Déficit des composants de l’immunité innée 1. Déficit des composants du système du complément Déficit en nombre et en fonction des phagocytes. Déficit en TLR Susceptibilité aux infections mycobactériennes

Déficit des composants de l’immunité innée 1 . Déficit des composants du système du complément

Déficit des composants de l’immunité innée 1. Déficit des composants du système du complément: Déficit des protéines de la voie classique >> MAI +++, infections Déficit des protéines de la voie alterne >> susceptibilité aux infections à des germes pyogènes , bactéries du genre Neisseria Déficit des protéines de la voie des lectines >> infection à Neisseria Déficit des protéines de la voie commune >> méningite Déficit des protéines de régulation >> consommation des fractions , défcit en C1inh >> angio-œdème héréditaire

Déficit des composants de l’immunité innée Déficit en nombre et en fonction des phagocytes: Neutropénie congénitale Déficit de mobilité - Défaut de formation et fonction des granules des PNN

Déficit des composants de l’immunité innée Déficit en nombre et en fonction des phagocytes: Neutropénie congénitale: Si le taux est < 1000/mm3 de 2-12 mois et < 1500/mm3 après 1 an. Infection bactérienne (staphylocoque, streptocoque) et mycotique On distingue : >> La neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostman) >> La neutropénie cyclique

Déficit des composants de l’immunité innée >> La neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostman): Transmission AR Neutropénie < 200/mm3 Développement de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde

Déficit des composants de l’immunité innée >> La neutropénie cyclique: Déficit des PNN durant 3-6 j tous les 21 j avec un tx de PNN à la limite inférieur de la normale voire nul Infection seulement au cours de la période de la neutropénie Pas de développement de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde

Déficit des composants de l’immunité innée Déficit de mobilité: Leucocyte Adhesion Deficiency 1(LAD1) Déficit en LFA-1 (CD11a/CD18): molécule exprimées sur les LT, NK, et les phagocytes  résultat d’un déficit en la molécule CD18 (chaîne β) Transmission AR Déficit de mobilité d’adhérence et d’endocytose Infections cutanées, gingivite, fistules intestinales et périanales : infection sans pus Forme sévère: omphalite, chute du cordon ombilical retardée, septicémie Hyperleucocytose > 100000/mm3 typique

Déficit des composants de l’immunité innée Déficit de mobilité: Leucocyte Adhesion Deficiency 2(LAD2) Décrit chez des enfants d’origine palestinienne Périodontite, un retard mental et une petite taille Absence de production de la molécule sialyl-Lewis: ligand des sélectines Diagnostic: défaut d’expression de la molécule CD15. Leucocyte Adhesion Deficiency 3(LAD3) : Phénotype de LAD-1 + hémorragie Défaut d’avidité des intégrines Transmission AR

Déficit des composants de l’immunité innée c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN: Déficit en myélopéroxydase (MPO): MPO: constituants des granules azurophiles H2O2 HOCL- CI2 MPO, CI Transmission AR Ce déficit n’est pas toujours associé à des signes cliniques

Déficit des composants de l’immunité innée c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN: Syndrome de Chediak Higashi (CHS) : Gène de CHS : rôle dans le trafic des endosomes aux lysosomes Transmission AR Granules géantes dans les cellules nucléées (absence des granules qui fusionnent) L’anomalie atteint: PNN, LTCD8+, NK, mélanocytes, cellules de Schwann (neuropathie périphérique) Albinisme partiel (anomalie de la maturation des mélanosomes) , adénopathie, SPM, pancytopénie, retard mental Neutropénie

Déficit des composants de l’immunité innée c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN: Syndrome de Griselli: Rare , AR, albinisme partiel Problème de migration des granules (cytotoxique, mélanosome) ≠ CHS: absence de granules géantes , Infections fongiques, virales et bactériennes Tx diminué des Ig Anomalie de la cytotoxicité des NK et des LT

Déficit des composants de l’immunité innée c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN: Granulomatose septique chronique (GSC):

Déficits fonctionnels Granulomatose septique chronique Déficit de la (NADPH) oxydase Lié à l’X ou autosomique récessive Relation among the Components of NADPH Oxidase That Are Affected in Patients with Chronic Granulomatous Disease. The membrane-bound phagocyte oxidase components, the 91-kd glycoprotein (gp91phox) and the 22-kd protein (p22phox), interact with the cytoplasmic components, the 47-kd protein (p47phox) and the 67-kd protein (p67phox). Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) converts glucose-6-phosphate to 6 phosphogluconolactone, generating NADPH and a hydrogen ion from NADP+. NADPH oxidase catalyzes the monovalent reduction of O2 to superoxide anion (O¡ •2 ), with the subsequent conversion to hydrogen peroxide (H2O2) by superoxide dismutase. Neutrophil-derived myeloperoxidase (MPO) converts hydrogen peroxide to hypochlorous acid (HOCl– [bleach]), which is then converted to chlorine (Cl2). The genes for the components of NADPH oxidase, their chromosomal locations, and the frequency of mutations as a cause of chronic granulomatous disease are indicated in the box. Les manifestations cliniques de la CGD découlent principaLement du dysfonctionnement d’une enzyme de la membrane es granulocytes, la NADPH oxydase ; on parle ainsi ’enzymopathie héréditaire. Cette enzyme est un complexe Protéique qui se compose d’un élément membranaire, le cytoChrome b558 formé lui-même de deux sous-unités p22phox et p91phox (ou Nox2) et des facteurs cytosoliques p47phox, 67phox et p40phox. La dénomination de ces protéines ’expliquent ainsi ; le chiffre est en relation avec leur masse moléculaire, phox signifiant phagocytic oxidase, p pour protéine Et gp pour protéine glycosylée. Lorsque le neutrophile est au repos, le complexe NADPH oxydase dissocié est inactif. La reconnaissance spécifique d’un pathogène (bactéries, champignons) par la cellule phagocytaire induit l’assemblage des facteurs cytosoliques au niveau du cytochrome b558 membranaire, afin de former un complexe NADPH oxydase actif capable de produire des O2 point de départ de la synthèse de FRO microbicides (Fig. 1). Des petites protéinesG, Rac1/2 et Rap1 sont également impliquées dans la régulation de l’activité du complexe NADPH oxydase [14]. Ces affections de transmission récessive lié à l’X (10-25% de transmission autosomique récessive) se définissent par desinfectionsgranulomateusesrépétées(peau,poumons, foie, os)à Staphylococcus aureus (plus de 50% des cas) et Staphylococcus epidermidis, ainsi qu’à bacilles à Gram négatif (protéus, E. coli, etc.) età Aspergillus ¹²⁶.L’incidence de la GSC est de 1 sur 250 000 naissances. Ces déficitssont liés à des mutations des gènes du système de laNADPH (nicotinamide dinucleotide phosphate) oxydase devenue in-capabledegénérer des radicauxlibres (O−2 ) nécessaires àladestruction de germes (bactéricidie)intracellulaires. Quatre formes moléculaires différentes sontindividualisées : gp91-phox (lié à l’X ; deuxtiers des cas), p47-phox et 67- x (un tiersdescas), 22- x (<5%) ¹²⁷.Laplupart des symptômes cliniques surviennent en période néona- taleavantl’âge d’un an dans 70% des cas et avant5 ans A history of recurrent and/or unusually severe infections, particularly those caused by the pathogens commonly associated with CGD (see 4.7.3 for more details), should prompt testing for this disorder. Although CGD has no pathognomonic clinical findings, the diagnosis should be particularly considered in the patient with a constellation of characteristic pathologies coupled with characteristic microbiology. Consistent clinical findings include splenomegaly, hepatomegaly, growth retardation, diarrhea, and abnormal wound healing with dehiscence, but these are neither necessary nor sufficient for the diagnosis. CGD patients may have minimal clinical signs and symptoms despite signifi-cant infectious involvement. Leukocyte counts are not consistently elevated during infection, whereas erythrocyte sedimentation rate is a sensitive indicator of infection. An increase in sedimentation rate or C- reactive protein should initiate the search for infection. Similar to other PID, diagnosis and treatment of infections in CGD must be aggressive. Invasive procedures oriented towards direct microbiological diagnoses should be considered as first-line diagnostic tests and should not be left until after the failure of empirical therapy. The reduction in mortality and morbidity in recent years is largely attributable to the prophylaxis of and aggressive recognition and treatment of infections in these patient CYBB gp91phox CYBA p22phox NCF1 p47phox NCF2 p67phox

Déficit des composants de l’immunité innée c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN: Granulomatose septique chronique (GSC): La NADPH oxydase est constituée de 4 S/U La GSC est causée par un déficit en l’une des 4 S/U: >> Mutation de gp 91phox forme liée au sexe (≈65% des cas) >> 35% des cas forme AR

Déficit des composants de l’immunité innée Déficit en TLR: Les toll like receptor sont une famille de récepteurs de motifs communs à plusieurs microorganismes (PAMPS) , il jouent un rôle dans l’activation de la réponse innée ainsi que dans sa régulation Le famille des TLR compte environ 15 membres, dont plusieurs déficit ont été décrits. 4. Susceptibilité aux infections mycobactériennes: axe IL-12/IFNg

Autres déficits immunitaires Syndrome de Di-George: Absence de thymus ou d’une partie du thymus Déficit cellulaire pur , lymphopénie inconstante surtout au cours des 1ers de la vie (les LT sont en nombre réduit, les LB sont en nombre normal) La réponse aux antigène T-dépendant est nul, les facteurs thymiques circulants sont nul aussi Les formes partielle sont plus fréquentes Le pronostic immédiat est conditionné par l’atteinte cardiaque

Autres déficits immunitaires 2. Syndrome de Wiskott Aldrich: Rare , s’exprime tardivement et de façon progressive Transmission liée au sexe Mutation de WASP (Wiskott Aldrich syndrome protein): exprimée sur toutes les cellules hématopoïtiques): rôle dans la transduction de signal membranaire Infections bactériennes et fongiques Thrombopénie Eczéma Manifestations AI fréquentes Incidence élevée de pathologies malignes chez les patients les plus âgés.

Autres déficits immunitaires 2. Syndrome de Wiskott Aldrich: Lymphopénie inconstante variable selon le patient touchant surtout les LTCD4+. Le pronostic est sévère, l’évolution est fatale (infection, hémorragie, cancer ……..)

Autres déficits immunitaires Ataxie-télangiectasie: Mutation du gène ATM (Ataxia Telangiectasia Mutations) Télangiectasie oculaire et cutanée Ataxie cérébelleuse due à une dégénérescence des cellules de Purkinje Lymphome +++ Infection bronchopulmonaire et ORL Retard de croissance et hypogonadisme Vaccination contre-indiquée Décès: 3 ou 4 décennie

Autres déficits immunitaires Ataxie-télangiectasie: La région touchée par la mutation correspond aux loci des gènes du TCR et du BCR Altération progressive des fonctions lymphocytaires Déficit de l’immunité humorale avec un tx élevé des IgM Lymphopénie (LT++) Thymus atrophié Tx élevé de l’αFP dans 95% des cas

Autres déficits immunitaires 4. Syndrome d’hyper-IgE: (S de Job et Buckley) Abcès récurrent à staphylocoque, localisation cutanée+++, pneumonie Hyper éosinophilie Hyper IgE > 2000UI/ml Parmi les mutations décrites: STAT3 Transmission AR, AD ou sporadique

Autres déficits immunitaires 5. IPEX (Immunodysregulation, polyendocrinopathy and enteropathy, X linked syndrome): Diarrhée profuses à début précoce Lésions cutnées Absence de LT régulateurs Transmission liée au sexe Mutation du FOXP3(forhead box P3) 6. Autres: déficit en gène AIRE ( )…….

Exploration des déficits immunitaires primitifs

1 – Infections sévères récidivantes: Premiers mois -Germes intracellulaires: (mycobactéries, candida……) Localisations: Multiples >6 mois Germes pyogènes extra-cellulaire:  (pneumocoque Haemophilus) Localisations: ORL, poumon Les 1er Mois Germes pyogènes et fongiques: (staphylocoque aspergillus) Localisations: peau, poumon,os Déficit de la Phagocytose. Déficit Immunitaire Humoral Déficit Immunitaire Combiné.

2 - Signes spécifiques d’autres déficits: Infections sans pus, gingivites, fistules périanales, omphalite LAD Ataxie , télangiectasie Syndrome Ataxie-Télangiectasie Hypoplasie thymique, malformation cardiaque et faciale Di George Abcès , granulomes, pyodermite Granulomatose septique chronique Thrombopénie, eczéma Wiscott-Aldrich

II – Exploration immunologique des DIP : Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP: Etape 1 : Interrogatoire /examen clinique Interrogatoire: Age de début…….. Histoire familiale : cas similaires dans la fratrie , consanguinité parentale,Décés Accident vaccinal: BCGite, autres. Examen clinique: Adénopathie, splénomégalie ……………….

II – Exploration immunologique des DIP : Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP: Etape 2 :Examens de première intention: Eliminer un déficit immunitaire acquis :sérologie HIV+++ FNS: PNN: - Neutropénie Kostman, ou cyclique -Hyperleucocytose LAD Lymphocytes: - Lymphopénie chez un nourrisson SCID - Thrombopénie Syndrome de Wiskott-Aldrich EPS, Dosage des Immunoglobulines (G,A,M) Sérologies vaccinales: voire si le patient arrive à produire des Ac CH50: déficit du complément Autres

II – Exploration immunologique des DIP : Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP: Etape 3: Examens de 2 ème intention : Immunophénotypage lymphocytaire (LT,LB,NK) Test de transformation lymphoblastique (TTL) : PHA, Antigène spécifique. Dosage des sous-classes d’IgG Dosage spécifiques des fractions du complément Autres

sérologies post-vaccinales Sérologies post-infectieuses ou post-vaccinales (avant vaccination et 3 semaines après) Ac dirigés contre les antigènes protéiques (anatoxine tétanique, toxine diphtérique): après 1 an Ac dirigés contre les antigènes polysaccharidiques (pneumocoque, haemophilus): après 2 ans Un déficit humoral ne pourra être formellement éliminé qu'après étude des sérologies vaccinales après vaccination complète (par exemple tétanos, polio, diphtérie) et des sérologies après infection certaine (par exemple varicelle, herpès, Candida) Un DI humoral ne pourra &tre formellement Climine qu’apres etude des serologies vaccinales apres vaccination complete (par exemple : tetanos, poliomyelite, diphterie) et des serologies apres infection certaine (par exemple : varicelle, herpes, Cundidu). Cependant, ces examens doivent etre interpret& avec prudence avant l’age de 1 an, periode pendant laquelle il peut exister des serologies faussement positives dues a la persistance d’immunoglobulines mater-nelles. Hormis chez les sujets de groupe sanguin AB, la reponse antipolysaccharidique (IgG2 et IgM) peut ttre tva- l&e de man&e simple par la quantification des iso-hemag-glutinines dirigees contre les antigenes des groupes sanguins vA ou B. Cet examen n’est cependant formellement interpre-table qu’apres l’age de 1 an. Un dosage des anticorps anti- pneumocoque aprbs vaccination (vaccin non couple) et des anticorps anti-HEmophilus apres infection certaine complete l’evaluation de la reponse antipolysaccharidique. Certains deficits de l’immunite humorale sont caracterises par une production d’anticorps absente ou partiellement perturbee contrastant avec un dosage d’immunoglobulines normal. Cette anomalie de production d’anticorps peut toucher tous les types d’anticorps diriges contre les antigenes polypeptidi- ques et polysaccharidiques, ou au contraire ne toucher que les anticorps diriges contres les antigenes polysaccharidiques port& par les IgG2 et IgM. Dans ce dernier cas, seuls le dosage des allo-hemagglutinines de groupe sanguin et les serologies vaccinales apres vaccination par le pneumocoque et anti-Hcemophilus apres infection apporteront le diagnostic. Ces deficits immunitaires restent ma1 ttiquetes et la recher- the d’un deficit de l’immunite cellulaire associe s’impose. L’examen clé est le dosage pondéral des différents isotypes d’immunoglobulines, mais il peut être complété par un dosage des sous-classes d’IgG (après l’âge de 18 mois) pour dépister un déficit. Ce dosage est parfoisdifficile àinterpréter en raison d’anomalies des sous-classes (en particulier des IgG4) chez les sujets asymptomatiques. − Le phénotypage lymphocytaire permet de savoir s’il existe des lymphocytes B circulants, absents dans les agammaglobulinémies comme la malade de Bruton maisprésentsde façon souvent normale dansd’autres Déficits humoraux comme dans ledéficit de type com- mun variable. Ce phénotypage s’effectue en cytométrie de flux(immunofluorescence) avec des marqueursspécifiques de lymphocytes B (CD19, CD20). − Dans tout déficit immunitaire humoral, il faut rechercher des anomalies de l’immunité cellulaire pouvant évoquer un déficit immunitaire combiné ou une autre forme (ataxie-télangiectasie, Wiskott-Aldrich...). − L’étude tissulaire (ganglions, moelle osseuse, thymus, tube digestif, peau) a un intérêt dans les déficits humoraux car la plupart s’associent à une hypoplasie lymphoïde des amygdales et des ganglions. Néanmoins, ces déficits peuvent aussi se compliquer d’une hyperplasie lymphoïde (surtout digestive et pulmonaire) et plus rarement d’authentiques lymphomes. [14]. Dans certaines situations cliniques d’hypogammaglobulinémies, quelques explorations immunitaires peuvent être réalisées telles qu’une étude de la capacité de production T dépen- dante d’anticorps spécifiques dirigés contre les antigènes protidiques (sérologie tétanos, poliomyélite, diphtérie). Il convient aussi de réaliser des sérologies après une infection prouvée (VZV, herpès, Candida...) ou après (re)vaccination pour juger de la normalité de la réponse immunitaire [15]. La découverte d’un déficit en IgA (−2 D.S. par rapport à l’âge) impose le dosage des sous-classes des IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), ainsi que l’étude de la réponse Ac spéci- fique (antipneumococcique...) afin de le classer en déficit en IgA isolé (Ac spécifiques et sous-classes normaux ou associé (Ac spécifiques absents et/ou IgG1, 2,3, 4 basses) [16].

II – Exploration immunologique des DIP : Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP: Etape 4 : Examens spécifiques : Test au NBT , mesure de l’activité de l’ADA , dosage de cytokines , test de cytotoxicité. Caractérisation génétique: Identification des mutations.

survenant dès les premiers mois de la vie III-Exploration immunologique devant une suspicion d’un DIP humoral. survenant dès les premiers mois de la vie Germes intracellulaires: mycobactéries, candida, Pneumocystis carinii; >6 mois Germes pyogènes:  pneumocoque Haemophilus Localisations: ORL, poumon survenant chez l’enfant, Infections atypiques sans pus Germes:staphylocoque pyocyanique, mycobactéries, candida aspergillus Localisation:peau, poumons,os Déficits Immunitaires Cellulaires. Déficits de la Phagocytose. Déficit Immunitaire Humoral.

III– Exploration immunologique devant une suspicion d’un DIP humoral: Démarche diagnostique: a - Dosage pondéral des Ig sériques: Ig G,A,M b - Immunophénotypage lymphocytaire par CMF: CD19,CD20, CD27 , LB naïfs, mémoires CD3, CD4, CD8, CD16, CD56 déficit combiné ? Interprétation en % et en VA, selon l’âge c- Ac naturels : isohémagglutinines A et B (après 2 ans) d -Sérologies post-vaccinales : tétanos, poliomyélite, diphtérie, pneumocoque e -Dosage des sous-classes IgG Immuno-analyse/biologie spécialisée (2010)

Phénotypage lymphocytaire B : CD19, CD20 Lymphocytes B naifs : CD27- ,IgM+, IgD+ Lymphocytes B mémoires : CD27+, IgM+ LB mémoires

Démarche diagnostique pour un déficit humoral Clinique évocatrice d’un DI humoral Dosage d’Ig 0 (↓↓) N ou↑ ↓ou N ↓ ou N ↓ N N N ↓ IgG IgA IgM N ou ↓>2% N N ↓ N IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 ↓ N N ↓ LyB <2% (↓↓) N N N N Parmi les diagnostics différentiels, les déficits de type humoral secondaires sont fréquents : par perte d'immunoglobulines (syndrome néphrotique, entéropathie exsudative, brûlures sévères), les splénectomies chirurgicales ou fonctionnelles, les hémopathies malignes de la lignée B (myélome, leucémie lymphoïde chronique), les greffes de moelle osseuse et certains traitements de fond (captopril, carbamazépine, sulfasalazine,...). Algorithme 1 : Stratégie d’exploration des DIH. L’électrophorèse des protéines (EPP) permet de diagnostiquer les agammaglobulinémies. En cas d’agammaglobulinémie, la présence des lymphocytes CD19+ (= lymphocytes B) sur la numération des sous-populations lymphocytaires (SPL) pose le diagnostic du Déficit Immunitaire Commun Variable DICV; l’absence de ces lymphocytes B (B<2%) chez une fille pose le diagnostic d’AgammaGlobulinémie Autosomique Récessive (AGAR). S’il s’agit d’un garçon, c’est l’absence du Btk, ou un blocage en préB au niveau de la lignée B médullaire, qui confirme la maladie de Bruton. Les syndromes hyperIgM peuvent être des DIH (HIGM2) surtout quand existent une splénomégalie (SPM) et des adénopathies (Adp). Les HIGM 1 et 3 sont des Déficits Immunitaires Combinés (DIC), et se révèlent souvent par une pneumopathie interstitielle. La découverte d’un déficit en IgA (-2DS par rapport à l’âge) impose le dosage des sous classes des IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) et des anticorps anti-pneumococciques (PNO) afin de le classer en isolé (Anti-PNO et sous-classes normaux et donc contre-indication du traitement par les immunoglobulines) ou associé (Anti-PNO absents et ou IgG1, 2, 3, 4 basses) [27]. The typical laboratory findings of XLA consist in low to undetectable immunoglobulin serum levels in the almost complete absence of peripheral B cells, as defined by CD19 and CD20 expression (<2%), reflect-ing the early block in B cell development. Rare cases of patients with peripheral B cells and/or near normal Ig levels have been reported; in such cases specific anti- body response to specific antigens is used for further characterization. Once the clinical suspect is sustained by the laboratory findings, molecular analysis of the BTK gene should be performed in order to define the mutation, if any, causing the disease. Once the mutation is defined, carrier diagnosis and prenatal diagnosis can be performed where necessary. When BTK mutation analysis results negative and/or when female patients are identified, sequencing analysis of the other known genes (µ heavy chain, Igα, Igβ, λ5, BLNK) should be performed (Fig. 3.1) [83, 98, 99, 180, 182, 290, 299]. Recherche de mutation en fonction de l’orientation : la recherche des mutations de plus de 150 gènes identifiés dans des déficits immunitaires primitifs est possible dans des laboratoires spécialisés. Elle permet un conseil génétique et un diagnostic anténatal. The most important laboratory criterion for establishing the diagnosis of CVID is a low serum IgG concentration, ranging from profoundly reduced (<100 mg/dl) to just 2 SDs below the normal values for age (Fig. 3.1) [1, 58]. Most patients have low lev- els of IgA, and approximately half show reduced IgM levels. Isohemagglutinins are naturally occurring IgM antibodies against the ABO blood group antigens. By 1 year of age, 70% of infants have positive isohemag- glutinin titers, depending, of course, on their blood group. The measurement of specific antibodies after immunization with protein (tetanus, diphtheria) and polysaccharide (pneumococcal vaccines) antigens is important to evaluate the ability of patients to produce specific antibodies. Documenting impaired produc- tion of specific antibodies (isohemagglutinins and/or poor responses to one or more vaccines) is thus valuable for the diagnosis of CVID. Flow cytometry is important in evaluating numbers of peripheral B cells in patients with profound hypogammaglobulinemia. Numbers of B cells in the peripheral blood may be normal or reduced and approximately 13% of patients will have a B cell count of less than 3% in peripheral blood [62]. Approximately half of the patients with CVID may have reduced T cell numbers and diminished lymphocyte proliferative responses to mitogens and antigens. Many disorders with hypogammaglobulinemia present with recurrent bacterial infections. As there is no single diagnostic immunological or genetic test for CVID, it is important that patients are investigated to exclude other well-defined causes of hypogammaglobulinemia. In male CVID patients, XLA, X-linked lymphoproliferative (XLP) syndrome, and X-linked immunoglobulin class switch recom- bination (CSR) deficiency should be excluded [5, 135]. The onset of XLA and XLP is usually shortly after birth, whereas CVID is most often manifested after the age of 2 years. XLA can be distinguished from CVID by the nearly complete lack of B cells (<1% of lymphocytes). Patients with less than 2% B cells (CD19+) will need further molecular evalu-ation for XLA, or abnormalities in the pre-B cell receptor complex. XLP can be distinguished from CVID by a very low number of natural killer T cells [207] and a history of Epstein-Barr virus (EBV) infections. The most important laboratory criterion for establish- ing the diagnosis of Ig CSR deficiency is a low serum IgG, IgA, and IgE concentration and normal or elevated serum IgM levels (Fig. 3.1). Antibody responses in these patients are restricted to the IgM isotype [191, 192]. In contrast to patients with X-linked Ig CSR deficiency who have minimal lymphoid tissue, more than half of patients with AID deficiency have prominent lymphadenopathy and tonsillar hypertrophy. Defini- tive diagnosis is made by mutation analysis and detec- tion AID or UNG mutations [216]. SIgAD is defined as serum IgA level (less than 7 mg/dl) in a patient older than 4 years with normal serum levels of IgG and IgM and exclusion of other causes of hypogammaglobulinemia. Low serum IgA levels in chil-dren aged 6 months to 4 years should be confirmed to be persistently low at age 4 years before making a diag-nosis of IgA deficiency. Patients with IgA deficiency, especially patients with absent secretory IgA, which is associated with one or more IgG subclass deficiencies or an impaired polysaccharide responsiveness, may develop recurrent sinopulmonary infections and gastrointestinal tract infections. Therefore, IgA deficient patients should be evaluated for specific antibody production against protein and polysaccharide antigens. Measurement of IgG subclass and secretory IgA should also be performed to determine if there is a concomitant functional antibody deficiency and if these patients would benefit from administration of immunoglobulin. Some patients with SIgAD may progress to CVID. Therefore, long-term follow-up and repeat of immunoglobulins determination at regular intervals (bi-annually) is indicated, especially in symptomatic IgA deficient patients. The presence of auto-antibodies such as anti nuclear antibody and thyroid antibodies should be investigated in patients with IgA deficiency. Allergy tests and milk antibodies and anti-gluten anti antibodies of the IgG class should be performed, if there is evidence of food intolerance or malabsorption. IgA deficient patients with concomitant functional antibody deficiency, whom are selected for administration of IVIG, should be assessed for presence of anti-IgA antibodies. In patients with history of recurrent respiratory infections and normal IgG levels, IgG subclass should be evaluated. IgG subclass levels must be compared with age-matched controls. In some cases, the total IgG level may be low, in such a circumstance it should be careful to determine whether a diagnosis of CVID might be more appropriate, especially if there is impaired specific antibody production. Impaired polysaccharide responses are observed commonly among young patients with IgG2 subclass deficiency [276, 277]. A clinically significant IgG subclass deficiency must be established by measuring the antibody response to a vaccine antigen, particularly pneumococcal polysaccharide vaccine. Impaired antibody production may not be seen among adult patients with IgG3 subclass deficiency [20]. In individuals with recurrent infections and one or more low levels of IgG subclasses, a demonstrable impairment in anti- body response to vaccination is considered the most important determinant of disease [41]. Susceptibility to infection may wane over time, although immunologic abnormalities may persist [116]. The diagnosis of SAD requires the demonstration of poor response to polysaccharide antigens in the context of normal serum immunoglobulin and IgG subclasses concentrations as well as normal responses to protein antigens such as tetanus, diphtheria [258, 259, 295]. Determinations IgG specific against pneumococcal is performed by a standardized enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method and expressed in micrograms per milliliter [256]. Protection against infection and colonization is associated with antibody concentrations of 1.3 g/ml or higher or 200–300 ng of antibody nitrogen per milliliter (N/ml) per serotype. The conversion factor is 160 ng of antibody N/ml to 1 g/ml [151, 153]. Adequate responses to individual pneumococcal serotypes are defined as a postimmunization antibody concentration of 1.3 g/ml or higher or at least 4-fold over baseline [257]. In patients immunized with hep- tavalent pneumococcal conjugate vaccine, it is impor-tant to measure antibody responses against at least six serotypes present only in the polysaccharide vaccine. In interpretation of responses to polysaccharide immunization age should be considered. Responses to pure polysaccharide antigens in patients younger than 2 years are unreliable [257]. In patients between the ages of 2–5 years, individuals should respond to approximately half or more of the pneumococ-cal type-specific polysaccharides. In patients older than 5 years, individuals should respond to at least approximately 70% of pneumococcal serotypes. In young children, repeat antibody testing is recommended at yearly intervals because spontaneous recovery often ensues. Symptomatic adults should be followed periodically to look for progression to CVID. Sd hyperIgM déficit en IgG1/3 Déficit IgA+ IgG2/4 CVID déficit IgG2/4 déficit IgA isolé agamma- globulinémie Immuno-analyse/biologie spécialisée (2010)

Agammaglobulinémie Patient FIGURE 9.9 Establishing a result consistent with XLA in a male patient with hypogam- maglobulinemia. The results indicated a (left-hand side column) virtual absence of CD19+ cells (less than 1%), as well the absence of bright HLA-DR+ CD3− cells, which is consistent with XLA. The absolute lymphocyte count in the 11-month-old was 3300 cells/mm3 (within age-associated reference range) and the serum immunoglobulin levels (IgG, IgA, and IgM) were all greater than two standard deviations below normal. Patients with autosomal forms of agammaglobulinemia can express the identical immunophenotypic abnormalities and with- out a consistent family history must have sequencing performed to identify the underlying molecular abnormality. Figure was published previously by O’Gorman, M.R.G., Clin. Lab. Med. 27, 591, 2007.

CVID Patients with less than 0.4% switched memory B cells (CD19+CD27+IgM-IgD-) were categorized as CVID-group I and patients with greater than 0.4% were cat-egorized as CVID-group II. Group I patients had the lowest levels of serum IgG, poor responses to pneumococcal vaccine, and increased rates of autoimmune and granulomatous disease, that is, more severe disease [61]. There are only a few labo- ratories in the United States currently performing routine memory B-cell analysis in CVID patients (and other patients with associated immunoglobulin abnormali- ties), but studies such as that reported earlier suggest that this procedure may have a role in characterizing higher risk CVID patients and may eventually allow for the improved identii cation of additional genetic abnormalities. Patients with some forms of the HIGM syndrome have also been reported to express reduced levels of CD27+ memory B cells [62], indicating that a low percentage of memory B cells is not specii c for CVID. Histograms of peripheral B cells in two CVID patients. Representative histograms of Group I (left) and Group II (right) patients are shown. 5000 CD19+ B cells were sorted for each patient. The Group I patient had switched memory B cells accounting for 0.66% of peripheral B cells and 0.19% of total peripheral lymphocytes (B cells were 29% of total lymphocytes). The example from Group II had switched memory B cells accounting for 23.3% of peripheral B cells and 6.5% of total peripheral lymphocytes (B cells were 28% of total lymphocytes). Clinical Immunology 116 (2005)

Déficits de la Phagocytose. Déficits Immunitaires Humoraux. IV- Exploration immunologique devant une suspicion d‘un DIP combiné: Premiers mois Germes intracellulaires: (mycobactéries, candida) Localisations: Multiples survenant après le 6èmemois rarement chez l’adulte, Germes pyogènes:  pneumocoque Haemophilus; Localisation sphère ORL,poumons survenant chez l’enfant, Infections atypiques sans pus Germes:staphylocoque pyocyanique, mycobactéries, candida aspergillus Localisation:peau, poumons,os Déficit Immunitaire Combiné Déficits de la Phagocytose. Déficits Immunitaires Humoraux.

IV-Explorations immunologiques lors d’une suspicion d’un DIP combiné: • FNS: lymphopénie ? • Phénotypage lymphocytaire : T (CD3+CD4+ ; CD3+CD8+) NK (CD3-CD16+CD56+) B (CD19+) • Etude fonctionnel des LT TTL : - vis-à-vis de mitogènes ( PHA…) Ac anti-CD3 - vis-à-vis d’Ag spécifiques selon sensibilisation antérieure (anatoxine tétanique, candidine, tuberculine ± CMV, HSV, VZV) marqueurs d’activation: CD25, CD40L, CMH II………. Exploration systématique de l’immunité humorale (Ig+sérologie) Cet examen quantitatif utilise des anticorps mono­clonaux qui reconnaissent des molécules membranaires spécifiques des populations lymphocytaires. Ces anti­corps monoclonaux sont détectés par une technique d’immunofluorescence à l’aide d’un cytomètre de flux. La molécule CD3 est spécifique des lymphocytes T qui se repartissent en deux sous populations CD4+ (lympho­cytes auxiliaires) et CD8+ (lymphocytes cytotoxiques). Les molécules CD19 et CD20 sont spécifiques des lymphocytes B. Les cellules Natural Killer (NK) quant à elles expriment les molécules CD56 et CD16. La numé­ration des lymphocytes T, des sous populations lympho­cytaires T, des lymphocytes B et NK doit être interprétée en valeur absolue et selon l’âge du patienT • Le phénotypage lymphocytaire est une étape fondamentale car elle permet de détecter une lymphopénie plus sélective (T CD4 ou T CD8). Elle permet aussi d’effectuer une analyse quantitative des cellules NK (CD3-, CD56+, CD16+). Ce phénotypage peut être faussé par la circulation de lymphocytes maternels parfois en quantité importante chez les enfants atteints de déficits combinés sévères qui n’ont pas de capacité de rejet. Dans ces cas, seul le phénotypage des antigène HLA des lymphocytes permet de différencier l’origine maternelle et fœtale de ces cellules. A titre d’exemple on observe une lymphopénie CD4 dans le déficit d’expression de molécules HLA de classe II, et une lymphopénie CD8 dans le déficit d’expression des molécules classe I et le déficit en ZAP 70. • L’immunophénotypage des lymphocytes va permettre aussi d’identifier directement une anomalie en particulier quand il existe un défaut d’expression des protéines membranaires comme dans le déficit en HLA de classe I, de classe II ou du récepteur à l’antigène TCR-CD3. Dans ce cas l’analyse doit être demandée en fonction de l’orientation clinique 2. Etude fonctionnelle des lymphocytes T La fonction des lymphocytes T peut être évaluée in vitro par le test de transformation lymphoblastique (TTL) qui mesure la capacité proliférative des lympho-cytes T vis à vis de mitogènes ou d’antigènes. Les mito- gènes sont capables de stimuler les lymphocytes T de manière non spécifique, c’est-à-dire sans immunisation préalable. Le mitogène le plus couramment utilisé est la phyto-hémagglutinine (PHA). Les TTL en réponse aux antigènes nécessitent une sensibilisation antérieure du patient, soit par vaccination (par ex. anatoxine tétani- que, tuberculine, poliovirus), soit par infection (par ex Candida albicans, Herpes virus). Les TTL vis-à-vis des antigènes vaccinaux ne sont interprétables cependant que durant l’année qui suit la vaccination. Un test néga-tif au-delà de ce délai nécessite une confirmation après un rappel vaccinal [5]. Immuno-analyse/biologie spécialisée (2010)

Démarche d’exploration des DIC Clinique évocatrice d’un DIC Histoire familiale oui non DI secondaire Cas sporadique Lymphopénie profonde SCID/T- FNS Pas de lymphopénie ou Modérée DIC/T+ S/pop par CMF T+(CD3+) S/pop par CMF T-(CD3+) CD8- CD4- B-(CD19+) B+(CD19+) Déficit ZAP70 Déficit TAP1/2 Déficit en HLA II Déficit idiopathique en CD4 NK- (CD56+CD16+) SCIDT-B-NK- NK+ (CD56+CD16+) SCIDT-B-NK+ NK+ (CD56+CD16+) SCIDT-B+NK+ NK- (CD56+CD16+) SCIDT-B+NK- CMF:HLAI ZAP70 Séquençage l'étude des fonctions lymphocytaires T prend toute son importance. On peut ainsi identifier les déficits immunitaires liés à un défaut de réponse spécifique (tests de transformation lymphoblastiques mitogènes positifs et antigènes négatifs). Un défaut d'expression des molécules HLA de classe II [16] sera alors recherché par immunofluorescence sur les monocytes et les lymphocytes B du sang périphérique. Ce déficit immunitaire est lié à une mutation affectant un gène codant un des facteurs de transcription des molécules HLA de classe II (CIITA, RFX5 ou RFXAP) [17]. Il s'agit du seul déficit immunitaire lié à un défaut de réponse spécifique clairement élucidé. Dans d'autres cas, l'étude des fonctions lymphocytaires permet d'identifier des déficits immunitaires liés à un défaut d'activation des lymphocytes T (tests de transformation lymphoblastiques mitogènes et antigènes négatifs). Les différentes étapes de l'activation peuvent alors être étudiées. Des anomalies de l'influx calcique [18], de la tyrosine kinase ZAP70 [19], de la sécrétion d'interleukine 2, d'un facteur de transcription commun à l'interleukine 2 et 4 ainsi qu'à l'interféron g [20] et de la chaîne a du récepteur de l'interleukine 2 ont été retrouvées dans différents déficits immunitaires de ce type. L'association de signes cliniques peut amener, dans certains cas, à rechercher un déficit immunitaire qui leur est associé au cours de syndromes particuliers (tableau 1) (figure 6) [21]. HLA class I deficiency is generally diagnosed by serological HLA typing, but it can also be easily identified by flow cytome- tric analysis of PBMCs labeled with the anti–class I monomorphic monoclonal antibody W6/32. This test should also be carried out on PBMCs from other members of the family (parents and co-laterals). The type of defect, particularly whether it involves transcription or assembly of HLA class I molecules, may be investigated in a few experiments. In consanguinous families HLA typing can reveal linkage of the deficiency to chromosome 6. Stimulation of T lymphocytes with allogeneic PBMCs, PHA, and IL-2 will show whether HLA class I expression can be induced, indicating whether the defect is transcrip- tional. If the expression of HLA class I molecules remains lowon activated T cells, intracellular class I molecules can be ana- lyzed by metabolic labeling of proteins with 35S-methionine, im-munoprecipitation of cell lysates with W6/32, optional treatment of the immunoprecipitates with neuraminidase, and separation of the proteins by isoelectric focusing. This test will give information on the sialylation of HLA class I heavy chains and their association with β2m. Absence of sialylation would strongly suggest a defect of peptide loading. In this case, infection of a cell line derived from the patient with a recombinant vaccinia virus expressing either TAP1, TAP2, or both subunits (constructed by Russ et al., 1995), followed by flow cytometry of cells stained with W6/32, will determine whether the deficiency results from a TAP defect. The diagnosis is based on the lack of MHC class II expression assessed by immunofluorescence. In most patients, MHC class II molecules DR, DP, DQ are completely undetectable on blood B lymphocytes and monocytes as well as on in vitro activated T cells. In some cases, residual expression of these molecules has been reported on various cell types. At least in some cases, this leaky expression, always lower than expression observed in controls, seems to be associated with a less severe clinical phenotype. In most patients, low expression of MHC class I molecules, around 10–30% of controls, is also observed.The final diagnosis requires mutation detection. The existence of the four different genes involved makes molecular analysis difficult. Different strategies can be proposed to direct the molecular analysis. First, in case of consanguinity, the study of polymorphic markers flanking the four genes involved can be useful. Second, according to the frequency of the mutation 752delG-25 in patients of North Africa origin, it is judicious to search for this mutation first in this population. In other cases, a functional identification of the gene affected could be helpful. Recently, a functional test based on direct correction of the genetic defect by transduction of cells from patients with lentiviral vectors encoding CIITA, RFXANK, RFX5 or RFXAP has been proposed as a valuable tool for the diagnosis and classification of new MHC class II-deficient patients [262]. Molecular characterization is a crucial step for proposing an appropriate prenatal diagnosis at 8–10 weeks of gestation in at-risk families. RAG1 and RAG2 are located on chromosome 11p13 The diagnosis is based on low MHC class I expres-sion assessed by immunofluorescence. Residual expression is 30- to 100-fold less than in controls [88, 91] [274]. Final diagnosis requires mutation detection. The involvement of TAP1/TAP2 or tapasin can be assessed by HLA typing in consanguineous families that con-firms the linkage to the chromosome 6. A functional test based on direct correction of the genetic defect by infection of patient cell line with recombinant vaccinia virus expressing TAP1, TAP2 or both subunits could assist genetic diagnosis [87, 359]. Déficit chaine Rα IL7 Déficit CD45 Déficits CD3γ,ε ,ζ Déficit en RAG1 /2 ARTEMIS Déficit en DNA-PKcs X1-SCID en chaine γ SCID(AR)JAK3 Déficit en ADA Dysgénésie réticulaire Dosage ADA Séquençage Séquençage CMF LI7Rα Séquençage CMF HLA II Séquençage CMF γc Séquençage

Déficits Immunitaires Déficits Immunitaires Humoraux. V- Exploration immunologique devant une suspicion d’un déficit en phagocytes: survenant dès les premiers mois de la vie Germes intracellulaires: mycobactéries, candida, Pneumocystis carinii; survenant après le 6èmemois rarement chez l’adulte, Germes pyogènes:  pneumocoque Haemophilus; Localisation sphère ORL,poumons Les 1er mois Germes pyogènes et fongiques: (staphylocoque aspergillus) Localisations:peau, poumon,os Déficits Immunitaires Cellulaires. Déficit en phagocytes. Déficits Immunitaires Humoraux.

Expression des molécules Stratégie d’exploration des déficits en phagocytes Clinique évocatrice myélogramme N. Centrale Dysgénésie réticulaire Kostman N auto immune ? FNS neutropénie Normale/ polynucléose Répéter FNS 1/semaine N. périphérique N. cyclique tests fonctionnels bactéricidie Expression des molécules d’adhésion Chimiotactisme Dosage IgE LAD GCS Syndrome d’ hyperIgE Les PN sont un des pivots de l’immunité innée. Devant des infections bactériennes ou fongiques graves et/ou répétées, on peut proposer la stratégie suivante pour assurer le diagnostic de déficit immunitaire fonctionnel du PN. Celle-ci est bien sûr orientée en fonction du contexte clinique et familial. • Une numération formule sanguine permet d’éliminer une neutropénie et d’orienter vers les diagnostics de déficits en granu-lations spécifiques ou de granulations géantes. • Il faut s’assurer que les voies du complément sont fonctionnellement normales et que le taux des immunoglobulines est normal. • Si aucune anomalie évidente ne peut être responsable des manifestations cliniques, une étude fonctionnelle des PN est demandée. Dans un premier temps une étude du mouvement et les mesures de la production des FRO et de l’englobemensont réalisées par des tests standards. Un effondrement de a production des FRO oriente d’emblée vers une granulomaose septique; une dissociation de la réponse oxydative selon es stimulants peut orienter vers un déficit de reconnaissance des TLR Un déficit profond du mouvement oriente vers un déficit en molécules d’adhérence. Une neutropénie profonde (< 500 par millimètre cube) persistante permet d’évoquer fortement la maladie de Kostman. Si la neutropénie est fluctuante, le comptage hebdomadaire des neutrophiles pendant six semaines permettra d’évoquer fortement une neutropénie cyclique, caractérisée par des nadir toutes les trois à cinq semaines. Une polynucléose neutrophile dépassant 50 000, voire 100 000 par millimètre cube chez un petit nourrisson pré-sentant des infections sans pus et une notion de retard du cordon ombilical permettra d’évoquer un déficit en molécules d’adhésion leucocytaire de type 1 (LAD-1). Par ailleurs, en cas de thrombopénie, la découverte d’un volume pla-quettaire bas (< 7 g) permet d’évoquer un syndrome de Wiscott Aldrich (WAS). Le dosage des Ig nous permet de Stratégie d’exploration des déficits de la phagocytose. Les déficits immunitaires qui sont en rapport avec les polynucléaires peuvent être quantitatifs (Neutropénie) ou qualitatifs. Dans le premier cas, le myélogramme en déterminera le caractère central ou périphérique. L’analyse des anticorps anti-polynucléaires neutrophiles de type NA1 permet de diagnostiquer les neutropénies auto-immunes, fréquentes chez les nourrissons. Il faut aussi faire un frottis sanguin à la recherche, au niveau des neutrophiles, de granules géants intracytoplasmiques, pathognomoniques du syndrome de Chediak-Higashi. Si le tableau clinique est fortement évocateur d’un déficit des polynucléaires sans neutropénie (notamment abcès hépatiques), il faut analyser la bactéricidie des neutrophiles par le test au NitroBleu de Tétrazolium (NBT). En cas d’absence de réduction du NBT, nous sommes devant une Granulomatose Chronique Septique (GCS) dont la forme la plus fréquente est la forme liée à l’X (déficit en gp91). Si le NBT est bien réduit, il faut évoquer un déficit en molécules d’adhésion leucocytaires (diminution des CD18) ou une susceptibilité mendélienne aux mycobactéries (MSMD) Les fonctions des polynucléaires dépendent du mouvement, de l’adhésion, de l’endocytose et de la destruction des particules ingérées. Le mouvement et l’adhésion sont explorés par l’étude du chimiotactisme spontané et en présence de substances chimio-attractantes. Les fonctions phagocytaires qui étudient l’explosion oxydative (mécanisme mis en jeu pour détruire le patho-gène endocyté) font appel à la capacité de réduction de ces cellules, grâce à la génération d’ions superoxyde O2 - après activation. Le test de réduction au Nitro Bleu de Tétrazolium (NBT) permet de détecter cette réduction en microscopie optique dans les polynucléaires neutro-philes. Cette capacité de réduction des polynucléaires neutrophiles peut également être évaluée par cytométrie de flux avec le 2’,7’dichlorofluorescein diacetate (DCF). Et enfin, le test de chimioluminescence qui mesure l’émission d’énergie lumineuse émise par l’explosion oxydative des phagocytes grâce à un compteur à scintillation peut également être utilisé [7]. Déficits des cellules phagocytaires Le diagnostic de neutropénie est porté sur la numération formule sanguine qui permet de différencier les neutropénies cycliques des neutropénies congénitales (syndrome de Kostman ou autre). La neutropénie cyclique est caractérisée par des fluctuations du nombre des neutrophiles sanguins entre 0 et la normale, habituellement selon un cycle de 21 jours. Les infections sévères surviennent uniquement pendant les périodes de neutropénie profonde. Des neutropénies intermittentes non cycliques existent. Une neutropénie peut se manifester au cours du syndrome de Shwachman. Une neutropénie isolée et permanente doit faire rechercher un syndrome myélodysplasique et, plus particulièrement, une monosomie du chromosome 7 sur le caryotype médullaire. En dehors des neutropénies, le diagnostic de déficit des cellules phagocytaires nécessite une étude fonctionnelle des polynucléaires. Les fonctions de ces derniers incluent le mouvement, l'adhésion, l'endocytose et la destruction des particules ingérées. Le mouvement et l'adhésion sont testés par l'étude du chimiotactisme spontané et en présence de substances chimio-attractives telle la formyl-méthionyl-leucyl-phénylalanine (FMLP). La génération d'ions superoxydes après mise en contact avec des particules, étape préalable à l'activité tueuse des polynucléaires, est testée de trois manières différentes : le test de réduction du nitro-bleu-tétrazolium (NBT), la chémiluminescence et la mesure directe d'anions superoxydes. Le premier est un examen simple qui teste la génération d'ions superoxydes après activation du polynucléaire responsable de la réduction du NTB. La chémiluminescence mesure l'énergie lumineuse, après amplification par le luminol, émise par les polynucléaires et qui est représentative de l'explosion oxydative générée par des activateurs solubles ou par des stimulants particulaires nécessitant une fonction de phagocytose préservée. Les examens précédents permettent de préciser l'anomalie fonctionnelle des polynucléaires et de distinguer les défauts fonctionnels liés à une anomalie de mouvement de ceux qui sont associés à un déficit d'activité tueuse. Anomalies de chimiotactisme Ces anomalies peuvent entrer dans le cadre d'un syndrome qui associe des anomalies fonctionnelles du polynucléaire à d'autres signes cliniques et biologiques. Généralement dans ces cas, le diagnostic ne repose pas sur l'étude fonctionnelle du polynucléaire (tableau 2) (figure 7) 22]. Dans d'autres pathologies, le défaut fonctionnel du polynucléaire est au premier plan. Le diagnostic d'anomalie des intégrines leucocytaires [23], CD11a, CD11b, CD11c et CD18, évoqué devant une hyperleucocytose sanguine très importante (pouvant atteindre 100 000/mm3 et des infections cutanées sans formation de pus), repose sur l'absence en immunofluorescence de ces quatre protéines exprimées à l'état physiologique sur la membrane des polynucléaires. Ce défaut de transmission autosomique récessive est lié à une mutation du gène codant la protéine CD18 qui s'associe sur la membrane à CD11a, CD11b et CD11c pour former des hétérodimères. Anomalies de chémiluminescence et de réduction du NBT Un défaut complet du test NBT conduit au diagnostic de granulomatose septique chronique. Dans sa forme liée à l'X (57 % des cas), elle est due à une mutation du gène codant une protéine gp91 du cytochrome b558 [24]. Des anticorps monoclonaux permettent de mettre en évidence l'absence de cette protéine sur la membrane des polynucléaires. Dans sa forme autosomique récessive, elle est liée à une mutation du gène codant une des protéines cytosoliques du complexe NADPH-oxydase, p47 (33 % des cas), p67 (5 %) ou la chaîne p22 du cytochrome b (5 %) [25, 26]. L'absence d'une de ces protéines peut être mise en évidence par Western blot. L'étude de la mutation par séquençage confirmera le diagnostic   Evoquer, explorer et diagnostiquer un déficit immunitaire primitif. Revue Marocaine des Maladies de l’enfant. 2005;

Réduction normale : Test + Absence de réduction : Test - la granulomatose septique chronique : test au NBT Test au nitrobleu de tétrazolium (NBT) O2 O2ˉ NADPH NADPt oxydase NBT jaune Stimulant PMA(phorbol myristate acétate ) précipité violet Sang + LPS/PMA + NBT Frottis sanguin (LH) Précipité noir de formazan PNN Cette capacité de réduction des cellules phagocytaires peut également être évaluée par cytométrie de flux avec le 2’-7’-dichlorofluorescein diacétate (DCF). Et, enfin, le test de chimioluminescence qui mesure l’émission d’énergie lumineuse émise par l’explosion oxydative des phago-cytes, grâce à un compteur à scintillation, peut également être utilisé. 7 4. Diagnostic biologique 4.1. Diagnostic fonctionnel Le diagnostic fonctionnel de la CGDrepose sur lamesure des FRO produits par les granulocytes activés [64,65]. Il existe différents tests à réaliser, selon la spécificité de la réponse désirée, selon la quantité de sang total disponible, mais également selon la fraîcheur du prélèvement mis à disposition du laboratoire. « Le test au nitrobleu de tétrazolium (NBT) » reste le dépistage de choix pour cette pathologie. Il repose sur l’activation de la NADPH oxydase des granulocytes par des agents solubles, le phorbol myristate acétate (PMA) en présence de NBT [66]. Ce dernier, préalablement jaune, va être réduit en précipité violet par les FRO produits par l’oxydase stimulée. Un étalement sur lame et un comptage des cellules ayant réduit le NBT permet immédiatement le diagnostic de la CGD mais est aussi très utile pour connaître son type de transmission, surtout si l’enfant atteint est un garcon. En effet, une mère porteuse d’une forme de CGD de transmission liée à l’X possède à peu près 50%de neutrophiles normaux et 50% de neutrophiles présentant un déficit en NADPH oxydase. Cependant, les pourcentages respectifs de ces deux populations de cellules peuvent varier, surtout en cas d’inactivation du chromosomeX [67]. Le test au NBT peut être réalisé sur sang total, en cas de quantité très réduite de prélèvements (diagnostic anténatal, nouveaux-nés, etc.).Généralement, le test est plus fiable après purification des leucocytes ou des neutrophiles, à partir du sang total (minimum:2à5ml). Le test peut être amélioré en activant les neutrophiles par des billes de latex « opsonisés » par des IgG, permettant ainsi d’évaluer la fonction de phagocytose de ces cellules (Fig. 3A). 4.1.1. La cytométrie en flux De nombreuses sondes fluorescentes sont à disposition pour mesurer, plus ou moins spécifiquement, la formation intracellulaire de certains FRO à partir de neutrophiles stimulés [68]. L’acquisition se fait, soit à partir de sang total, soit à partir de leucocytes purifiés. La contrainte majeure est que le prélèvement sanguin doit avoir préférentiellement moins de 24 heures. Cette technique permet également de visualiser deux populations de cellules phagocytaires pour les mères porteuse d’un granulomatose septique de transmission liée à l’X. 4.1.2. La chimiluminescence ou la fluorescence en plaque type Elisa Test de chimioluminescence : Il s'agit d'un test très sensible mais non spécifique. L'explosion respiratoire des PN stimulés aboutit à la génération de radicaux oxygène instables réagissant avec des substrats tels que le luminol pour former des intermédiaires instables qui retournent à l'état fondamental par émission d'énergie lumineuse mesurable par un compteur à scintillation. Les cellules déficitaires de la granulomatose septique chronique ne produisent pas de chimiluminescence. La sensibilité de la mesure globale des FRO produits par la NADPH oxydase des neutrophiles et activée, soit par des agents solubles, soit par des stimuli particulaires (zymosan, latex ou S. aureus opsonisés), peut être considérablement améliorée grâce à l’utilisation de la chimiluminescence ou de la fluorescence (seulement 10 000 à 20 000 neutrophiles par test) [68,69]. Cependant, ces tests sont plus fiables lorsque les leucocytes globaux ou, encore mieux, les neutrophiles sont purifiés à partir de sang total. Les inconvénients de ces méthodes sont la difficulté d’expression des résultats (unités de lumière ou de fluorescence) et la variabilité des taux de FRO mesurés. 4.1.3. La mesure de l’activité NADPH oxydase par spectrophotométrie Les techniques citées précédemment mesurent la production desO2− par les phagocytes activés mais également les différents FRO générés à partir de ces superoxydes. La seule technique évaluant spécifiquement la production de O2 − est la mesure de la réduction du cytochrome c en fonction du temps par des pha-gocytes activés par des agents particulaires ou solubles. Elle implique une purification des cellules phagocytaires au préalable. La spécificité absolue de la réaction de réduction est apportée par l’arrêt de la cinétique par ajout dans la cuve de superoxyde dismutase qui transforment les O2 − en H2O2 alors incapables de réduire le cytochrome c (potentiel redox incom- patible). Cette technique nécessite dix fois plus de granulocytes que les techniques de mesure de fluorescence ou chimilumi- nescence en plaque type Elisa (100 000 à 200 000 cellules par test), mais un nombre équivalent à ce qui est utilisé dans le test au NBT ou pour une acquisition en cytométrie de flux[70]. 4.1.4. L’oxygraphie Elle reste sans doute la méthode de référence quant à la spécificité de la mesure, puisqu’elle permet d’évaluer une consommation d’oxygène par les granulocytes activés en présence de cyanure, qui inhibe totalement la respiration mitochondriale en respectant la respiration des phagocytes. Cependant, elle est quasiment abandonnée du fait de la lourdeur de l’appareillage, mais également parce qu’elle est très consommatrice des cellules (dix millions de cellules par test). Lamesure de la réduction du cytochrome c par spectrophotométrie, les méthodes de chimiluminescence et fluorescence en plaque permettent également de montrer une diminution globale d’activité NADPH oxydase chez les mères porteuses d’une CGDX. Cependant, seuls les résultats de génétique apportent lapreuve absolue de l’état porteur de la CGD. Diagnostic biochimique Le diagnostic biochimique et génétique de la CGD fait appel à des laboratoires spécialisés (cf. site web Orphanet, www.orpha.net ou site du réseau du CEREDIH – centre de référence des déficits immunitaires, www.ceredih.fr/). Dans la plupart des cas, lamutation dans l’un des quatre gènes impliqués dans la CGD entraîne l’absence d’expression dans le neutrophile de la protéine mutée correspondante, soit par un défaut de synthèse de l’ARN messager, soit par un manque de stabilité de la protéine mutée (mauvais repliement). C’est donc la recherche de la protéine manquante du complexe NADPH oxydase (gp91phox, p22phox, p47phox ou p67phox) qui va orienter la recherche de la mutation à l’origine de la CGD, vers le gène impliqué. Ainsi à partir d’un extrait de neutrophiles du patient atteint de CGD, l’immunodétection (Western blot) effectuée grâce à des anticorps spécifiquement dirigés contre les différentes protéines du complexe oxydase permet de visualiser la protéine mutée manquante (Fig. 3B). Lorsque la protéine gp91phox est absente, on suspecte uneCGDX.On remarque que p22phox est également absente car il y a une autostablisation de ces deux protéines lors de leur synthèse. L’inverse est également vrai car les CGDAR220 sont caractérisées par l’absence de p22phox, mais également de gp91phox. Seul le sexe de l’enfant atteint (une fille) ainsi que l’activité oxydase normale des neutrophiles de sa mère pourront orienter vers le diagnostic d’une forme CGDAR. La consanguinité parentale est également sou- vent observée dans les formes AR. Les formes CGDAR470et CGDAR670 seront caractérisées par une absence de p47phox et p67phox, respectivement (Fig. 3B). Réduction normale : Test + Absence de réduction : Test -

Déficits CD18

VI - DIP complexes : Primary immunodeficiencies : 2009 update E Transmission Anomalies génétique Signes associés Ig LB LT Syndrome de DiGeorge Sporadique Microdélétion dans la région 22q11-ter hypoplasie thymique, hypoparathyroïdie, malformation cardio-vasculaire et faciale. N ou N N OU Syndrome de Wilskott-Aldrich XL Mutation du gène WASP (Xp 11.22-11.3) trombopénie (micro-plaquettes), eczéma, autoimmunité, lymphoprolifération M-G Ataxie- télangiectasie AR Mutation du gène A.T.M = MRE 11 (11q22.3) ataxie-télangiectasie, kératoconjonctivite, lymphoprolifération, néoplasie G,A TCD4 Syndrome de Nijmegen Mutation du gène NBF1 (Nibrin) pas d’ataxie (télangiectasies, microcéphalie, retard psychomoteur Syndrome d’ Hyper-IgE AD STAT3 TYK2 Abcès staph "froide", dermatose, dysmorphie faciale et dentaires, ostéopathie fragilisante, hyperlaxité, éosinophilie E Déficits immunitaires complexes caractérisés Formes associées à des défauts thymiques Syndrome de DiGeorge (SDG) LeSDG aune incidence variablecomprise entre 1/4 000 à 1/6 000 naissances et Se caractérise leplus souvent(35à90%) par des micro- délétions hétérozygotes de la région 22q11.2, non spéci- fiques etégalement observées au coursdusyndrome vélo cardio-facial (80-100%) ⁶².Les formes complètes ou incomplètes de SDG se distinguent en fonction de l’importance du déficit immunitaire. Aucoursde la forme complète,rare (< 1% des patientsporteursde ladélétion 22q11.2), il existe une absence congénitalede thymus àl’origine d’un déficit complet en lymphocytes T(mimant un DICS T− B+) et des glandes parathyroïdiennes.Les taux de lympho cytes CD3+ circulants représentent moins de 1à2% des lymphocytes périphériques. Le décès survient dans la première année de vie en l’absence de greffe de thymus ou de cellules hématopoïétiques.Les formes incomplètes, plus fréquentes (75%), sont caractérisées par une lymphopénie T qui peut se corriger avec l’âge.Laplupart des patients avec un SDG incomplet ne développent pas d’infections opportunistes ou sino-pulmonaires récidivantes.LeSDG se caractérise principalement par des anomalies palatines (69-100%) et craniofaciales, cardiovasculaires (49-83%) surtout conotroncales etleplus souvent révélatrices,rénales (un tiers des cas), psychiatriques (troisquartsdes cas) et une hypocalcémie (17-60%). Les lymphocytes Tinfiltrentlapeauetle foie, tandis que les lymphocytes T périphériques sont bas, normaux ou élevésetla réponse aux mitogènes est nor- maleoudiminuée. Dans ces formes,laconfusion est possibleavec une dermatiteatopique sévèreetlesyndrome d’Omenn ⁶⁵ SyndromeWHN Le syndromeWHN (Winged-helix nude deficiency), lié à une mutation du gène WHN, est un défi-cit autosomique récessif caractérisé par une atteintede l’épithélium thymique.Lephénotype est caractérisé par une alopécieet des dystrophies unguéales ⁶⁷.Il se présente souvent comme un DICS avec une lymphopénie T et une hypogammaglobulinémie Déficits immunitaires caractérisés par un défaut de réparation de l’ADN Ataxie-télangiectasie (AT) Ce syndrome autosomique récessif estliéà une mutation du gène AT (At xi T l i - tasiaMutated), situé surlechromosome 11q22-23 et qui code pour une protéine Pi-3 kinase (phosphatidylinositol-3- kinase)impliquée dans la réparation de l’ADNetlecontrôle du cyclecellulaire. Son incidence est de 1 sur 300 000 naissances ⁷¹.L’AT se caractérise par une ataxiecérébelleuse progressive (dégénérescence de cellules de Purkinje du cervelet) observéedès l’âge de lamarche puisparl’apparition plus tardive vers l’âge de 4 à 6 ans de fines télangiectasies (lobe de l’oreille), d’une conjonctivite et de télangiectasies conjonctivales (fig. 56.8) ⁷². Parmi les autres signes dermatologiques rencontrés, on notedes taches café-au-lait, des lésions d’impétigo, une dermatiteatopique, une dermatiteséborrhéique, un vitiligo, un vieillissement cutané précoce, une poliose et une lipoatrophie ⁷³. Des granulomes cutanés (papules, nodules, plaque érythémato-squameuse) des membres ou du visage ontétérapportésavec histologiquementlaprésence d’infiltratsmacrophagiques parfoisnécrotiques et caséeux compatibles avec une nécrobiose lipoïdique, un granulome tuberculoïde ou une sarcoïdose ⁷⁴,⁷⁵. Ces granulomes ont pu parfois révélerl’AT ¹³.Les patients atteints développent précocement des infections sino-pulmonaires à germes encapsulés (streptococcus pneu-moniae, haemophilus influenzae, pseudomonas aeruginosa) parfoissévères en raison du déficit de l’immunité cellulaire et humorale.Les infections pulmonaires répétées aboutissentà des bronchiectasies et une insuffisance respiratoirechronique.Il existeunesensibilité particulièreaux radiations ionisantes, ce qui explique probablementlasus-ceptibilité accrue aux cancerschezcespatients.Il semble que le risque relatif de cancer du seinsoit de 6,8 chez les femmes hétérozygotes atteintes d’AT ⁷⁶.Les sujetshomozy-gotes pourlamutation du gène AT , développent des lymphomes (50%), des leucémies lymphoïdes (30%) ou des car-cinomes (20%). Au plan cytogénétique,lecaryotype met généralement en évidence des translocations impliquant les régions 7, p14, 7q35, 14q12 et14q32. L’immunité celulaireest partiellement altéréeavec une lymphopénie T progressive portant surtout sur les lymphocytes T-CD4associée à une baisse des immunoglobulines (IgG,IgA,IgE) et un taux d’IgM normal ou augmenté. Onnote également un tauxélevé d’alphafœtoprotéine.Lacauseprincipaledes décèsestinfectieuse etl’espérance de vien’excède habituelement pas 20 ans. C’est une affection héréditaire autosomique récessive liée à des anomalies d’un ou plusieurs gènes portés par le bras long du chromosome 11 (11q13 [17] ou 11q22-23 [95]). Elle s’accompagne de dysfonctionnements dans les processus de réparation de l’ADN, d’une grande sensibilité chromosomique aux radiations ionisantes et d’une fréquence importante de cassures chromosomiques lymphocytaires. Le déficit immunitaire associé est mixte, humoral, prédominant sur les IgA (parfois déficit en IgG2 et IgG4 associé), et cellulaire avec lymphopénie T et diminution des proliférations T aux différents stimuli [67]. Les patients ont une susceptibilité accrue aux lymphomes [96, 97] et aux cancers épithéliaux [20]. SyndromedeNijmegen De transmission autosomique récessive, ce syndrome estliéà desmutations du gène 1 (Nibrin)impliqué dans la réparation de l’ADN.Il présente les mêmes caractéristiques cytogénétiques que l’AT mais diffèresurleplan clinique en l’absence d’ataxieet en pré sence d’un importantretardpsychomoteur associé à une microcéphalieetà une dystrophie faciale ⁷⁷.Les patients souffrent d’infections broncho-pulmonaires et ORLàré pétition aboutissantà des bronchiectasies et une insuffi sance respiratoire chronique souvent cause des décès. Surleplan dermatologique laprésence de taches café-au-lait d’hypopigmentations vitiligineuses peuventêtreobservées Il existeunesensibilité accrue auxradiations ionisantes et des instabilités chromosomiques avec une prédisposition élevée aux lymphopathies, aux maladies auto-immunes et aux granulomatoses. Syndrome Artemis Il estresponsabled’un DICS et se caractérise par une sensibilité auxradiations ionisantes. Il existedeux phénotypes cliniques différents.L’un est proche du syndrome d’Omenn associant une polyadénopathie, une hépatosplénomégalie, une érythrodermie, une alopécie, une agammaglobulinémie (sauf en IgE) et une lymphopénie T à l’origine d’infections respiratoires et bac- tériennes àrépétition ⁵⁰.Les biopsies cutanées révèlent des aspectsde réactions du greffon contre l’hôte. Dans le deuxième phénotype clinique, le déficit immunitaire (lym- phopénieB,T et hypogammaglobulinémie) est d’installa-tion plus progressivede révélation plus tardive.Il existe des infections sino-pulmonaires et gastro-intestinales réci-divantes, des cytopénies auto-immunes, ainsi qu’une sus- ceptibilité à développer des lymphomes EBV+ ⁷⁸. SyndromedeBloom Ce syndrome a une transmission autosomique récessive. Sa fréquence estélevéechez les juifs ashkenases ⁷⁹.L’anomaliegénétique est une mutation du gène BLM codant pour une hélicase (BLMRecQ héli- case). Lephénotype est caractérisé avec une petite taille, un facièsd’oiseau, une atteintemédullaireet une hyper- sensibilité auxradiations.Les lésions cutanées se caracté- risent par un érythème facial de type lupique, parfoisbulleux ou croûteux puis progressivement télangiectasique ⁸⁰. Onpeutégalement noter des hypo- et des hyperpigmen- tations surle tronc. Compte tenu du déficit immunitaire, les enfantsdéveloppent des infections bactériennes sino-pulmonaires pouvant conduire à des insuffisances respira- toires chroniques principales causes de décès.Les patients sontinfertiles. Dix pour cent des patientsdéveloppent des diabètes de type II vers l’âge de 25 ans. Ce syndrome caracté- risé par une instabilité chromosomique peut se compliquer de leucémies, de lymphomes et de carcinomes colique, cu-tané ou mammaire.Il existedesdéficitsen Ig, surtout en IgM,IgA et moins communément en IgG et une réponse immune normale post-vaccinale. Primary immunodeficiencies : 2009 update

Greffe de moelle osseuse, thérapie génique +++++++ Traitement : Symptomatique Perfusion des Ig Antibiothérapie Greffe de moelle osseuse, thérapie génique +++++++ Déficits immunitaires complexes caractérisés Formes associées à des défauts thymiques Syndrome de DiGeorge (SDG) LeSDG aune incidence variablecomprise entre 1/4 000 à 1/6 000 naissances et Se caractérise leplus souvent(35à90%) par des micro- délétions hétérozygotes de la région 22q11.2, non spéci- fiques etégalement observées au coursdusyndrome vélo cardio-facial (80-100%) ⁶².Les formes complètes ou incomplètes de SDG se distinguent en fonction de l’importance du déficit immunitaire. Aucoursde la forme complète,rare (< 1% des patientsporteursde ladélétion 22q11.2), il existe une absence congénitalede thymus àl’origine d’un déficit complet en lymphocytes T(mimant un DICS T− B+) et des glandes parathyroïdiennes.Les taux de lympho cytes CD3+ circulants représentent moins de 1à2% des lymphocytes périphériques. Le décès survient dans la première année de vie en l’absence de greffe de thymus ou de cellules hématopoïétiques.Les formes incomplètes, plus fréquentes (75%), sont caractérisées par une lymphopénie T qui peut se corriger avec l’âge.Laplupart des patients avec un SDG incomplet ne développent pas d’infections opportunistes ou sino-pulmonaires récidivantes.LeSDG se caractérise principalement par des anomalies palatines (69-100%) et craniofaciales, cardiovasculaires (49-83%) surtout conotroncales etleplus souvent révélatrices,rénales (un tiers des cas), psychiatriques (troisquartsdes cas) et une hypocalcémie (17-60%). Les lymphocytes Tinfiltrentlapeauetle foie, tandis que les lymphocytes T périphériques sont bas, normaux ou élevésetla réponse aux mitogènes est nor- maleoudiminuée. Dans ces formes,laconfusion est possibleavec une dermatiteatopique sévèreetlesyndrome d’Omenn ⁶⁵ SyndromeWHN Le syndromeWHN (Winged-helix nude deficiency), lié à une mutation du gène WHN, est un défi-cit autosomique récessif caractérisé par une atteintede l’épithélium thymique.Lephénotype est caractérisé par une alopécieet des dystrophies unguéales ⁶⁷.Il se présente souvent comme un DICS avec une lymphopénie T et une hypogammaglobulinémie Déficits immunitaires caractérisés par un défaut de réparation de l’ADN Ataxie-télangiectasie (AT) Ce syndrome autosomique récessif estliéà une mutation du gène AT (At xi T l i - tasiaMutated), situé surlechromosome 11q22-23 et qui code pour une protéine Pi-3 kinase (phosphatidylinositol-3- kinase)impliquée dans la réparation de l’ADNetlecontrôle du cyclecellulaire. Son incidence est de 1 sur 300 000 naissances ⁷¹.L’AT se caractérise par une ataxiecérébelleuse progressive (dégénérescence de cellules de Purkinje du cervelet) observéedès l’âge de lamarche puisparl’apparition plus tardive vers l’âge de 4 à 6 ans de fines télangiectasies (lobe de l’oreille), d’une conjonctivite et de télangiectasies conjonctivales (fig. 56.8) ⁷². Parmi les autres signes dermatologiques rencontrés, on notedes taches café-au-lait, des lésions d’impétigo, une dermatiteatopique, une dermatiteséborrhéique, un vitiligo, un vieillissement cutané précoce, une poliose et une lipoatrophie ⁷³. Des granulomes cutanés (papules, nodules, plaque érythémato-squameuse) des membres ou du visage ontétérapportésavec histologiquementlaprésence d’infiltratsmacrophagiques parfoisnécrotiques et caséeux compatibles avec une nécrobiose lipoïdique, un granulome tuberculoïde ou une sarcoïdose ⁷⁴,⁷⁵. Ces granulomes ont pu parfois révélerl’AT ¹³.Les patients atteints développent précocement des infections sino-pulmonaires à germes encapsulés (streptococcus pneu-moniae, haemophilus influenzae, pseudomonas aeruginosa) parfoissévères en raison du déficit de l’immunité cellulaire et humorale.Les infections pulmonaires répétées aboutissentà des bronchiectasies et une insuffisance respiratoirechronique.Il existeunesensibilité particulièreaux radiations ionisantes, ce qui explique probablementlasus-ceptibilité accrue aux cancerschezcespatients.Il semble que le risque relatif de cancer du seinsoit de 6,8 chez les femmes hétérozygotes atteintes d’AT ⁷⁶.Les sujetshomozy-gotes pourlamutation du gène AT , développent des lymphomes (50%), des leucémies lymphoïdes (30%) ou des car-cinomes (20%). Au plan cytogénétique,lecaryotype met généralement en évidence des translocations impliquant les régions 7, p14, 7q35, 14q12 et14q32. L’immunité celulaireest partiellement altéréeavec une lymphopénie T progressive portant surtout sur les lymphocytes T-CD4associée à une baisse des immunoglobulines (IgG,IgA,IgE) et un taux d’IgM normal ou augmenté. Onnote également un tauxélevé d’alphafœtoprotéine.Lacauseprincipaledes décèsestinfectieuse etl’espérance de vien’excède habituelement pas 20 ans. C’est une affection héréditaire autosomique récessive liée à des anomalies d’un ou plusieurs gènes portés par le bras long du chromosome 11 (11q13 [17] ou 11q22-23 [95]). Elle s’accompagne de dysfonctionnements dans les processus de réparation de l’ADN, d’une grande sensibilité chromosomique aux radiations ionisantes et d’une fréquence importante de cassures chromosomiques lymphocytaires. Le déficit immunitaire associé est mixte, humoral, prédominant sur les IgA (parfois déficit en IgG2 et IgG4 associé), et cellulaire avec lymphopénie T et diminution des proliférations T aux différents stimuli [67]. Les patients ont une susceptibilité accrue aux lymphomes [96, 97] et aux cancers épithéliaux [20]. SyndromedeNijmegen De transmission autosomique récessive, ce syndrome estliéà desmutations du gène 1 (Nibrin)impliqué dans la réparation de l’ADN.Il présente les mêmes caractéristiques cytogénétiques que l’AT mais diffèresurleplan clinique en l’absence d’ataxieet en pré sence d’un importantretardpsychomoteur associé à une microcéphalieetà une dystrophie faciale ⁷⁷.Les patients souffrent d’infections broncho-pulmonaires et ORLàré pétition aboutissantà des bronchiectasies et une insuffi sance respiratoire chronique souvent cause des décès. Surleplan dermatologique laprésence de taches café-au-lait d’hypopigmentations vitiligineuses peuventêtreobservées Il existeunesensibilité accrue auxradiations ionisantes et des instabilités chromosomiques avec une prédisposition élevée aux lymphopathies, aux maladies auto-immunes et aux granulomatoses. Syndrome Artemis Il estresponsabled’un DICS et se caractérise par une sensibilité auxradiations ionisantes. Il existedeux phénotypes cliniques différents.L’un est proche du syndrome d’Omenn associant une polyadénopathie, une hépatosplénomégalie, une érythrodermie, une alopécie, une agammaglobulinémie (sauf en IgE) et une lymphopénie T à l’origine d’infections respiratoires et bac- tériennes àrépétition ⁵⁰.Les biopsies cutanées révèlent des aspectsde réactions du greffon contre l’hôte. Dans le deuxième phénotype clinique, le déficit immunitaire (lym- phopénieB,T et hypogammaglobulinémie) est d’installa-tion plus progressivede révélation plus tardive.Il existe des infections sino-pulmonaires et gastro-intestinales réci-divantes, des cytopénies auto-immunes, ainsi qu’une sus- ceptibilité à développer des lymphomes EBV+ ⁷⁸. SyndromedeBloom Ce syndrome a une transmission autosomique récessive. Sa fréquence estélevéechez les juifs ashkenases ⁷⁹.L’anomaliegénétique est une mutation du gène BLM codant pour une hélicase (BLMRecQ héli- case). Lephénotype est caractérisé avec une petite taille, un facièsd’oiseau, une atteintemédullaireet une hyper- sensibilité auxradiations.Les lésions cutanées se caracté- risent par un érythème facial de type lupique, parfoisbulleux ou croûteux puis progressivement télangiectasique ⁸⁰. Onpeutégalement noter des hypo- et des hyperpigmen- tations surle tronc. Compte tenu du déficit immunitaire, les enfantsdéveloppent des infections bactériennes sino-pulmonaires pouvant conduire à des insuffisances respira- toires chroniques principales causes de décès.Les patients sontinfertiles. Dix pour cent des patientsdéveloppent des diabètes de type II vers l’âge de 25 ans. Ce syndrome caracté- risé par une instabilité chromosomique peut se compliquer de leucémies, de lymphomes et de carcinomes colique, cu-tané ou mammaire.Il existedesdéficitsen Ig, surtout en IgM,IgA et moins communément en IgG et une réponse immune normale post-vaccinale.