La question posée par l’essai POUT est celle de l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante dans les carcinomes urothéliaux des voies excrétrices. Il s’agit d’un essai de phase III, prospectif, multicentrique, ayant randomisé 260 patients présentant des tumeurs pT2 à pT4 N0-3 M0 entre 2 bras : surveillance (n = 129) ou chimiothérapie (n = 130) par 4 cycles de gemcitabine (1 000 mg/m2 à J1 et J8 toutes les 3 semaines) + sel de platine (cisplatine 70 mg/m2 ou carboplatine en cas de clairance de la créatinine entre 30 et 49 ml/mn ASC4,5-ASC5). Le traitement devait être débuté dans les 90 jours postopératoires. L’évaluation radiologique ainsi qu’un contrôle vésical par cystoscopie étaient prévus tous les 3 mois pendant 1 an puis tous les 6 mois pendant 2 ans, puis annuellement jusqu’à 5 ans. Au total, 58 % des patients ont reçu du cisplatine (n = 70) et 42 % du carboplatine (n = 51). Les inclusions ont été interrompues précocement suite au bénéfice constaté lors des résultats de l’analyse intermédiaire. Le suivi médian a été de 19,3 mois.

L’objectif primaire était la survie sans maladie (décès, métastase, rechute urétérale ou de la loge de néphrectomie). Elle a été significativement allongée chez les patients traités par chimiothérapie (HR = 0,49 ; IC95 : 0,31-0,76 ; p = 0,001). Le bénéfice en survie sans progression a été observé pour l’ensemble des sous-groupes considérés.

La survie sans métastase (rechute à distance, décès à distance) était significativement en faveur de la chimiothérapie (HR = 0,49 ; IC95 : 0,30-0,78 ; p = 0,002), après ajustement selon le statut ganglionnaire, les marges et le type de chimiothérapie. Sur le plan de la tolérance, 62 % des patients du bras chimiothérapie ont présenté des effets indésirables de grade ≥ 3, contre 25 % dans le bras surveillance. Au total, 68 % des patients ont réalisé les 4 cycles de traitement. Devant les bénéfices apportés par la chimiothérapie sur la survie sans maladie, les inclusions ont été stoppées. Les données de survie globale sont encore immatures (88 décès survenus). Cette étude confirme l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante à base de platine dans les 90 jours postopératoires.

L’étude de phase III IMVigor211 a comparé l’impact de l’atézolizumab par rapport à une chimiothérapie par docétaxel, paclitaxel ou vinflunine, chez des patients atteints d’un carcinome urothélial métastatique après au moins 1 première ligne de chimiothérapie à base d’un sel de platine. La population globale en intention de traiter (ITT) était de 931 patients (467 dans le groupe atézolizumab et 464 dans le groupe chimiothérapie). L’étude n’a pas atteint son objectif principal de survie globale dans la population PD-L1 IC2/3 traitée par atézolizumab, mais un bénéfice était observé sur la population en intention de traiter par rapport au bras chimiothérapie. Les auteurs ont comparé, dans une analyse exploratoire, le devenir clinique des patients en intention de traiter et celui des patients dans les sous-groupes PD-L1 en fonction de la signature d’expression génique transcriptionnelle (tGE) et de la charge mutationnelle tumorale (CMT), analysées de la façon suivante : • séquençage ARN réalisé pour évaluer la tGE par la signature de 3 gènes : - IFNG, codant pour l’interféron gamma, - CXCL9, codant pour C-X-C motif chimoquine ligand 9, - CD274, codant pour PD-L1 ; • CMT évaluée par FoundationOne panel (Fondation Medicine).

Le niveau élevé de tGE3 est associé à un meilleur pronostic dans les 2 bras de traitement. Les résultats de l’expression de tGE3 sont comparables aux résultats basés sur l’expression de PD-L1 en IHC, suggérant que les tumeurs enrichies en PD-L1 ont une immunité T-effectrice préexistante plus élevée.

Les tumeurs urothéliales métastatiques ont une charge mutationnelle tumorale (CMT) élevée, ce qui pourraient conférer une immunogénicité plus importante. La charge mutationnelle tumorale a été évaluée chez 544 patients : dans le sous-groupe charge mutationnelle tumorale élevée, la médiane de la survie globale est plus longue avec l’atézolizumab ; les réponses complètes et partielles ainsi que la survie globale sont plus importantes et plus longues dans les 2 bras pour le sous-groupe de patients présentant une faible charge mutationnelle tumorale. Les auteurs ont confirmé une corrélation entre les mutations des gènes de réparation de l’ADN et la charge mutationnelle tumorale, mais n’ont pas retrouvé d’impact sur l’efficacité, dans le bras atézolizumab.

Il est observé un bénéfice en survie dans le bras atézolizumab chez les patients ayant une forte charge mutationnelle tumorale et un score PD-L1 élevé en IHC.

KEYNOTE-045 est la seule étude de phase III ayant montré un bénéfice significatif en termes de survie globale (+2,9 mois) chez les patients atteints d’un cancer urothélial avancé en récidive ou en progression après une chimiothérapie à base de platine. Au total, 542 patients ont été randomisés pour recevoir soit du pembrolizumab à la dose de 200 mg tous les 21 jours, soit une chimiothérapie au choix de l’investigateur qui pouvait être du paclitaxel, du docétaxel, ou de la vinflunine. Les résultats publiés dans le New England Journal of Medicine montraient une médiane de survie globale de 10,3 mois (IC95 : 8-11,8 mois) dans le bras pembrolizumab, contre 7,4 mois (IC95 : 6,1-8,3 mois) dans le bras chimiothérapie1. Cette actualisation a montré que le bénéfice en survie globale est confirmé dans le temps, avec une médiane de survie globale de 10,3 versus 7,3 mois (HR = 0,70 ; p = 0,00017) avec un suivi médian de 27,7 mois. 1 Bellmunt J et al. N Engl J Med 2017;376(11):1015-26.

Le pembrolizumab est actuellement agréé par la FDA ainsi que par l’EMA dans cette indication. En France, l’ASMR et le prix restent en attente.