Leucémie lymphoïde chronique Orateur : Pierre Feugier (Vandœuvre-Lès-Nancy) - Débatteur : Véronique Leblond (Paris) Ceci est un état des connaissances scientifiques issu de la revue de la littérature et des congrès et dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, certaines données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de son objectivité.

Déclaration de liens d’intérêts Le Pr Pierre Feugier déclare avoir des liens d’intérêts avec Abbvie, Gilead et Janssen. Le Pr Véronique Leblond déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Janssen, Gilead, Abbvie, Amgen et Sanofi.

Contexte En 10 ans… Immunochimiothérapie : gold standard en première ligne hors altération TP53 RFC (ou RB) chez les patients fit GA + CLB ou R + CLB ou R + bendamustine chez les patients unfit Une maladie résiduelle (MRD) non détectable devient un objectif souhaitable Statut mutationnel : facteur pronostique robuste Explosion des thérapies ciblées (ciblant BCR, apoptose) Efficace notamment dans des situations à risque (altération TP53) MAIS en continu, toxicité tardive mal connue, pas ou peu de MRD indétectable en monothérapie, coût financier +++ si prescrit à vie Dans ce contexte, comment utiliser ces nouvelles thérapies ? Chez les patients de bon pronostic pour améliorer le taux de MRD indétectable Chez les patients de mauvais pronostic pour lesquels il n’y a pas de gold standard Les Coups de cœur 2017

Patients longs répondeurs après FCR (1) Contexte Patients longs répondeurs après FCR (1) Survie globale selon le statut mutationnel Survie globale selon la maladie résiduelle p < 0,0001 Patients en vie Années (%) p < 0,0001 Années (%) Patients en vie n En vie IGHV muté 88 59 IGHV non muté 126 44 n En vie MRD- 106 73 MRD+ 139 59 Les Coups de cœur 2017 - D’après Thompson A et al., Blood 2016;127(3):309, actualisé

Patients longs répondeurs après FCR (2) Contexte Patients longs répondeurs après FCR (2) Survie globale selon B2M et statut mutationnel Survie globale selon le statut mutationnel et la maladie résiduelle p < 0,0001 Patients en vie Années (%) p < 0,0001 Patients en vie Années (%) n En vie IGHV-muté, β2 microglobuline < 2 x 2N 60 45 IGHV-muté, β2 microglobuline ≥ 2 x 2N 27 14 IGHV-non muté, β2 microglobuline < 2 x 2N 28 IGHV-non muté, β2 microglobuline ≥ 2 x 2N 66 16 n En vie IGHV-muté, MRD- 35 31 IGHV-muté, MRD+ 34 19 IGHV-non muté, MRD- 14 IGHV-non muté, MRD+ 70 24 Les Coups de cœur 2017 - D’après Thompson A et al., Blood 2016;127(3):309, actualisé

Contexte Ces bons résultats ne concernent qu’une minorité de patients Statut muté (moins de 50 % des patients traités) Sans altération de la voie TP53 Résultats valables uniquement si la MRD est indétectable Moins de 30 % de toutes les premières lignes Toxicités potentielles Cytopénies et infections Risque de myélodysplasies Comment améliorer encore ces résultats ? Les Coups de cœur 2017

Schéma Association FC + GA101 + ibrutinib (iFCG) en première ligne chez les patients mutés IGHV sans altération de TP53 Phase II 36 patients fit Objectif principal : RC, MRD MO indétectable à 3 mois (45 % versus 26 % historique MDACC) Schéma de l’étude iFCG 3 cycles RC/RCi et MRD négative RP ou MRD positive Ibrutinib + obinutuzumab (iG) 3 cycles, puis ibrutinib 6 cycles Ibrutinib + obinutuzumab (iG) 9 cycles Après 12 cycles Si MRD négative  stopper l’ibrutinib Si MRD positive  continuer l’ibrutinib jusqu’à progression Les Coups de cœur 2017 - D’après Jain N et al., abstract 495, ASH 2017, actualisé

Taux de RC = 44 % ; MRD MO négative = 87 % Résultats Taux de réponses Objectif principal : RC, MRD médullaire négative à 3 mois (45 %) Après 3 cycles d’iFCG n = 32 (%) MRD MO nég. (%) Réponse globale 32 (100) 28/32 (87) RC/RCi RP 14 (44) 18 (56) 14/14 (100) 14/18 (78) Taux de RC = 44 % ; MRD MO négative = 87 % Les Coups de cœur 2017 - D’après Jain N et al., abstract 495, ASH 2017, actualisé

Résultats Réponses Toxicité Patients en RP : adénopathies de petite taille (1,6-3,5 cm après 3 cycles d’iFCG) Amélioration des réponses avec le temps À 6 mois, RC/RCi : 74 % ; MRD non détectable : 91 % À 12 mois, RC/RCi : 75 % ; MRD non détectable : 100 % 12 patients à 1 an : 12 MRD indétectables (9 RC/RCi, 3 RP) et 12 ont arrêté l’ibrutinib Recul trop faible après arrêt de traitement Toxicité 3 arrêts de traitement Un décès par arrêt cardiaque (homme de 26 ans à M9) Une infection pulmonaire Une réaction à l’injection d’obinutuzumab Neutropénies et thrombopénies de grade 3-4 : 68 % et 48 % Fibrillations auriculaires : 2 patients Les Coups de cœur 2017 - D’après Jain N et al., abstract 495, ASH 2017, actualisé

En résumé, pour la pratique Nette amélioration du taux de RC avec MRD indétectable grâce à Ibrutinib GA101 (Davids M et al. ASH 2017), FC + R + I : RC + MRD nég. 37 % [mais à 2 ans, muté et non muté, 11 % del(17p)] Tout en diminuant le nombre de cycles de FC et avec une toxicité acceptable Effectifs faibles et suivi encore très court (10,9 mois) Pourrait être la référence pour les sujets fit mutés sans altération de TP53 Argument pour stratifier/traiter les patients différemment selon le statut mutationnel Arguments pour ne pas abandonner l’immunochimiothérapie à l’ère des thérapies ciblées Les Coups de cœur 2017

Contexte Quel traitement de première ligne pour les patients non mutés ? Résultats médiocres de l’immunochimiothérapie Pas de gold standard satisfaisant Intérêt des associations de thérapies ciblées ? Pour améliorer l’efficacité Pour éviter un traitement continu Association (la plus ?) prometteuse : vénétoclax et ibrutinib (V + I) Rationnel pour les associer Ibrutinib Action sur la prolifération et la migration/adhésion des cellules Réponse ganglionnaire Diminue les molécules anti-apoptotiques, potentialise le vénétoclax Vénétoclax : action sur l’apoptose, déplétion lymphocytaire profonde Les Coups de cœur 2017

Deux études de phase II (ibrutinib + vénétoclax) Schéma Deux études de phase II (ibrutinib + vénétoclax) Étude CLARITY Étude du MDACC Objectif principal : MRD MO à M14 Objectif principal : RC/RCi Stop vénétoclax si MRD– à 8 mois Stop vénétoclax si MRD– à 14 mois Ibrutinib continu si MRD+ Vénétoclax pendant 2 ans Ibrutinib jusqu’à progression BM BM BM BM BM Vénétoclax Vénétoclax Ibrutinib Ibrutinib 2 8 14 26 Mois 3 9 15 27 Mois R/R LLC (n = 37) 1L LLC (n = 40) 59 (32-76) 64,5 (35-82) 1 (1-4) - 11 (30) 7 (18) 27/31 (87) 30/37 (81) Caractéristiques des patients R/R LLC (n = 54) Âge médian 64 (31-84) Lignes de traitement préalables 1 (1-6) Facteurs pronostiques del(17p) 10/51 (20) IGHV non muté 40/54 (74) Les Coups de cœur 2017 - D’après Jain N et al., abstr. 429 et Hillmen P et al., abstr. 428, ASH 2017, actualisés

Résultats 6 mois V + I 6 mois V + I 12 mois V + I Étude CLARITY Étude du MDACC 6 mois V + I Réponses, n (%) R/R (n = 38) ORR 100 % RC/RCi 47 % Sang MRD– 37 % Moelle MRD– 32 % 6 mois V + I 12 mois V + I R/R (n = 16) 1L (n = 20) R/R (n = 5) 1L (n = 3) 100 % 69 % 75 % 80 % 13 % 45 % 40 % 54 EI de grade 3-4 rapportés 7 grade 3 infectieux (pas de grade 4) 22 neutropénies de grade 3-4 Pas d’EI fatal 1 syndrome de lyse tumorale (SLT) biologique Neutropénie fébrile 6 (8 %) Fibrillation auriculaire 10 (13 %) SLT biologique 2 patients Réductions de doses I/V : 36 %/26 % Risque de SLT, n (%) Pré-I Post-I Élevé 18 (26) 2 (3) Moyen 38 (54) 29 (41) Bas 14 (20) 39 (56) Diminution du risque de SLT chez 54 % des patients après ibrutinib Les Coups de cœur 2017 - D’après Jain N et al., abstr. 429 et Hillmen P et al., abstr. 428, ASH 2017, actualisés

Amélioration de la réponse au fil du temps (étude CLARITY) Résultats Amélioration de la réponse au fil du temps (étude CLARITY) Sang + moelle MRD 20 40 60 80 100 PRE (n = 42) S8 (n = 42) M4 (n = 42) M5 (n = 40) M8 (n = 40) > 10 % 1-10 % 0,1-1 % 0,01-0,1 % MRD4 (0,001 %-0,01 %) MRD5 (< 0,001) Patients (%) Vénétoclax Ibrutinib Moelle Sang Les Coups de cœur 2017 - D’après Hillmen P et al., abstr. 428, ASH 2017, actualisé

Amélioration de la réponse au fil du temps (étude MDACC) Résultats Amélioration de la réponse au fil du temps (étude MDACC) Suivi court : < 12 mois Toxicités notables : 44 neutropénies de grade 3-4 + toxicité ibrutinib Réponse : 1L Réponse : R/R 3 97 61 39 21 25 75 45 80 20 100 10 30 40 50 60 70 90 3 mois I 3 mois V + I 6 mois V + I 9 mois V + I 12 mois V + I 3 91 42 58 8 31 69 13 77 23 15 20 80 40 10 30 50 60 70 90 3 mois I 3 mois V + I 6 mois V + I 9 mois V + I 12 mois V + I 100 RP % RC/RCi % MRD MO nég. % Les Coups de cœur 2017 - D’après Jain N et al., abstract 429, ASH 2017, actualisé

En résumé, pour la pratique RIEN !!!!… Ou pour l’instant : être prudent ! Suivi très court, effectifs très faibles Toxicités tardives ? (fibrillation auriculaire : 10 %) Communication sur MRD 8 mois (objectif principal MRD14) pour l’étude CLARITY Être vigilant (Andersen M et al. Blood 2017;129:362) : 67 patients prétraités (3 essais précoces) : 25 (37 %) ont progressé 17 syndromes de Richter (survenue précoce : médiane de 7,9 mois) 8 progressions de la LLC (plus tardif : 23,4 mois) Fludarabine réfractaire et caryotype complexe sont associés au risque de progression Survie post-progression : 13 mois (< 1 à 49,9 mois) Inhibiteurs de BTK actifs en cas de progression sous forme de LLC Les Coups de cœur 2017

En résumé, pour la pratique Mais Association très prometteuse en termes de RC et de MRD médullaire notamment dans les LLC non mutées Debulking par ibrutinib efface le risque de SLT Amélioration de la qualité de la réponse avec le temps Attendre la confirmation des résultats en première ligne Assez convaincant pour que le groupe anglais modifie la phase III en première ligne en incluant I + V Actuellement, la référence reste FCR À “challenger” dans des essais prospectifs comparatifs Les Coups de cœur 2017