Lutte contre l’antibiorésistance : Quelles innovations dans le traitement des infections bactériennes ? Alain Bousquet-Mélou UMR 1436 INTHERES Innovations Thérapeutiques et Résistances

Antibiotiques chez les animaux: quels dangers pour l’Homme ? AB Microbiote Pathogènes zoonotiques Gènes de résistance Environnement Chaine alim LES PRINCIPAUX ENJEUX CONCERNENT : - LES FLORES COMMENSALES - LE MICROBIOTE INTESTINAL A L’ECHELLE GLOBALE

Antibiothérapie animale: Les écosystèmes bactériens concernés

Antibiothérapie animale: les flores bactériennes concernées Antibiotique voie orale Tube digestif 1014 bactéries Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Infection alimentaire Réservoir de gènes de résistance SANTE PUBLIQUE HOMME 5 Chaîne alimentaire Environnement X ? Antibiotique voie parentérale Sang Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE

Antibiotique voie orale Comment réduire la pression de sélection sur le microbiote intestinal ? Antibiotique voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotique voie parentérale Sang Abandonner les usages inutiles Encadrer Optimiser les usages utiles Développer des innovations Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE

Solutions thérapeutiques Innovations pour réduire l’usage des antibiotiques et l’impact le microbiote intestinal INNOVATIONS Solutions thérapeutiques Stratégies d’intervention en élevage

Solutions thérapeutiques Innovations pour réduire l’usage des antibiotiques et l’impact le microbiote intestinal INNOVATIONS Solutions thérapeutiques Curatives : comparateur(s) = antibiotique(s) Solutions qui potentialisent l'action d’un antibiotique : Associations AB-nonAB, AB-AB Solutions qui se substituent à l’antibiotique : nonAB Indicateurs : guérison (clinique, bactério.) / réduction usage AB ET impact microbiote Préventives : comparateur ? Exclusivement non antibiotiques Indicateurs : moins d’épisodes infectieux / protection sur un horizon défini

Solutions thérapeutiques Innovations pour réduire l’usage des antibiotiques et l’impact le microbiote intestinal INNOVATIONS Tackling Antimicrobial Resistance through improved livestock Health and Welfare Solutions thérapeutiques Alternatives à l’usage préventif des antibiotiques Substituts/adjuvants pour l’usage curatif des antibiotiques

Innovations pour réduire l’usage des antibiotiques et l’impact le microbiote intestinal

CIBLES Pathogène / Hôte MOMENTS D’INTERVENTION En continu / Ponctuel

Innovations pour réduire l’usage des antibiotiques et l’impact le microbiote intestinal Axe 4 : Stratégies thérapeutiques et préventives pour lutter contre l’antibiorésistance Bruno François – CHU Limoges Alain Bousquet-Mélou – ENV Toulouse

Solutions thérapeutiques innovantes en santé animale Innovations pour réduire l’usage des antibiotiques et l’impact le microbiote intestinal Solutions thérapeutiques innovantes en santé animale Le marché de la santé animale Chiffre d’affaires très inférieur à celui de la santé humaine, pas d’assurance maladie, Très forte segmentation par espèce animale / filière de production Réglementations spécifiques Médicaments destinés aux animaux producteurs de denrées pour l’Homme Sécurité du consommateur (dossier « résidus »), environnement (dossier « écotoxicologie ») Balance « bénéfices sur risques » de l’antibiothérapie animale Pondération plus forte des impacts négatifs des traitements sur le microbiote digestif

Antibiotiques STRATEGIES CIBLANT LE PATHOGENE Recherches pour un usage optimisé des antibiotiques existants Présentation de Laurent Mangold Nouvelles associations AB/AB, AB/non-AB, avec agents « adjuvants » qui potentialisent l’activité antibactérienne en ciblant : biofilm, quoring sensing, virulence qui ciblent les mécanismes de résistances Doivent se substituer aux « vieilles » associations qui élargissent le spectre Biofilms bactériens Mammites / Staphylococcus aureus Pyodermites / Stapylococcus pseudintermedius

Antibiotiques Bactériophages STRATEGIES CIBLANT LE PATHOGENE Utilisés depuis plusieurs décennies dans certains pays et plus particulièrement pays de l’ex union soviétique sans preuve irréfutable de leur efficacité et de leur innocuité Verrous : méthodologies d’évaluation selon standards internationaux / cadre réglementaire Médecine vétérinaire : similitudes / spécificités du secteur animal Problématique de la spécificité : identification du pathogène / cocktail de phages Adjuvants d’un antibiotique / Voies locales

Peptides antimicrobiens STRATEGIES CIBLANT LE PATHOGENE Antibiotiques Bactériophages Peptides antimicrobiens Propriétés antibiotiques / antiseptiques / immuno-stimulation Pas (encore) franchi le stade de validation clinique

Anticorps monoclonaux STRATEGIES CIBLANT LE PATHOGENE Antibiotiques Bactériophages Peptides antimicrobiens Anticorps monoclonaux Véritable thérapie ciblée et potentielle vraie alternative aux antibiotiques (traitement adjuvant dans un premier temps mais possible utilisation en substitution « pure ») Pas de mécanisme de résistance connu et profil de sécurité très favorable Développements prometteurs chez l’Homme (proches de la mise sur le marché) Médecine vétérinaire : coût = frein majeur

Vaccination STRATEGIES CIBLANT L’HOTE Un des outils centraux de limitation de l’usage des antibiotiques chez l’Homme et l’animal Secteur dynamique en médecine vétérinaire Problématique des espèces mineures

Immuno-stimulation / Restauration STRATEGIES CIBLANT L’HOTE Vaccination Immuno-stimulation / Restauration Un des outils centraux de limitation de l’usage des antibiotiques chez l’Homme et l’animal Secteur dynamique en médecine vétérinaire Problématique des espèces mineures Maladies chroniques chez l’Homme / Plutôt épisodes aigus chez les animaux (élevage) Mise sur le marché d’un agoniste PRR (Pathogen Recognition Receptor) chez les bovins aux Etats-Unis

Rôle dans la résistance/résilience face aux maladies STRATEGIES CIBLANT LE MICROBIOTE Rôle dans la résistance/résilience face aux maladies Rôle dans le portage et dissémination des résistances Probiotiques / prébiotiques Huiles essentielles Transplantation fécale Décolonisation sélective (bactériophages) Corriger l’impact négatif d’une antibiothérapie sur le microbiote Cibler les bactéries du microbiote : décolonisation sélective au moyen de bactériophages Cibler les antibiotiques : destruction ou capture Antibiotiques « verts » ou « éco-compatibles »

Antibiotique voie orale Comment réduire la pression de sélection sur le microbiote intestinal ? Antibiotique voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotique voie parentérale AB « verts » ou « éco-compatibles » Parmi les familles actuelles (encore) (efficaces), molécules nouvelles dont les propriétés – principalement d’ordre pharmacocinétique - leur permettent de simultanément : Agir contre les pathogènes cibles Préserver le microbiote intestinal Sang Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE

Rôles des “pollutions” environnementales Comment réduire la pression de sélection sur les écosystèmes de l’environnement ? Rôles des “pollutions” environnementales Gènes de résistance Antibiotiques

Développement de nouvelles stratégies antibactériennes : “Eco-Evo drugs” et antibiotiques “verts” Eviter d’impacter le microbiote intestinal Eviter l’excrétion de substances actives dans l’environnement

Solutions thérapeutiques Innovations pour réduire l’usage des antibiotiques et l’impact le microbiote intestinal INNOVATIONS Solutions thérapeutiques Stratégies d’intervention en élevage

Nouvelles stratégies d’intervention en élevage TRAITEMENTS ANTIBIOTIQUES COLLECTIFS TRAITEMENTS « DE MASSE » USAGE PREVENTIF USAGE PREVENTIF

Nouvelles stratégies d’intervention en élevage TRAITEMENTS ANTIBIOTIQUES COLLECTIFS TRAITEMENTS « DE MASSE » METAPHYLAXIE USAGE PREVENTIF METAPHYLAXIE Malade détecté

Nouvelles stratégies d’intervention en élevage TRAITEMENTS ANTIBIOTIQUES COLLECTIFS TRAITEMENTS « DE MASSE » USAGE PREVENTIF METAPHYLAXIE Malade détecté plus tôt Intervention ciblée STRATEGIES D’INTERVENTION PRECOCES ET CIBLEES Préparer l’arrêt des antibiotiques en prévention De la métaphylaxie vers une thérapeutique de précision : précoce et ciblée

Nouvelles stratégies d’intervention en élevage Elevage de précision : bio-monitoring individuel / RFID / systèmes embarqués / objets connectés / vidéos Intelligence artificielle : algorithmes d’apprentissage DETECTION PRECOCE DES MALADIES REDUIRE LE NOMBRE D’ANIMAUX TRAITES

Nouvelles stratégies d’intervention en élevage Elevage de précision : bio-monitoring individuel / RFID / systèmes embarqués / objets connectés / vidéos Intelligence artificielle : algorithmes d’apprentissage DETECTION PRECOCE DES MALADIES REDUIRE LE NOMBRE D’ANIMAUX TRAITES

Nouvelles stratégies d’intervention en élevage Elevage de précision : bio-monitoring individuel / RFID / systèmes embarqués / objets connectés / vidéos Intelligence artificielle : algorithmes d’apprentissage DETECTION PRECOCE DES MALADIES REDUIRE LE NOMBRE D’ANIMAUX TRAITES RATIONALISER LES DOSES LORS DE DISTRIBUTION COLLECTIVE Indicateurs de bien-être / Détection précoce des altérations de l’état de santé Stratégies d’interventions ciblées sur des groupes réduits, voire individualisées Traitements collectifs via eau de boisson : variabilité individuelle doses ingérées et expositions sanguines

Nouvelles stratégies d’intervention en élevage Elevage de précision : bio-monitoring individuel / RFID / systèmes embarqués / objets connectés / vidéos Intelligence artificielle : algorithmes d’apprentissage DETECTION PRECOCE DES MALADIES REDUIRE LE NOMBRE D’ANIMAUX TRAITES RATIONALISER LES DOSES LORS DE DISTRIBUTION COLLECTIVE Traitements collectifs via eau de boisson : variabilité individuelle doses ingérées et expositions sanguines Consommation d’eau Antibiotique dans le sang

Nouvelles stratégies d’intervention en élevage RATIONALISER LES DOSES LORS DE DISTRIBUTION COLLECTIVE Mesure 17 : Révision des posologies des antibitiques anciens Mesure 20 : Solutions pour les espèces mineurs

Quelles innovations dans le tr aitement des infections bactériennes Solutions thérapeutiques Stratégies d’intervention