGENITAL Effet cytopathique (lent) Immuno-florescence (rapide)

TESTS DIAGNOSTICS (suite) SEROLOGIES IgG => peu utiles car: souvent transmis par la mère nécessite un 2ème dosage après 2 sem. => POSITIF si élévation du taux IgG anti-CMV x 4 après 2 sem. CMV CONGENITAL IgM utiles MAIS faux positifs (contamination) nécessite confirmation par culture

BILAN A LA NAISSANCE CMV CONGENITAL (AVANT 3 SEM. DE VIE) SI PRIMO-INFECTION MATERNELLE Recherche CMV urinaire chez NNé Ev: IgM sur sang du cordon (CAVE: contamination = faux positifs) SI INFECTION FŒTALE (AMNIOCENTESE/US) OU NNE SYMPTOMATIQUE : FSC (anémie hémolytique, thrombopénie) Transaminases, bili PL (pleiocytose et hyperproteinorachie) US SNC +/- CT-Scan US abdominal (organomegalie) Rx thorax si suspicion pneumonie à CMV CTRL ophtalmologique (FO) et audiologique (PEA) DD: Toxoplasmose, rubeole, syphilis, HSV, enterovirus=> sérologies CMV CONGENITAL

PRONOSTIC A LA NAISSANCE 2002; 110:762 The Journal of Pediatrics 2005; 146:817 2006; 117:76 PEDIATRICS CMV CONGENITAL => Le risque de séquelles dépend aussi de la virémie à la naissance

PREVENTION ET TRAITEMENT CMV CONGENITAL

PREVENTION PD GROSSESSE Par hygiène : Lavage des mains Ne pas partager serviettes, brosse à dent, couverts, nourriture Dormir dans lit séparé des enfants Eviter d’embrasser les enfants CMV CONGENITAL

PREVENTION PD GROSSESSE 2) Par immunoglobulines spécifiques anti CMV CMV CONGENITAL 1/31 (3%) 4/14 (28%) 6/36 (16%) 19/47 (40%) -Pas d’EI -Mais étude non randomisée et pas même doses de ttt dans les 2 groupes….

PREVENTION PD GROSSESSE 3) TTT Valacyclovir (Valtrex®) pendant la grossesse CMV CONGENITAL Valacyclovir po 2 g 4x/j pd 7 sem. Viral load BJOG Jul 6 2007

TRAITEMENT A LA NAISSANCE 1) Gancyclovir iv néonatal des enfants symptomatiques CMV CONGENITAL

TRAITEMENT A LA NAISSANCE 2) plus récemment: le valgancyclovir… CMV CONGENITAL …mais difficile d’avoir des concentrations plasmatiques stables chez les enfants à doses fixes => adapation constante des doses …

TRAITEMENT A LA NAISSANCE VS IN UTERO ACTUELLEMENT: Ne concerne que les enfants symptomatiques Toxicité avec risque de neutropénie importante et nécessité de pauses dans le traitement (ad neutro > 500/mm3) Monitoring des concentration plasmatiques de gancyclovir en cas de ttt par Valgancyclovir => Nécessité d’études contrôlées avant généralisation des traitements pour mieux définir les nnés à traiter, les doses, les suivits… CMV CONGENITAL

AUTRES REFERENCES… Cytomegalovirus infections, Redbook 2006 Cytomegalovirus infections, Pediartics in Review mars 2007, Vol 28 N°3 p92 Cytomegalovirus and EBV virus subtypes, Puchhammer-Stöckl E. et all, J Clin Virol 2006, 36: 239 INTERNET: www.cdc.gov/cmv www.utdol.com www.emedicine.com www.microbes-edu.org/etudiant/herpes.html