Ère I Journée Nationale de FMC en HGE (03/06/2010) « Formation Médicale Continue » Maladie Cœliaque réfractaire Identification, Signification et Traitement S.Bouchemel;A.Bousseloub Hôpital Central De l’Armée

Maladie Cœliaque - Inflammation Chronique de l’intestin Grêle - Exposition alimentaire aux protéines de Blé et des céréales apparentés - Sujets prédisposés - Régime sans Gluten a Vie +++++

Régime sans Gluten MC Réfractaire ??? 95%cas Résistance 5% Guérison Symptômes Négativation des anticorps Réparation histologique Résistance 5% Primitive secondaire MC Réfractaire ??? 3

Résistance au RSG : Absence d’amélioration clinique et la persistance de l’atrophie villositaire après un an de RSG bien suivi Enquête approfondie en raison des conséquences thérapeutiques et pronostiques potentielles.

Résistance au RSG : Approche DGC

Résistance au RSG: QFD? 1: Reconsidérer le DGC initial de la MC et éliminer les autres causes d’atrophie villositaire 2: Vérifier l’observance RSG 3: Rechercher d’autres pathologies Génératrices de Diarrhée 4: Eliminer une complication maligne 5: Maladie Coeliaque Refractaire ?

1ère Etape : Remettre en Cause le Diagnostic Initial de Maladie Cœliaque Et Eliminer les autres étiologies d’atrophie villositaire

« résistance » ? Maladie Cœliaque

LIE de phénotype == Lymphocytes Normaux Maladie Cœliaque = Histoire Clinique Sérologie cœliaque Positive : (négative : 5-12%cas) Acs anti TG ,anti EM ++++++ Histologie : AV Hyper LIE : 40-150 LIE / 100 CE Hypertrophie des cryptes Infiltrat inflammatoire du chorion LIE de phénotype == Lymphocytes Normaux Lc T MALT - Les marqueurs pan-T CD8 (90%) CD4(10%) - Le Reur de surface a l’Ag TCR α β+++ TCR Ω δ

Absence d’Atrophie Villositaire : localisation plus distale de l’atrophie ( jéjunoscopie avec Bx étagées +++ ) Enquête négative : Typage HLA : 90 à 95 % :HLA-DQ2. 5 à 10 % : HLA-DQ8 HLA is either DQ2 or DQ8

2ème Etape : Maladie Cœliaque Absence d’amélioration Observance ???? RSG

RSG : Simple ? Application très contraignante : Volontaire Involontaire Sujets Hyper sensibles au Gluten Mauvaise Observance Abus de : - Médicaments : Débridât - Céréales Traités : Gluten +++++ Absence de Traduction Clinique Immédiate a la reprise du Gluten Innocuité ?

Evaluation de l’observance du RSG: Il faut Savoir que : - Les écarts de régime peuvent ne pas avoir de traduction clinique (adulte +++) - Les Anticorps : ne sont pas un bon indicateur de suivi sauf après leur négativation (faible VPP pour détecter les écarts ) Evaluation de l’observance du RSG: Interrogatoire minutieux : diététicien expérimenté - détecter les erreurs de régime - compléter l’éducation du malade

3ème étape : Rechercher d’autres pathologies associées a la MC et Génératrices de Diarrhée

Enquête diététique négative Persistance de la Diarrhée Pathologie Associée ? - une Colopathie fonctionnelle - une Colite microscopique - une MICI co-existante - une Incontinence anale - une Insuffisance pancréatique

4ème Etape : Rechercher une complication maligne de la maladie Cœliaque pouvant expliquer cette résistance au RSG:

*** lymphome Intestinal : Plus fréquent /pop gale , non observance du Régime +++ Peut révéler une MC jusque là inconnue 90% :phénotype T, haut grade de malignité ,peu chimio sensible Grêle Proximal (90%) Estomac et colon -Clinique : - persistance ou recrudescence des symptômes digestifs, AEG , masse abdominale - occlusion ou perforation intestinale , HD - Pronostic sombre (dénutrition liée à l’entéropathie sous-jacente)

DGC: FOGD ,Iléo coloscopie , Entéroscopie Transit de grêle , Scanner , Laparotomie +Bx

*** Adénocarcinome du Grêle : Localisation rare ( 1% carcinomes GI ) Incidence 40-80 x maladie cœliaque long passé de MC -Tableau : - Anémie +/- HD extériorisée ou pas ; - Douleurs abdominales, ADK - occlusion intestinales -Macroscopie et Microscopie Ξ AD Kcolique -Résection chirurgicale ,Chimiothérapie

5 ème étape  : si aucun lymphome invasif n'est mis en évidence, le diagnostic de Maladie Cœliaque réfractaire ou atrophie villositaire résistante au régime sans gluten peut être posé

Entité récemment décrite rare (5%des cas de MC) Caractéristiques anatomo –cliniques * Diarrhée , Douleurs abdominales , amaigrissement , Mal absorption sévère * MC Histologie Identique Atrophie totale ou subtotale Hyper LIE ( Immunomarquage , cytométrie de flux ) 2 types de maladie cœliaque réfractaire Absence de réponse, primitive ou secondaire, à un régime sans gluten bien conduit pendant Un an en l’bsence d’affections malignes

Type I: Type II: LIE Normaux CD8 (90%) CD4(10%) LIE Anormaux CD3 R eur surface a l’Ag TCR α β+++ TCR Ω δ Hypersensibilité au Gluten ou Mauvaise Observance Ponostic Ξ MC non compliquèe Risque faible de lymphome Taux de survie : 93% a 5 ans LIE Anormaux CD3 CD8, TCR et CD4 (-) Réarrangement monoclonal TCR Ω : potentiel lymphomateux Lymphome Intra Epithélial de bas grade = Forme de passage entre MC et EALT Pronostic Mauvais Evolution Lymphome T invasif 50% cas Survie a 5 ans : 40- 50% cas

Présentation clinique et Biologique de la MCR: MCR I peut représenter un stade précoce de la MCR II MCR II La plupart des patients développent un syndrome de malabsorption sévère avec perte de poids, douleurs abdominales et diarrhée. Certains patients : - lésions dermiques imitant une pyoderma gangrenosum - des ulcérations ( jambes +++, bras et visage ), - infections inexpliquées Biologie : - sydrome de malabsorption ++ - Anticorps circulants ( A, AEM, ATG): 2/3 cas - HLA DQ2, DQ8: tous les malades Présentation clinique et Biologique de la MCR:

Associations Morbides MCRII jéjunite ulcéreuse (30%cas ) : Tableau clinique assez parlant Syndrome de cavitation ganglionnaire (40%cas) :Association : Atrophie villositaire , Hypo splénisme: infections Mortelles Masses gonglionnaires Excavèes Physiopath : depression lymphocytaire ganglions déshabités liquide blanchâtre riche en éosinophiles Douleurs abdominales , amaigrissement , Fièvre syndrome de masse TDM: +++++Aspect excavé des ganglions Sprue collagène : (30%cas) bande épaisse de matériel hyalin eosinophile dans la lamina propria

Explorations (Endoscopiques – Radiologiques ):

FOGD , Jejunoscopie : seule ne peut pas distinguer une simple MC d’une MCR Biopsies ++++++ Ces signes ne différentient pas entre la MCR et la MCR I II.   

L’entéroscopie poussée Permet d’ - examiner le jéjunum proximal (50-120)cm - ulcérations jéjunales chez Certains MCR

L’entéroscopie a double ballon: - Examiner et obtenir des échantillons histologiques des segments distaux - Exclure des complications : jéjunite ulcéreuse ou EATL.

Vidéo capsule Méthode peu invasive mais utilisation limitée en raison de l’impossibilité d'obtenir des biopsies et le risque de sa rétention (sténose ) Elle permet de détecter : - jéjunite ulcéreuse - Un lymphome Intestinal qui pourra être confirmé ulterieurement (entéroscopie )

Transit de grêle , garde sa place pour Ulcérations jéjunales

L’entéro scanner ,L’entéro-IRM Sensib 83% et spéc 94% DGC la MCR II ou EATL. Permettent : Selectionner les patients pour Enteroscopie a double ballon Examiner l’IG distal non accessible a l’endoscopie (sténose) visualiser les anomalies du jéjunum et de l’iléon( une sténose, une dilatation et masses intraluminales) Renseigne sur l’epaisseur de la paroi intestinale , l’infiltration de la graisse mésentérique , la présence d’adénopathie ,le volume de la rate

Autres Examens : Bilan d’extension : === Lymphome ,( MCR II+++)

Traitement: Maladie Rare : PEC non codifiée repose en pratique sur la corticothérapie prolongée, l’utilisation d’immunosuppresseurs et plus récemment sur la greffe de cellules souches hématopoïétiques Dans Un premier temps : - Maintenir Le RSG ( Amélioration : Minorité de malades ) - corriger l'état nutritionnel: - Perfusion d’albumine . - Apport en vitamines : zinc, cuivre, Mg, ac folique et vit B12 vit D, Ca + Ou biphosphonates IV   - si Malabsorption sévère: Nutrition parentérale

Maladie Cœliaque Réfractaire de Type 1: - Corticoïdes : a action systémique ou locale on commence avec 40-60 mg prednisolone initialement par voie IV puis VO  La corticothérapie permet : - Rémission clinique (70%cas) rechute 1cas sur 2 au sevrage des CTCs - pas de regression de l’atrophie lymphocytaire Surveillance annuelle ( entero scanner , entéroscopie ) - Les Immunosuppresseurs : azathioprine devrait être 1ére ligne après induction par corticostéroïdes.  dose et durée de traitement avec l'azathioprine non établis, mais les recommandations de MICI peuvent être appliquèe Rémission chez 40% malades

- La cyclosporine A, et le tacrolimus ont été efficaces chez quelques malades mais des données supplémentaires sont nécessaires Ces agents doivent être prescrits si détérioration clinique sous corticothérapie ou si allergie à l'azathioprine. - Infliximab : Il peut induire rapidement une réponse clinique et histologique G. Costantino et al. / Digestive and Liver Disease 40 (2008)

aucun traitement Ne semble être curatif dans MCR II Maladie Cœliaque Réfractaire de Type 2: aucun traitement Ne semble être curatif dans MCR II -- Corticoïdes : La Réponse à la corticothérapie n'exclue pas un lymphome sous-jacent -- Les immunosuppresseurs: Non recommandés : Progression  lymphome ( Un lymphome invasif chez 5 malades sur 17 traités par azathioprine pour sprue réfractaire II) Chimiothérapie : * CHOP  : rémission au long cours obtenue chez qq malades sous fortes doses * d'autres drogues utilisées pour le LNH ganglionnaire telque :  cladribine :efficacité 70% cas fludarabine : efficace dans un seul cas

Greffe de cellules souches hématopoïétiques :Trois patients ont été traités à ce jour  à Amsterdam, après un prétraitement avec  cladribine. - des traitements expérimentaux avec l'interleukine- 10 ne montrent pas d’efficacité - Dans l'avenir, Les anticorps monoclonaux bloquant l'IL-15 seront évaluées  Ds la MCR II. .

Conclusion La sprue réfractaire est une entité rare dont la présentation clinique est identique à celle de la maladie cœliaque active, et dont le diagnostic peut être posé par l'étude phénotypique et moléculaire des biopsies intestinales. Son pronostic est mauvais, soit du fait d'une malabsorption sévère non contrôlable, soit du fait de la survenue d'un lymphome invasif. Elle pourrait correspondre à une entité de transition entre maladie cœliaque et Lymphome Invasif - Traitement non codifié

Références: *Best Practice & Research Clinical Gastroenterology Vol. 19, No. 3, pp. 401–412, 2005 *La revue de médecine interne 25 (2004) 22–34 *Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) *GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY Volume 62, No. 1 : 2005 * Medical Hypotheses (2007) 68, 308–313 * Clinical Immunology (2008) 126, 172–179 * European Journal of Radiology 65 (2008) 483–490 * Digestive and Liver Disease 40 (2008) 74–77