Leucémie lymphoïde chronique Réunion présidée par le Pr Noël Milpied (Bordeaux) Lymphomes Orateur : Sylvain Choquet (Paris) - Débatteur : Gilles Salles (Lyon) Leucémie lymphoïde chronique Orateur : Pierre Feugier (Vandœuvre-Lès-Nancy) - Débatteur : Véronique Leblond (Paris) syndromes myéloprolifératifs/Leucémie myéloïde chronique Orateur : Lydia Roy (Créteil) - Débatteur : Stéphane Giraudier (Créteil) Leucémies aiguës/Myélodysplasies Orateur : Pierre Peterlin (Nantes) - Débatteur : Pierre Fenaux (Paris) myélome multiple Orateur : Xavier Leleu (Poitiers) - Débatteur : Philippe Moreau (Nantes) Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson - Rédacteur en chef : Pr Noël Milpied (Bordeaux) Ceci est un état des connaissances scientifiques issu de la revue de la littérature et des congrès et dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, certaines données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de son objectivité.

1. Lymphomes………………………………………… 4-21 2. Leucémie lymphoïde chronique………………….. 22-38 3. Syndromes myéloprolifératifs/leucémie myéloïde chronique……………………………………………… 39-60 4. Leucémies aiguës/myélodysplasies……………… 61-72 5. Myélome multiple…………………………………… 73-88

Lymphomes Orateur : Sylvain Choquet (Paris) - Débatteur : Gilles Salles (Lyon) Ceci est un état des connaissances scientifiques issu de la revue de la littérature et des congrès et dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, certaines données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de son objectivité.

Déclaration de liens d’intérêts Le Dr Sylvain Choquet déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Janssen, Takeda, Gilead et Celgene. Le Pr Gilles Salles n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

13 études poolées, 5 453 patients Contexte LNH et CAR-T cells : études JULIET et ZUMA-1 POD24 et SG dans PRIMA Pas de POD24 POD24 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 p < 0,0001 Années LF LDGCB Survie sans événement Événements/n Médiane (mois) Réfractaires primaires 143/179 7,1 Réfractaires à une seconde ligne ou plus 261/306 6,1 Rechute ≤ 12 mois post-autogreffe 101/118 6,2 POD24 et SG dans FLASH 13 études poolées, 5 453 patients Pas de progression précoce Progression précoce 2 3 4 6 8 9 10 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 5 7 Années p < 0,0001 Mois depuis le début du rattrapage SCHOLAR-1 (Blood 2017) CAR-T cells anti-CD19 déjà validées dans des cas isolés sur LAL, LLC et LNH Les Coups de cœur 2017 - D’après Neelapu SS et al., N Engl J Med 2017; Schuster SJ et al., N Engl J Med 2017; actualisés

Schéma 2e génération Étude ZUMA-1 JULIET Auteur S.S. Neelapu et al. S.J. Schuster et al. CAR-T cell Axicabtagene ciloleucel Tisagenlecleucel Molécule de costimulation CD28 CD137 (4-1BB) Type d’étude Phase II, 22 centres Monocentrique Inclusion LDGCB, LPM, LF transformés LDGCB, LF Statut de la maladie Réfractaire Rechute < 12 mois post-autogreffe Réfractaire Rechute < 12 mois post-autogreffe* T déplétion Fludarabine-cytarabine Au choix Dose 2.106/kg 1 à 5.108 dose totale 2e injection Si réponse et rechute > 3 mois Non Critère principal RG * CT d’attente possible Les Coups de cœur 2017 - D’après Neelapu SS et al., N Engl J Med 2017; Schuster SJ et al., N Engl J Med 2017; actualisés

Résultats Étude ZUMA-1 JULIET Inclusions/injections 111/101 38/28 Temps entre cytaphérèse et injection 17 jours 39 jours RG (≥ à 6 mois) 82 % 64 % LDGCB : 50 % LF : 79 % RC 54 % 57 % (43 %, 71 %) Durée de réponse 8,1 mois NA SSP 5,8 mois 57 % à 28,6 mois (43 %, 70 %) SRC grade ≥ 3 13 % (2 décès) (J1 – durée 8 jours) 18 % SNC grade ≥ 3 28 % (J5 – durée 17 jours) 11 % (1 décès) SRC : syndrome de relargage de cytokines. SNC : toxicité neurologique. NA : non atteint. Les Coups de cœur 2017 - D’après Neelapu SS et al., N Engl J Med 2017; Schuster SJ et al., N Engl J Med 2017; actualisés

Médiane : NA ; 70 % de SSP avec un suivi médian de 28,6 mois Résultats Étude ZUMA-1 Étude JULIET (%) Durée de réponse SSP (LDGCB) Médiane (IC95), mois RC NR (NE-NE) RO 11,1 (3,9-NE) RP 1,9 (1,4-2,1) Médiane : 3,2 mois Mois Patients à risque (n) Mois 63 53 46 41 19 6 3 89 56 48 42 26 2 1 Patients à risque (n) 14 6 3 (%) SSP SSP (LF) Médiane : NA ; 70 % de SSP avec un suivi médian de 28,6 mois Médiane (IC95), mois 5,8 (3,3-NE) Mois Mois Patients à risque (n) Patients à risque (n) 108 71 52 49 34 12 4 3 1 14 10 5 4 Les Coups de cœur 2017 - D’après Neelapu SS et al., N Engl J Med 2017; Schuster SJ et al., N Engl J Med 2017; actualisés

En résumé, pour la pratique Études ZUMA-1 et JULIET Efficacité >> SCHOLAR-1 (RG : 26 % et RC : 7 % pour les LDGCB) Stabilité des réponses Toxicité non négligeable Meilleure réponse des LF versus LDGCB (JULIET) Réponse possible même sur des formes de très mauvais pronostic (double hit…) Comparaison difficile entre les 2 études Taux d’échec de fabrication/injection non négligeable (26 %) Prix : tisagenlecleucel = 475 000 dollars Si seuls les répondeurs à 1 mois sont payants : 377 000 dollars Si seuls les répondeurs à 12 mois sont payants : 200 000 dollars Recherches américaines avec fonds public sur CAR-T cells : > 200 000 000 dollars Prix du développement : 20 000 000 dollars Coût pour 1 injection : 20 000 dollars Prasad V et al. Nature Rev Clin Oncol, 2017 Les Coups de cœur 2017

Évaluation de la réponse Contexte Lymphome à cellules du manteau (Delarue R et al. Blood 2013) R R R R CHOP CHOP CHOP DHAP DHAP DHAP Auto 3 sem. 3 sem. 3 sem. 3 sem. 3 sem. Évaluation de la réponse > 6 R-CHOP (Hermine O et al. Lancet 2016) Survie sans événement Survie globale Médiane : 83,38 mois Médiane : non atteinte Les Coups de cœur 2017

Survie globale post-R-CHOP Contexte Étude de Nelemans et al. (N Engl J Med 2012) R-FC × 6 R-CHOP21 × 6 Réponse R Rituximab/2 mois IFNα 3,106 UI × 3/sem. ou Peg-IFNα 1 µg/kg/sem. Survie globale Survie globale post-R-CHOP R-CHOP (médiane : 67 mois) R-FC (médiane : 40 mois) Rituximab (médiane : non atteinte) IFNα (médiane : 64 mois) Médiane du suivi : 36 mois p = 0,005 Suivi médian : 42 mois p = 0,005 Les Coups de cœur 2017

Entretien par rituximab Schéma Étude LyMa R-BEAM Entretien par rituximab tous les 2 mois pendant 3 ans Observation R-DHAP Si < TBRP S1 S4 S7 S10 Si > TBRP R-CHOP × 4 (n = 299) (n = 239) [RC ou RP] n = 257 Critère principal : survie sans événement Les Coups de cœur 2017 - D’après Le Gouill S et al., N Engl J Med 2017, actualisé

Résultats Étude LyMa Survie sans événement Survie sans progression Patients avec événement, n (%) Patients avec données censurées, n (%) Médiane de survie Survie sans événement Rituximab 120 25 (21) 95 (79) NA Observation 47 (39) 73 (61) SSP 20 (17) 100 (83) 43 (36) 77 (64) SG 13 (11) 107 (89) 24 (20) 96 (80) Survie sans événement Survie sans progression Survie globale Rituximab Observation p = 0,001 p < 0,001 p = 0,04 Mois Mois Mois Patients à risque (n) 120 110 93 53 28 6 107 92 73 36 13 1 120 112 96 55 29 7 109 95 77 37 13 1 120 116 112 100 60 32 7 111 90 50 23 3 Les Coups de cœur 2017 - D’après Le Gouill S et al., New Engl J Med 2017, actualisé

En résumé, pour la pratique Étude LyMa Avantage en termes de SSE, SSP et SG Nouvelle référence chez le sujet jeune Poursuivre l’entretien au-delà de 3 ans ? Adaptation de l’entretien à la maladie résiduelle ? Adaptation du traitement au TEP-scan Future place du rituximab + lénalidomide ? (SSP : 70,6 % à 48 mois) Future place des inhibiteurs du BTK en première ligne ? Les Coups de cœur 2017

Contexte Étude HD18 eBEACOPP Efficacité du rituximab > 95 % de survie à 5 ans (Engert et al. Lancet 2012) Toxicité (2 % de LAM/MDS, stérilités, aplasies) Efficacité du rituximab Cas cliniques 20 % de réponse en monothérapie (Younes et al. Cancer 2003) Rôle déterminant de la TEP Les Coups de cœur 2017

- + n = 1 964 Schéma Étude HD18 Stades III, IV II B II médiastin 2 escBEACOPP TEP - + 6* escBEACOPP 6 R escBEACOPP Stades III, IV II B II médiastin II extra-ganglionnaire n = 1 964 TEP+ : ≥ 3 * 4 après amendement (HD15) Les Coups de cœur 2017 - D’après Borchmann P et al., Lancet 2017, actualisé

Résultats Étude HD18 Intérêt du rituximab ? Survie sans progression Survie globale 8 × eBEACOPP 8 × R-eBEACOPP Patients à risque, n (censuré) (%) Mois 8 × eBEACOPP 8 × R-eBEACOPP Patients à risque, n (censuré) (%) Mois Estimation à 3 ans (IC95) Estimation à 5 ans (IC95) 8 × eBEACOPP 92,7 % (89,1-96,2) 89,7 % (85,4-94,0) 8 × R-eBEACOPP 93,2 % (89,8-96,7) 88,1 % (83,5-92,7) Différence 0,6 % (-4,4-5,5) -1,6 % (-7,9-4,7) HR (IC95) 1,25 (0,69-2,26) p 0,46 Suivi médian : 66 mois (IC : 53-76) Estimation à 3 ans (IC95) Estimation à 5 ans (IC95) 8 × eBEACOPP 97,1 % (94,8-99,4) 96,4 % (93,8-99,0) 8 × R-eBEACOPP 95,6 % (92,8-98,4) 93,9 % (90,6-97,3) Différence -1,4 % (-5,1-2,2) -2,5 % (-6,8-1,7) HR (IC95) 1,62 (0,70-3,75) p 0,25 Suivi médian : 67 mois (IC : 55-78) 217 (0) 205 (7) 189 (17) 180 (22) 169 (32) 132 (65) 70 (127) 200 (8) 185 (20) 176 (27) 157 (40) 119 (75) 55 (138) 217 (0) 212 (4) 200 (14) 189 (22) 180 (31) 151 (59) 82 (127) 209 (5) 196 (15) 184 (24) 172 (35) 137 (35) 67 (136) Les Coups de cœur 2017 - D’après Borchmann P et al., Lancet 2017, actualisé

Résultats Étude HD18 Intérêt de l’adaptation à la TEP ? Survie sans progression Survie globale TEP-2 négative TEP-2 positive Non randomisé (%) (%) Mois Estimation à 3 ans (IC95) Estimation à 5 ans (IC95) TEP-2 négative 93,5 % (91,9-95,1) 91,4 % (89,5-93,4) TEP-2 positive 92,5 % (90,7-94,3) 88,3 % (85,8-90,8) Non randomisé 77,6 % (68,6-86,6) Globale 92,3 % (91,1-93,5) 89,4 % (87,9-91,0) Suivi médian : 52 mois (IC : 32-67) Estimation à 3 ans (IC95) Estimation à 5 ans (IC95) TEP-2 négative 97,3 % (96,2-98,3) 96,3 % (95,0-97,6) TEP-2 positive 97,1 % (95,9-98,2) 95,5 % (93,9-97,1) Non randomisé 91,0 % (85,4-96,7) 89,2 % (82,6-95,8) Globale 96,9 % (96,1-97,7) 95,6 % (94,6-96,6) Suivi médian : 53 mois (IC : 34-69) Mois Patients à risque, n (censuré) Patients à risque, n (censuré) 1010 (0) 921 (63) 845 (118) 685 (265) 548 (396) 385 (553) 948 (0) 854 (62) 766 (131) 600 (284) 476 (398) 276 (588) 115 (0) 72 (31) 61 (37) 47 (49) 35 (61) 24 (72) 1010 (0) 960 (41) 902 (90) 737 (248) 594 (388) 437 (542) 948 (0) 902 (37) 824 (107) 641 (282) 521 (401) 325 (591) 115 (0) 76 (30) 67 (39) 54 (52) 40 (65) 26 (79) Les Coups de cœur 2017 - D’après Borchmann P et al., Lancet 2017, actualisé

Résultats Étude HD18 8 = 4 si TEP2 négative ? Survie sans progression Survie globale 8 × eBEACOPP ou 6 × eBEACOPP 4 × eBEACOPP Patients à risque, n (censuré) (%) Mois Patients à risque, n (censuré) (%) Mois Estimation à 3 ans (IC95) Estimation à 5 ans (IC95) 8 × eBEACOPP ou 6 × eBEACOPP 95,7 % (93,7-97,6) 95,4 % (93,4-97,4) 4 × eBEACOPP 98,8 % (97,8-99,9) 97,7 % (96,2-99,3) Différence 3,1 % (0,9-5,3) 2,3 % (-0,2-4,9) HR (IC95) 0,32 (0,14-0,72) p 0,0037 Suivi médian : 57 mois (IC : 39-73) Estimation à 3 ans (IC95) Estimation à 5 ans (IC95) 8 × eBEACOPP ou 6 × eBEACOPP 91,7 % (89,0-94,4) 90,8 % (87,9-93,7) 4 × eBEACOPP 95,3 % (93,3-97,3) 92,2 % (89,4-95,0) Différence 3,6 % (-0,2-6,9) -1,4 % (-2,7-5,4) HR (IC95) 0,79 (0,50-1,24) Suivi médian : 55 mois (IC : 36-70) 446 (0) 411 (21) 378 (45) 310 (102) 247 (164) 164 (246) 474 (0) 444 (22) 412 (43) 334 (119) 269 (180) 198 (246) 446 (0) 428 (11) 396 (36) 329 (22) 269 (158) 187 (240) 474 (0) 459 (14) 443 (29) 184 (24) 288 (180) 223 (243) Les Coups de cœur 2017 - D’après Borchmann P et al., Lancet 2017, actualisé

En résumé, pour la pratique Étude HD18 TEP2 positive : pas d’intérêt au rituximab TEP2 positive : interprétation difficile car comprend ici les Deauville 3 Deauville 3 versus 4 : SSP à 3 ans 95,9 % versus 87,6 % (p = 0,0007) Deauville 3 versus 4 : SG à 3 ans 99 % versus 96,8 % (p = 0,011) TEP2 négative : 4 > 8 et 4 = 6 *ABVD avant TEP2 : si + (Deauville > 3) 4 escBEACOPP ou 6 BEACOPP TEP2 positive : SSP à 3 ans = 67,5 % *Étude RALTH (Johnson et al. N Engl J Med 2016) Les Coups de cœur 2017