Jérôme ALEXANDRE Oncologie, GH Cochin Hôtel Dieu, Paris GINECO Jérôme ALEXANDRE Oncologie, GH Cochin Hôtel Dieu, Paris

Cancer du col localement avancé (CCLA) 2e cancer au niveau mondial > 500 000 cas /an 287 000 décès en 2008, la plupart dans les pays en voie de développement Diminution de 50% en 20 and de la mortalité en Europe grâce au dépistage mais encore 15 000 décès / an

Traitement de référence des CCLA (FIGO IB2-IVA): La radio-chimiothérapie concomitante 5 essais randomisés avec CDDP

RT-CT dans les CCLA HR for OS = 0.81 compared to RT alone Absolut benefit at 5 years= 6% (from 60% to 66%). IB1-IIA 78/338 131/347 IIB 260/948 379/966 IIIA-IVA 401/924 472/914 CH+RT RT Hazard Ratio (Fixed) Chemoradiation Better Radiation 1 0.5 1.5 HR = 0.62 HR = 0.61 HR = 0.81 -10%  - 7%  - 3%  Vale C, et al (Meta-Analysis Collaboration). J Clin Oncol. 2008;26(35):5802-5812.

Diminution du risque de rechute locale et à distance

Quelle chimiothérapie avec la radiothérapie ? Platinum CT Non-platinum CT 1 0.5 1.5 HR = 0.73 P = .00004 HR = 0.77 P = .009 Quelle chimiothérapie avec la radiothérapie ? Test for interaction: NS There is no good evidence to suggest that the effect of CTRT differs according to whether platinum or non-platinum-based CTRT. You see that the HRs are very similar and the test for interaction is NS, although bear in mind there is less data in the non-platinum group Pas de bénéfice démontré de la poly-CT CT Better RT Better Vale C, et al (Meta-Analysis Collaboration). J Clin Oncol. 2008;26(35):5802-5812.

Un problème émergent: les rechutes à distance

Rationnel pour l’utilisation d’une CT adjuvante Métanalyse: meilleur survie dans les deux essais où la CT était prolongée après la RT

Rationnel pour l’utilisation de la gemcitabine By Treatment Group Proportion Progression-Free 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Months on Study 12 Treatment PF Failed Total CIS+PAC 7 96 103 CIS+VIN 5 108 CIS+GEM 8 104 112 CIS+TOP 9 102 111 GOG204

Design Non pré-traité FIGO IIB à IVA Pas de métastase + Gemcitabine hebdo 125 mg/m² sur 30-60 min CDDP 50 mg/m² J1 GEM 1000 mg/m² J1J8 J1=J21 x 2 Non pré-traité FIGO IIB à IVA Pas de métastase rétro-péritonéale* Karnovsky ≥ 70 * Biopsie si gg > 1cm en TDM Stratification pour le stade, diamètre tumoral, centre, âge, méthode d’irradiation CDDP 40 mg/m² hebdo x 6 RT 50,4 Gy sur le pelvis 1,8 Gy/fraction, 5 j sur 7 Curiethérapie bas débit: 30-35 Gy au point A 80-85 Gy au point A, 55-65 Gy à la paroi Critère principal: survie sans rechute à 3 ans

Inclusions de 2002 à 2004 Pas de différence significative entre les deux groupes de traitement

Traitement CDDP N cycle médian Dose RT externe (médiane) Dose Curieth Durée RT Bras A GEM+ 5 50,4 Gy 30 Gy 49 j Bras B GEM- 6 45 j (p< 0,001) Bras A 86,2% ont reçu au moins 1 cycle de CT adj 76,5% ont reçu deux cycles

Efficacité: survie sans progression 74,4% (IC95%: 68,0-79,8) p = 0,029 Suivi médian de 47 mois 65,5 % (IC95%: 58,5-70,7) Pas de différence sur le taux de réponse clinique: 95,8% vs 93,4% (p=0,25)

Efficacité: survie globale

Rechutes locales vs à distance

Toxicité aigue de la RT-CT GEM+ GEM- 24% 45% Tolérance habituelle de la CT adjuvante

Conséquences de la toxicité aigue % patients Bras A (GEM+) Bras B (GEM-) Hospitalisations pour toxicité 10,4% p = 0,003 4,3% Transfusions 42,7% p < 0,001 27,1% Arrêt prématuré pour toxicité 5,0% 0,4% Décès toxiques 2

Toxicités retardées Evaluées tous les 4 mois jusqu’à un an post-traitement % patients Bras A (GEM+) Bras B (GEM-) Global G3-4 4,1% p = NS 1,4% Global G1-2 53,2% 48,7% Digestives G3-4 2,3% 0,5% Vésicales G3-4

Conclusion L’adjonction de la GEM à la RT-CT parait faisable à une large échelle Première étude depuis 15 ans à montrer un bénéfice en survie globale

Conclusion-suite Limites Contributions respectives de la GEM concomitante et de la CT adj dans les résultats obtenus ? …bénéfice sur le taux de rechute à distance Pas de stadification ganglionnaire précise (PETscan, curage LA): inclusion probable de ptes N+ qui peuvent tirer un bénéfice supérieur de la CT adj. Pas d’évaluation à long terme de la survie globale (suivi médian de 4 ans): Le taux de « guérison » est-il vraiment augmenté ? Toxicités retardées probablement sous-évaluées Schéma thérapeutique non utilisable en dehors d’un essai clinique

K col localement avancé Etude OUTBACK K col localement avancé RANDOMISATION RT + wCDDP RT + wCDDP Puis Carbo-taxol x 3