Dépistage mammographique: une erreur de la médicine moderne? Prof. Philippe Autier, MD, PhD. Strathclyde Institute for Global Public Health at iPRI International Prevention Research Institute (iPRI), Lyon (France) 17 April 2019 © iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org

Objectifs de la détection / du dépistage précoce de cancer Empêcher le décès par cancer grâce à la détection précoce du cancer, quand il est encore curable, avant que les métastases se soient propagées dans les glandes lymphatiques ou organes distants  Cette définition implique que la détection précoce est suivie par moins de diagnostic de cancers avancés. Permettre des traitements plus efficaces, moins invasifs et avec moins d’effets secondaires. 17 April 2019 © iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org

L’incidence du cancer du col utérin en Islande (Sigurdsson et al, 1995) Stage 1 Stage 2-4

Essais randomisés en Inde sur le dépistage du cancer du col utérin en Inde (Sankar et al, 2011 & 2012)

in Iceland, Finland, Sweden Mortalité par cancer du col utérin dans les pays nordiques (Läärä et al,Lancet, 1996) Start of screening in Iceland, Finland, Sweden in DK and Norway

© iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org Essais randomisés sur gFOBT ou dépistage par sigmoïdoscopie (Cancer avancé sont Dukes’D + Inconnu our stage IV + Inconnu) R2 = 0.85 17 April 2019 © iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org

© iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org Pourcentage de changements dans la mortalité du cancer colorectal de 1989 à 2010 et pourcentage d’hommes et de femmes de 50 ans et plus qui, en 2004 et 2005, ont déclaré avoir une ou plusieurs endoscopies du gros intestin (sigmoïdoscopie ou une coloscopie) dans les 10 dernières années * % with 1 or more large bowel endoscopy in last 10 years *SHARE – www.share-project.org, summarised in Stock & Brenner, Endoscopy 2010 © iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org 17 April 2019

Incidence du cancer colorectal ajusté selon l’âge en Autriche (Statistiks, Autriche)

Autriche: incidence du cancer colorectal par stage (Statistiks Autriche)

Tendance dans la distribution du stade du cancer colorectal Sud des Pays-Bas (Lemmens et al, 2010) Burgundy, France (Faivre-Finn et al, 2002) Colon A+B Colon et rectum C+D Rectum C+D

© iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org Tendance de la mortalité du cancer colorectal (Ait Ouakrim et al, BMJ, 2015) (Taux par 100.000 par année, ajusté selon l’âge, population standard européenne) 1989-2011 Men: -24% Women: -25% 1989-2011 Men: -37% Women: -47% 1989-2011 Men: -12% Women: -17% 17 April 2019 © iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org

Dépistage du neuroblastome Cancer le plus fréquent < 5 ans d’âge, souvent diagnostiqué entre 1 et 2 ans; En général diagnostiqué quand déjà métastatique et, donc souvent mortel Les enfants avec neuroblastomes ont une concentration élevée de métabolites des catécholamines dans les urines (acide vanylmandélique et homovanilique)  Dans les années 1980, promotion du dépistage de tous les enfants âgés de 1 an pour la détection d’une concentration élevée de catécholamines dans les urines.

Dépistage du neuroblastome chez les enfants âgés de 1 (Schilling, NEJM, 2002) Incidence 1995-2000 Children 12-60 months Mortality 1995-2000 Children 12-60 months 17 April 2019 • Slide 13 © iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org

Le dépistage du neuroblastome introduit dans certaines regions de Québec, certains “Länder” en Allemagne et au Japon dans les années 1980 a été interrompu début des années 1990 pour trois raisons: Pas de diminution de l’incidence de l’incidence des neuroblastomes avancés dans les régions avec dépistage; Pas de réduction de la mortalité par neuroblastome dans les régions avec dépistage, comparé aux régions sans dépistage; Augmentation par 3 à 4 de l’incidence des petits neuroblastomes dans les regions avec dépistage, la plupart étant des tumeurs non progressives.

© iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org Méta-analyse de la mortalité du cancer du sein après 13 ans de suivi dans les essais de dépistage du cancer du sein (adapté du Cochrane Review, Independent UK Panel, 2012) 17 April 2019 © iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org

“The key feature of a successful mammographic screening program is a reduction in the incidence rate of advanced tumors.” L’élément clé d’un programme de dépistage mammographique réussi est la reduction du taux d’incidence des tumeurs avancés.

Taux d’incidence ajusté selon l’âge du cancer du sein avancé en Irlande du Nord, en Ecosse, à Florence (l’Italie), aux Pays-Bas, à Genève (Suisse) et en Norvège. La barre vertical interrompue indique l’année du début de dépistage. Les critaires du cancer avancé est la taille du tumeur > ou ≥ 20 mm (pointillé) ou cancer non-local (carré). Les taux étaient ajusté selon l’âge en utilisant la population standard mondiale (pour L’Irlande du Nord et l’Ecosse) et la population standard européenne (pour les Pays-Bas et Genève). Pour le projet pilot en Norvège et à Florence (Italie), aucune information sur l’ajustement selon l’âge a été donnée. Northern Ireland, women 50-64, 1993-2007 Firenze (Italy), women 50-69, 1990-1999 Geneva (Switzerland), women of all ages, 1976-1999, 5-year blocks Age-adjusted incidence per 100,000 Scotland, women 50-64, 1997-2006 The Netherlands, women 50-69, 1989-2000 Norway pilot project, women 50-69, 1985-2004

Victoria, women 25 and more, 1988-1996 Taux d’incidence ajusté selon l’âge du cancer du sein avancé en Victoria et en Nouvelle-Galles du Sud (Australie) La barre vertical interrompue indique l’année du début de dépistage. Les critaires du cancer avancé est la taille du tumeur > 15 mm à Victoria et ≥ 20 mm à Nouvelle-Galles du Sud et en Tasmanie. Les taux étaient ajusté selon l’âge en utilisant la population standard mondiale en Victoria et en Tasmanie et la population standard australienne de 1991 en Nouvelle-Galles du Sud Victoria, women 25 and more, 1988-1996 New South Wales, women 50-69 , years 1986, 1989,1992 and 1995 Tasmania, women of all ages, 1997-2007

© iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org Tendances dans l’incidence annuelle du cancer du sein stade avancé et ses deux composants (maladie regionalle et distante) chez les femmes Américaines de 40 ans et plus (1976–2008) (Bleyer and Welsh, 2012) Start of MMS HRT cessation -8% over 30 years 0% over 30 years 17 April 2019 © iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org

Incidence du cancer du sein aux Pays-Bas chez les femmes de 50 ans et plus Start of screening women 50-69 Start of screening women 70-74 Start of digital mammography Stage 1 Stage 2+3+4 Cases per 100,000 women In situ

Evolution de la mortalité par cancer chez la femme de tout âge dans les pays nordiques (taux de mortalité ajusté sur l’âge - population standard Européenne) Col Utérin Sein 2005 1980 1986 1963 2000 1965 1995 1986

Evolution de la mortalité par cancer chez la femme de tout âge en Belgique et aux Pays-Bas (taux de mortalité ajusté sur l’âge - population standard Européenne) Col Utérin Sein 1988 2002 1970

Evolution de la mortalité par cancer chez la femme de tout âge en Grande Bretagne, Irlande du Nord et en République d’Irlande (taux de mortalité ajusté sur l’âge - population standard Européenne) Col Utérin Sein 1992 2002 1970 2002

Variation en pourcentage globale (OPC en %) dans la mortalité du cancer du sein dans les pays européens entre 1989-2012 d’après la mortalité du cancer du sein en 1987-9 À changer

© iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org 17 April 2019 © iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org

Age-adjusted rate per 100,000 women Incidence du cancer du sein in situ ajusté selon l’âge chez les femmes au Pays-Bas, 1989 to 2012 Start of screening women 50-69 Start of screening women 70-75 Start of digital mammography 70 to 74 year 50 to 69 year Age-adjusted rate per 100,000 women 75+ year <50 year

Cancers du sein in situ: une nuisance terrible …. European Journal of Cancer 39 (2003) 1755–1760 “We conclude that compared with downward stage-shifting of invasive tumours, detection of DCIS plays a small part in saving lives from breast cancer.” 17 April 2019 © iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org

Age-adjusted rate per 100,000 women Incidence du cancer du sein stade 1 ajusté selon l’âge chez les femmes aux Pays-Bas, 1989 to 2012 Start of screening women 50-69 Start of screening women 70-75 Start of digital mammography 70 to 74 year 50 to 69 year Age-adjusted rate per 100,000 women 75+ year Overdiagnosis (excess in situ + stage1): ~25% of all in situ and invasive breast cancers <50 year

Le dépistage du cancer du sein est-il dans une situation similaire à celui du dépistage du neuroblastoma? Pas de diminution de l’incidence du cancer du sein avancé dans les régions avec dépistage généralisé; Pas de réduction plus précoce et/ou plus marquée de la mortalité par cancer du sein dans les régions avec (ou plus de) dépistage, en comparaison avec les regions sans (ou avec moins de) dépistage; Augmentation de 2 à 3 fois de l’incidence du cancer du sein in situ et de stade 1 dans les régions avec dépistage.

© iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org Méta-analyse de la mortalité du cancer du sein après 13 ans de suivi dans les essais de dépistage du cancer du sein (adapté du Cochrane Review, Independent UK Panel, 2012) 17 April 2019 © iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org

© iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org Raisons….. Est-ce que les essais randomisés sur le dépistage du cancer du sein tiennent compte de la situation mondiale réelle? 6 essais en faveur du dépistage (HIP, TCT, MMST I, Stockholm, Göteborg, UK 40-49): Groupe d’intervention: invitation au dépistage; Les femmes du groupe témoin n’ont pas été informées qu’elles participaient dans un essai randomisé; Les témoins étaient des femmes non invitées au dépistage Aucun consentement informé écrit «left to nature» (LTN) - laissé en l’état Canadian NBSS I & II, en défaveur du dépistage: Bénévoles; Groupe d’intervention et de témoin randomisés selon dépistage du cancer du sein ou pas de dépistage du cancer du sein après l’examen physique du sein Les témoins avec une surveillance active (auto-examen du sein) Consentement éclairé 17 April 2019 © iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org

© iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org Dans les 6 essais randomisés avec design « laissé en l’état », par rapport aux femmes dans les groupes contrôle Les femmes (et leurs familles et médecins ) invitées au dépistage: avaient plus d’information (aussi sur l’auto-examen du sein); avaient plus de contacts avec des services de santé avaient plus d’autosurveillance du sein (ou signes de cancer du sein) avaient plus de vigilance (consulter aussitôt en cas de signes ou symptômes de cancer du sein avaient un meilleur accès au soins spécialisés et un suivi médical plus rapide (réduction des temps d’attente) avaient un suivi médical prioritaire en cas de cancer non détecté par dépistage (cancer d’intervalle ou cancer de non participant au dépistage) Médecins au courant des femmes invitées  Biais sur les causes de décès rapportées par les médecins remplissant les certificats de décès et les comités établissant les causes de décès. 17 April 2019 © iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org

© iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org Ces essais avec un design « laissé en l’état » ont créé une situation artificielle qui a contribué à déformer les résultats de ces études. La situation a été le plus extrême dans le « Two-County Trial » (Suède) parce que la randomisation par cluster s’intéressait aux clusters de 2.500 à 4.000 femmes de 40 à 74 ans. L’équivalent d’une randomisation d’une petite ville 17 April 2019 © iPRI – International Prevention Research Institute www.i-pri.org

Publié dans le numéro de juillet 2015 du Journal of the Royal Society of Medicine Statistical analyses in Swedish randomised trials on mammography screening and in other randomized trials on cancer screening: a systematic review By Philippe Autier, Mathieu Boniol, Michel Smans, Richard Sullivan and Peter Boyle Institute of Global Public Health at iPRI, International Prevention Research Institute, University of Strathclyde, Ecully Lyon 69130, France International Prevention Research Institute (iPRI), Lyon 69006, France Institute of Cancer Policy, Kings Health Partners Cancer Centre, London SE1 9RT, UK

Fig 1. Statistical analysis in 17 randomised trials on cancer screening other than breast cancer (After Autier et al, JRSM, 2015) Follow-up period End of follow-up Intervention period* Post-intervention period RS1 RS2 RS3 Randomization Screening group Control group Relative risk of cancer death = No. of cancer deaths in the screening group related to cancers found during the entire FU period No. of cancer deaths in the control group related to cancers found during the entire FU period FU: Follow-up *The number of screening rounds could vary from 1 to 6, depending on the type of cancer being screened and the screening method RS Prevalent screening round Incident screening round

(After Autier et al, JRSM, 2015) Fig 3. Statistical analysis in randomised trials on BC screening in Swedish mammography trials (After Autier et al, JRSM, 2015) Randomization Screening group Control group Follow-up period End of follow-up Intervention period Post-intervention period RC1 RS1 RS2 RS3 RS4 Relative risk of cancer death = No. of BC deaths in the screening group related to BCs found during the intervention period (No. of BC deaths in the control group related to BCs found during the intervention period) + (No. of BC deaths related to BCs found at first screening of the control group)] BC Breast Cancer RS Prevalent screening round Incident screening round

L’efficacité du dépistage diminue avec l’augmentation de l’efficacité des traitements

Réactions des aficionados de la mammographie de dépistage (EuroScreen  IARC Viewpoint) Pas question de critiquer les essais randomisés sur la mammo de dépistage Si les études habituelles en population ne montrent pas une efficience du dépistage mammographique, il faut changer les critères d’efficience: Critères habituels = mauvais; Priorités aux design type “incidence based mortality”, cas-témoin, modèles statistiques sophistiqués. Minimisation du surdiagnostic; Recours systématique (et inapproprié) à des concepts statistiques tels que la correction sur l’avance au diagnostic (lead time) ou pretendre qu’en l’absence de dépistage, l’incidence des cancers avancés augmenterait.

Caractéristiques du dépistage des quatre cancers les plus frequents: l’importance des lesions précurseurs du cancer qui est “facile à retirer” Cancer Cancer du col Cancer colorectal Neuroblastome Cancer du sein Cancer de la prostate Test Cytology; test HPV FOBT; endoscopie Métabolites catécholamine dans les urines Mammographie PSA Essais randomisé (efficacité) Risque d’un cancer avancé Diminue - Diminution modeste Pas de diminution Risque d’un décès par cancer Diminution (mais surestimée?) Pas d’influence ou diminution modérée Risque de correlation d’un cancer avancé et le risque d’un décès par cancer Juste Bon Faible Absent Niveau population (efficacité) Incidence d’un cancer avancé Pas de diminution ou limitée Influence du dépistage sur le décès par cancer Diminue grâce au dépistage Pas de changement grâce au dépistage Incidence de cancer Augmentation Effets indésirables Traitements agressifs / radicaux Stable ou augmentation Surdiagnostic du cancer Aucun Limité Présent +++ Présent ++ Détection des lésions de signification clinique incertaine Rare Oui (petites tumeurs*) Oui (lesions in situ) Oui (Gleason faible) Existance des lesions précurseurs détectables par dépistage Oui (toutes les modalités) Oui (techniques endoscopiques) Non FOBT: test de saignement occulte fécal; HPV: virus du papillome humain

Merci de votre attention